免疫炎症因素在烟雾病发病中的研究进展.pdf

:./.综述免疫炎症因素在烟雾病发病中的研究进展林峰陈典达肖金林武续业曾而明【摘要】烟雾病()是一种慢性进展性闭塞性脑血管病其发病机制目前尚不明确 越来越多的证据表明免疫炎症因素参与了 的发生发展 免疫相关性基因、炎症标记物、免疫细胞等在 中表达异常 本文对近年来免疫炎症在 发病中的相关研究进展进行综述【关键词】烟雾病 免疫 炎症 发病机制【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】().:().:基金项目:江西省自然科学基金资助项目()江西省重点研发计划项目()作者单位:南昌南昌大学第一附属医院神经外科通信作者:曾而明 烟雾病()是一种慢性进展性颈内动脉末端或大脑中动脉、大脑前动脉近端狭窄闭塞性脑血管病随着影像技术发展其检出率有增高趋势 目前 发病机制尚不明确随着研究不断深入烟雾病可能是具有特殊易感基因的患者在血管损伤后在机体发生的炎症反应刺激下全身免疫系统调节异常促使了 发病 本研究归纳和总结了近年来关于免疫炎症反应在 中的可能作用机制以期更好理解 发病的病理生理机制以及为寻找潜在的治疗靶点提供理论基础 免疫炎症因素在烟雾病发病中的证据免疫炎症在主动脉夹层、动脉瘤以及动脉粥样硬化等多种血管疾病中发挥重要作用 近年来越来越多的证据指向全身性免疫炎症反应在 的发病过程中起着非常重要的作用 例如:()尸检结果发现在 狭窄增厚的血管内膜中有巨噬细胞和 细胞浸润同时存在增殖细胞核抗原阳性平滑肌细胞表达以及免疫炎性蛋白沉积()患者脑脊液中发现结合珠蛋白、可溶性内皮细胞黏附分子等炎症相关蛋白浓度升高()患者外周血中炎性因子表达水平异常()在动物实验中异种血清导致免疫炎性反应可形成类似 的病理变化 因此在特定遗传背景下的 患者可能因自身免疫炎症反应异常导致血管免疫损伤进而造成血管局部炎症细胞浸润和炎症损伤促使血管平滑肌细胞与细胞外基质的增生和内皮细胞的增殖分别造成血管管腔狭窄和侧支循环的形成 免疫炎症性基因异常在烟雾病发病中作用.环指蛋白 基因 自从 年首次将环指蛋白()基因确定为 易感基因之后其在 中的作用成为近年来的研究热点之一 研究人员分析发现 基因的表达失调可导致抗原的摄取、加工和提呈功能受损导致 细胞异常诱导和炎症反应失调促进血管损伤和闭塞等 体外研究发现突变的 基因可以通过下调小窝蛋白 表达来抑制内皮细胞的血管生成并诱导平滑肌细胞凋亡 等研究表明 具有维持内皮和血脑屏障完整性的作用 基因缺陷的内皮细胞可以通过促使致炎细胞因子分泌加重炎症反应并下调血小板内皮细胞粘附分子 在内的内皮间连接蛋白进而影响血管通透性这可能使得外周环境中的免疫相关蛋白通过内皮并沉积进一步刺激内膜下平滑肌细胞增殖与细胞外基质增生 最新的研究表明 基因沉默并不直接影响内皮细胞的迁移能力而是通过增加内皮细胞对内毒素诱导的炎症敏感性导致迁移受阻并影响内皮细胞与平滑肌细胞之间的通讯进而导致血管壁重构 同时在动物实验中 基因敲除小鼠体内发现调节性 细胞减少 体内外实验均表明 与 之间存在关联仍需要进一步研究 的免疫炎症相关功能以了解该基因的多态性导致 发病的影响因素和因果关系.人类白细胞抗原基因()是由主要组织相容性复合体的基因复合体编码的一组 .