慢性牙周炎与全身系统性疾病关系的研究进展.pdf
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1、收稿日期:基金项目:国家自然科学基金();空军军医大学第三附属医院骨干人才项目助推计划(G G R C )作者简介:袁思娆(),女,八年制本博连读生,主要从事牙周炎的研究.通信作者:牛茜楠,主治医师,E m a i l:s e p t e m b e r_n q n c o m.慢性牙周炎与全身系统性疾病关系的研究进展袁思娆 a,张亮,刘佳 b,付善民 b,金作林 b,牛茜楠 b,(中国人民解放军空军军医大学a 基础医学院;b 第三附属医院正畸科,西安 ;西京医院九八六医院口腔科,西安 ;军事口腔医学国家重点实验室、国家口腔疾病临床医学研究中心、陕西省口腔疾病临床医学研究中心,西安 )摘要:口
2、腔细菌感染引起的牙周炎是常见的口腔感染性疾病,导致口腔内皮破坏,并形成牙周袋.炎性介质如白介素、肿瘤坏死因子等和病原体可能由循环系统进入体内而引起系统性炎症反应.牙周炎与多种系统性疾病的发生密切相关,包括心血管系统疾病、呼吸系统疾病、免疫系统疾病、内分泌系统疾病、代谢病、神经系统疾病、不良妊娠结果以及骨质疏松症.其关联的机制可能是口腔细菌异位定植和全身系统性感染.文章对牙周炎与全身系统性疾病关系的研究现状进行综述.关键词:口腔细菌感染;牙周病;全身系统性疾病;心血管疾病;糖尿病;肿瘤中图分类号:R 文献标志码:A文章编号:()D O I:/j c n k i l c s y R e s e a
3、 r c hP r o g r e s s i nR e l a t i o n s h i pb e t w e e nC h r o n i cP e r i o d o n t i t i sa n dS y s t e m i cD i s e a s e sY U A NS i r a o a,Z H A N GL i a n g,L I UJ i a b,F US h a n m i n b,J I NZ u o l i n b,N I UQ i a n n a n b,(a S c h o o l o fB a s i cM e d i c i n e;b D e p a r t
4、 m e n t o fO r t h o d o n t i c s o ft h e t h i r dA f f i l i a t e dH o s p i t a l,C h i n e s eP e o p l esL i b e r a t i o nA r m yA i rF o r c eM i l i t a r yM e d i c a lU n i v e r s i t y,X ia n ,C h i n a;D e p a r t m e n t o fS t o m a t o l o g y,X i j n gH o s p i t a l H o s p i
5、t a l,X ia n ,C h i n a;S t a t eK e yL a b o r a t o r yo fM i l i t a r yS t o m a t o l o g y,N a t i o n a lC l i n i c a lR e s e a r c hC e n t e r f o rO r a lD i s e a s e s,S h a a n x iC l i n i c a lR e s e a r c hC e n t e r f o rO r a lD i s e a s e s,X ia n ,C h i n a)A B S T R A C T:P
6、 e r i o d o n t i t i s c a u s e db yo r a l b a c t e r i a l i n f e c t i o n i s ac o mm o n i n f e c t i o u sd i s e a s e,r e s u l t i n g i n t h ed e s t r u c t i o no f o r a l e n d o t h e l i u ma n d t h e f o r m a t i o no f p e r i o d o n t a l p o c k e t s I n f l a mm a t o