蛋白质 负责免疫系统的调节和抗原识别 年一项纳入 例受试者(例 患者和 例对照者)进行的 的基因关联分析发现 和 的遗传多态性可能是中国汉族 的遗传易感因素 等位基因多态性在韩国 患者中也很明显 等研究发现:单倍型可能与血管内膜纤维化和动脉闭塞有关且:频率在伴有甲状腺疾病的 患者明显增加此外 等对 例受试者(例 例对照者)的大脑中动脉进行全转录组测序发现 患者颅内动脉中与抗原加工和呈递、细胞因子通路等相关基因(例如 等)表达异常 同时国内对 患者外周血的转录组测序分析结果也证实炎症和免疫反应相关的基因(例如 等)表达失调 不过由于纳入的样本量小并存在国家或种族差异以及对照组标本来源的限制对于测序结果需要在今后的研究中进行更深入的研究和论证 免疫炎性标记物在烟雾病发病中作用近年来随着基础实验研究方法及技术的进步越来越多异常表达的免疫炎症相关的标志物被研究者们发现并探讨其在烟雾病中的作用.炎症因子.白介素()是可以由内皮细胞、小胶质细胞或巨噬细胞等多种细胞分泌的细胞因子通过介导 细胞和 细胞的激活、增殖和分化参与机体内的免疫炎症反应 既往研究发现 患者外周血中多种(例如、)浓度高于正常人 、属于 家族中的不同亚型在病理状态下可表达增加是体内有效的免疫调节和促炎细胞因子 等的研究表明 可以通过核因子()通路调控趋化因子受体表达增强内皮祖细胞的血管形成能力 此外 升高还可以导致内皮细胞通透性增加导致外周免疫相关蛋白通过血管并沉积刺激血管平滑肌细胞的增殖参与 的病理学进展 循环和局部产生的 可通过激活/通路、/通路诱导血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、巨噬细胞集落刺激因子的产生发挥促平滑肌细胞增殖的作用.肿瘤坏死因子()的过度表达与慢性炎症有关可能导致自身免疫性疾病等并发症的发生 有关于 在 患者中是否升高存在矛盾的结果 部分研究未观察到 在 患者外周血中的浓度存在差异 但 等发现 患者外周血中 相对于健康对照组升高且与脑脊液中 的浓度显著相关 等的研究结果表明可介导内皮细胞坏死从而导致血脑屏障破坏使得外周免疫炎症介质激活颅内的胶质细胞促进血管局部炎症的发展 不过由于研究数量的限制 是否与 相关以及其在 中的具体作用机制需要进一步的研究证实.细胞趋化因子 趋化因子是一种可以诱导免疫细胞定向趋化的细胞因子参与炎症、损伤和修复并在许多心血管疾病中发挥作用 等发现 患者循环免疫标志物趋化因子 配体()和循环 水平明显升高同时 在血管标本中也显著表达 是 极化巨噬细胞激活标志物与自身免疫性调节有关 则与自身免疫性疾病的严重程度相关趋化因子配体()与 同属于细胞定向趋化因子家族可由活化的内皮细胞、平滑肌细胞和迁移的白细胞表达可通过/途径刺激血管新生 等的研究发现 在 患者外周血浓度与外周血来源的内皮细胞中表达均明显升高且 可以增强体外实验中平滑肌祖细胞的迁移能力这可能是 患者血管平滑肌细胞异常募集或增殖的原因 等发现 患者中 明显升高.环氧合酶 等对 例 患者的大脑中动脉标本进行免疫组化发现所有 血管均有前列腺素()阳性表达其中 例有环氧合酶()阳性表达且出血性 患者大脑中动脉的 表达量明显高于缺血组 等也在 患者的闭塞性血管病变中发现 和透明质酸合酶表达增加 是炎症的主要介质可以在炎症因子(如)刺激下表达增加同时并诱导 表达而后者具有降低血管张力、抑制血管壁自我修复的作用最终造成血管损伤部位持续性暴露在外周刺激下进而引起免疫炎症反应导致血管闭塞.