7、 r ym e d i a t o r ss u c ha s i n t e r l e u k i n s a n d t u m o rn e c r o s i s f a c t o r s a n dp a t h o g e n sm a ye n t e r t h e c i r c u l a t o r ys y s t e ma n dc a u s es y s t e m i c i n f l a mm a t o r yr e s p o n s e P e r i o d o n t i t i s i s c l o s e l ya s s o c i a
8、 t e dw i t hav a r i e t yo f s y s t e m i cd i s e a s e s,i n c l u d i n gc a r d i o v a s c u l a rs y s t e md i s e a s e s,r e s p i r a t o r ys y s t e md i s e a s e s,i m m u n e s y s t e md i s e a s e s,e n d o c r i n e s y s t e md i s e a s e s,m e t a b o l i cd i s e a s e s,n
9、e r v o u s s y s t e md i s e a s e s,a d v e r s ep r e g n a n c yo u t c o m e s,a n do s t e o p o r o s i s T h em e c h a n i s m sm a yb e i n v o l v e d i no r a l b a c t e r i a l e c t o p i cc o l o n i z a t i o na n ds y s t e m i c i n f e c t i o n T h i sa r t i c l e r e v i e w
10、s t h e r e l a t i o n s h i pb e t w e e np e r i o d o n t i t i sa n ds y s t e m i cd i s e a s e s K E Y WO R D S:o r a l b a c t e r i a l i n f e c t i o n;p e r i o d o n t a l d i s e a s e;s y s t e m i cd i s e a s e s;c a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e;d i a b e t e s;t u m o r牙周炎
11、是一种细菌感染性疾病,可导致牙周软组织和牙槽骨等支持硬组织的破坏,进而造成牙齿实用临床医学 年第 卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N o松动脱落,损害口腔功能与面部美观.口腔是人体的重要门户,因其复杂的解剖组织结构和物理化学性质而成为一种天然的微生物培养基,为微生物的生长提供了良好的条件.牙周致病菌可导致结合上皮根向移位,进而导致牙周袋的形成.有超过 种口腔微生物的存在与牙周病相关,微生物菌群失调会导致牙周炎甚至全身系统疾病的发生.牙周炎与多种全身系统性疾病密切相关,例如动脉粥样硬化、慢性胃炎胃溃疡、吸入性肺炎
12、、系统性红斑狼疮(s y s t e m i c l u p u se r y t h e m a t o s u s,S L E)、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖,以及不良妊娠后果等.促成这种关联的因素可能是牙周炎引起的低滴度系统炎症(s y s t e m i c l o w g r a d e i n f l a mm a t i o n,S L G I).口腔内细菌的异位定植以及牙周炎引起的细胞炎性因子过度表达是牙周炎与全身系统性疾病关系间的两种常见关联途径.口腔厌氧菌是牙周炎致病因素之一,包括牙龈卟啉单胞菌、牙密螺旋体和福赛斯坦纳菌等.它们可以进入循环系统,释放炎性因子,并通过表观遗传