蛋白 是一个具有调节细胞内转运功能的受体蛋白可以通过调节炎症因子参与免疫细胞介导的炎症反应 有研究发现 患者血清中 浓度相比于正常人升高且血清中的 浓度与 反应蛋白、和干扰素 的水平呈正相关 等对 例 患者和 例健康个体的基因表达谱和 甲基化谱进行了综合分析显示 基因启动子的异常甲基化与 发病相关 不过由于样本量的限制 与 相关性以及其参与 发病的确切机制可能需要进一步探索综上所述体内免疫炎症性因素可能通过以下方式影响 的发展:()在包括感染、炎症在内的多种刺激因素作用下 血管内皮发生损伤异常表达的炎症因子通过炎症细胞激活或免疫细胞募集进而导致血管局部炎症反应()炎症相关蛋白通过调节上下游信号通路促使平滑肌细胞增殖、细胞外基质增生和烟雾状侧枝血管形成 免疫细胞在烟雾病发病中作用 等研究发现在 患者循环 和 细胞数量明显高于健康对照者 和 细胞属于 细胞亚型可以分泌多种炎症因子(如、)参与巨噬细胞极化、细胞活化来介导自身免疫炎症反应发展 此外 等研究结果提示 患者体内 极化巨噬细胞数量高于健康对照者 等也发现 极化巨噬细胞激活标志物 水平明显升高 巨噬细临床神经外科杂志 年第 卷第 期胞在 病理生理学中发挥重要作用可能通过分泌、转化生长因子 等细胞因子、调节血管内皮生长因子表达促进血管生成、等细胞因子又可作用于巨噬细胞触发免疫炎症相关蛋白合成进而促进血管闭塞 此外 等通过生物信息学研究发现 患者血管组织中单核细胞、中性粒细胞和自然杀伤()细胞的比例高于对照组 等研究发现 患者外周血幼稚 细胞和幼稚 细胞数量较正常人显著增加 等对 外周血测序结果提示单核细胞、巨噬细胞和 细胞可能在 发病中可能发挥作用 此外在临床研究中也发现 患者中血小板/淋巴细胞比率和中性粒细胞/淋巴细胞比率呈正相关这些免疫炎症细胞的紊乱可能共同导致了内膜血管平滑肌细胞增生和内皮细胞增殖引起的新血管形成进而促使管腔狭窄和侧支形成 在未来研究中可以利用现代单细胞测序和空间组学技术进一步探索免疫细胞与内皮细胞、平滑肌细胞之间的异常窜扰这可能有利于进一步阐明免疫细胞对 血管闭塞的潜在影响和细胞免疫与血管疾病之间的联系 总 结随着医疗技术水平的不断提升越来越多的烟雾病患者被发现但目前烟雾病的具体发病机制仍未阐明 研究发现免疫相关性基因、免疫相关性标记物、免疫细胞在烟雾病中异常这种异常表达在烟雾病发病机制中是一个致病因素还是烟雾病的一种继发现象需要更深入的研究来进一步阐明同时在未来使用新的实验技术和实验模型来探索炎症、免疫反应与 血管狭窄之间的联系这将有利于更好地理解 的病理生理机制以及更好地为临床治疗提供理论基础利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突参考 文 献 .:.():.():.():.():.():.():.()():.:.():.():.():.():.():.():.():.():.:.():.():.():.龚举鑫燕鹏郑传华等.脑出血后炎症反应中小胶质细胞及其相关炎症介质的作用研究进展.临床神经外科杂志():.():.():.():./.():.():.():.:.():.():.()()().():.():./.():.:.():.():.():.():.():.:.():.(收稿 修回)(上接第 页).():.().():.():.():.():.:.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.(收稿 修回)临床神经外科杂志 年第 卷第 期