13、调控机制影响全身其他部位的炎症发生.有研究证实与健康对照组相比,牙周炎患者可检测出更高的血清促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子(t u m o rn e c r o s i s f a c t o r ,T N F )、白介素(i n t e r l e u k i n ,I L )或I L 等.重度牙周炎和轻度牙周炎之间的微生物群计数与全身炎性标志物水平数据表明,龈下微生物群与全身炎症标志物呈正相关.口腔微生物可以经循环系统进入心脏内皮或者胎盘定植,也可以通过吞咽进入消化系统定植,更有可能因为误吸入呼吸道而产生呼吸道上皮细菌定植,随后附近细胞出现异常,诱发对应病症.然而,并非牙周炎单方面作为这些系
14、统性疾病的危险因素,反之系统性疾病也可能会影响牙周炎的发病程度.牙周炎引起的炎性因子表达上调和细菌异位定植可能影响心血管疾病、糖尿病以及其他系统性疾病的发病,同时牙周炎也是S L E和糖尿病等系统性疾病的并发症.故而,梳理牙周炎与全身系统性疾病的研究进展意义重大,能够从更宏观、全面的角度证明牙周炎防治工作的意义.牙周细菌感染对全身系统性疾病发病的影响心血管系统疾病心血管疾病(c a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e,C V D)是危害人类健康的罪魁祸首之一,口腔细菌与C V D尤其是动脉粥样硬化性心血管疾病(a t h e r o s c l e r o
15、 t i cc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e,A C V D)有密不可分的联系,动脉粥样硬化是C V D最主要的病理学改变,口腔细菌通过循环系统进入体内引发炎症反应,最终导致A C V D的发生.例如,在动脉粥样硬化斑块标本中发现了铜绿假单胞菌等口腔常见细菌,斑块中韦荣球菌和链球菌的联合丰度与它们在口腔中的丰度相关.脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)是一种重要的牙周炎相关内毒素.为了探究口腔病原体引发A C V D的分子机制,S UH等 研究了L P S注射小鼠牙周炎模型的动脉粥样硬化的过
16、程,实验证实注射L P S内皮细胞黏附分子的表达上调,巨噬细胞促炎细胞因子的分泌增加,促进了单核细胞与内皮细胞的黏附.此外,巨噬细胞的分泌蛋白,如T N F ,能够诱导内皮细胞的内皮间质转化.证明牙周炎引起的全身炎症可能通过血管内皮细胞功能异常和巨噬细胞激活的方式加剧动脉粥样硬化.利用斑马鱼幼虫感染模型,F A R RUG I A等 进一步发现牙龈卟啉单胞菌通过其牙龈蛋白酶降解血小板内皮细胞黏 附 分 子(p l a t e l e te n d o t h e l i a lc e l la d h e s i o nm o l e c u l e ,P E C AM )和血管内皮钙黏蛋白(
17、v a s c u l a re n d o t h e l i a lc a d h e r i n,V E C a d h e r i n),导 致 血管损伤和内皮通透性增加,而这对内皮连接的完整性至关重要.这些发现提示了口腔病原体可能导致内皮功能障碍和A C V D的分子机制.此外,L I R AJ UN I O R等 通过观察重度牙周炎对首次心肌梗死患者血浆炎症的影响证实了牙周炎产生的血浆炎性标志物与心肌梗死的关系与可能存在的分子联系;然而,急性卒中与促炎因子的循环水平无较大关联,其严重程度主要取决于梗死体积.口腔常见的绿色链球菌也被证实与感染性心内膜炎(i n f e c t i v
18、 ee n d o c a r d i t i s,I E)的发生相关联,口腔细菌相关的I E主要发生于曾患风湿性心脏病的年轻 男 性 的 人 工 心 脏 瓣 膜 中.KUR I HA R A等 通过评估原发性静脉曲张患者病理样本的口腔细菌D NA,证明口腔细菌定植与静脉瓣功能不全存在普遍的关联.虽然这项研究不能证明其中的关联机制,但是足以证明口腔细菌是静脉瓣功能不全的危险因素之一.在牙周炎与高血压的研究中,基于组来自美国与韩国的独立样本调查,MUO ZAGU I L E R A等 认为牙周炎与高血压密切相关的纽带因素是牙周炎所引起的S L G I,而其引起的血管内皮功能障实用临床医学 年第
19、卷第期P r a c t i c a lC l i n i c a lM e d i c i n e,V o l ,N o碍最终导致血管壁解剖结构的不可逆改变也是诱发高血压发生的重要因素.消化系统疾病口腔细菌感染对消化系统疾病产生的影响主要以胃肠道菌群失调为中间过程.胃肠固有的微生物系统一旦失衡,随之可能发生消化系统炎症甚至肿瘤病变.R E A D等 的综述提出了一个基于消化道免疫区室 病理变化,涉及口腔微生物和肠道微生物的多段模型.这一模型有力说明炎症性肠病(i n f l a mm a t o r yb o w e l d i s e a s e,I B D)的发生可能受到口腔细菌异位定植
20、的影响.WU等也从口腔细菌定植的角度验证口腔细菌在胃黏膜定植的事件与浅表性胃 炎(s u p e r f i c i a lg a s t r i t i s,S G)和 胃 癌(g a s t r i cc a n c e r,G C)的关系,并且探究口腔微生物和幽门螺杆菌的相互影响以及对于S G和G C的共同影响.结果证明:口腔细菌的胃黏膜定植事件在S G和G C患者中常见.口腔微生物经吞咽,在胃黏膜环境中进行选择和适应,实现异位定植,成为胃微生物菌群的主要来源.代谢疾病型糖尿病(t y p ed i a b e t e sm e l l i t u s,T DM)是一种复杂的代谢性疾病,
21、在T DM进展过程中,由牙周炎驱动的肠道微生物改变可能会导致系统性炎症和代谢功能障碍,进而对糖尿病的发病进程产生推动作用.从分子机制层面的研究 表明,牙周炎引起的T N F 水平的升高可能通过直接和间接机制显著影响胰岛素敏感性,从而加快糖尿病病程.在糖尿病患者以及肥胖受试者的血清样本中发现I L 和T N F 水平显著升高.血清I L 和C反应蛋白(C r e a c t i v ep r o t e i n,C R P)水平可以预测T DM的发生.N E S TO 证明C R P水平的升高与胰岛素抵抗、T DM和C V D相关.由慢性牙周炎引起上调的T N F 和I L 也可能会损害细胞内胰
22、岛素信号传导,导致胰岛素抵抗.与临床健康对照相比,慢性牙周炎患者的抵抗素水平升高.抵抗素诱导胰岛素抵抗过程,降低胰岛素敏感性.因此可以认为,牙周炎中T N F 、I L 和抵抗素水平的升高可能会降低胰岛素敏感性,增加糖尿病的风险.表明牙周炎可能是引起并推动T DM的发展的重要因素.另外,牙周病与肥胖的关系也不容小觑.肥胖伴发的全身持续慢性炎症状态与牙周炎在发病机制和预后方面密切交叉.m i R NA s参与肥胖和牙周炎的发生和发展的炎症反应的机制已经被证明.具体来说,m i R NA s在健康状态和牙周炎之间的表达有显著差异.m i R NA s积极调节脂肪生成,并在肥胖 和 肥 胖 相 关
23、的 代 谢 性 疾 病 中 发 挥 重 要 作用 .呼吸系统疾病吸入性肺炎(a s p i r a t i o np n e u m o n i t i s,A P)主要是含有口咽定植细菌的分泌物等被吸入肺部导致的.任何能够引起口咽分泌物量增加或升高口腔细菌含量的因素都和吸入性肺炎呈正相关.中重度慢性牙周炎患者发生社区获得性肺炎(c o mm u n i t y a c q u i r e dp n e u m o n i a,C A P)的风险增加倍,不论是对机制的何种假说和验证,都很大程度将C A P归因于口腔细菌吸入后再定植于肺部黏膜的过程.有数据表明,牙周炎甚至会影响S A R S C
24、 o V 感染的严重程度.与轻度牙周炎或健康者相比,中度至重度牙周炎患者出现C O V I D 并发症的风险显著更高.解释其中机制的观点各异:T AKAHA S H I等 认为牙周细菌吸入可能通过诱导作为S A R S C o V 受体的下呼吸道血管紧张素转换酶(a n g i o t e n s i n c o n v e r t i n ge n z y m e ,A C E)和某些炎症细胞因子的表达来加重C OV I D .而MA D A P U S IB A L A J I等 提 出 牙 周 细 菌 可 能 通 过 切 割S A R S C o V 的S糖蛋白来增强其毒性.此外,还有观
25、点认为口腔尤其是牙周袋可能是S A R S C o V 的宿主.口腔细菌感染还与慢性阻塞性肺疾病(c h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r yd i s e a s e,C O P D)存在关联.牙龈卟啉单胞菌等牙周细菌的吸入可能诱导咽下呼吸道上皮细胞分泌大量炎症细胞因子,并导致巨噬细胞T N F 和I N F 上调,使肺泡增大、胶原纤维重组以维持肺气肿水平,可能参与了C O P D的发病和病程加重.免疫系统疾病S L E是一种具有潜在致命性的复杂自身免疫性疾病,表现为组织损伤,并在整个人体包括心脏、血管、关节、皮肤、肝脏、肾脏和牙周组
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