免疫检查点对慢性HBV感染者自然杀伤细胞功能的影响.pdf
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1、?:免疫检查点对慢性感染者自然杀伤细胞功能的影响黄俊,邵 慧 娟,马 学 锋,于 晓 辉,郑 晓 凤,张 久 聪甘 肃 中 医 药 大 学 第 一 临 床 医 学 院,兰 州;中 国 人 民 解 放 军 联 勤 保 障 部 队 第 九 四 医 院 消 化 内科,兰 州;兰 州 大 学 第 二 医 院 消 化 内 科,兰 州通 信 作 者:张 久 聪,(:);郑 晓 凤,(:)摘 要:慢性 感染的机制尚未完全阐明,可诱发宿主免疫细胞功能障碍,引起免疫失衡和功能缺陷,这可能是 感染慢性化的机制之一。在慢性 感染中,自然杀伤()细胞的功能是衰竭的,可能与其细胞表面免疫检查点分子的表达上调相关,阻断免
2、疫检查点可以恢复 细胞的功能。本文将从 病原学、慢性 感染机制以及常见免疫检查点在慢性乙型肝炎中对 细胞功能的影响等方面进行系统综述,旨在为慢性 感染的治疗提供新的思路。关 键 词:乙型肝炎,慢性;免疫检查点蛋白类;自然杀伤细胞基 金 项 目:甘肃省非感染性肝病临床研究中心项目();中央高校优秀青年团队培育项目();第九四医院拔尖项目(),(,;,;,):,(:);,(:):,(),(),:,;:();();()临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ,据 世 界 卫 生 组 织 估 计,全 球 有 亿 慢 性 乙 型肝 炎()患 者,每 年 有万 新 发感 染 者,我 国 有 万感 染
3、者,其 中 有 万 万患 者。每 年 全 球 约 有万 人 死 于慢性 感 染 导 致 的 肝 硬 化、肝 衰 竭 和 肝 细 胞 癌 等 并 发 症,造 成 了 巨 大 的 医 疗 和 经 济 负 担。据 中 华 医 学 会 肝病 学 分 会 慢 性 乙 型 肝 炎 防 治 指 南(年 版),抗 病 毒 治 疗 可 以 有 效 抑 制的 复 制,从 而 减 少 肝脏 炎 症 性 坏 死,降 低 肝 硬 化、肝 细 胞 癌 等 肝 病 的 发 病率 和 致 死 率。目 前 临 床 上 常 用 的 核 苷 酸 类 似 物()可 有 效 降 低 血 清 病 毒 载 量,但 尽 管 长 期 治 疗,
4、仍 很 少实 现 功 能 性 治 愈,宿 主 免 疫 细 胞 抗 病 毒 功 能 并 未 完 全恢 复,且 共 价 闭 合 环 状()在 肝 细 胞 中 持续 存 在,停 药 后 仍 会 发 生 病 毒 学 复 发。感 染机 体 后,自 然 杀 伤()细 胞 是 先 天 性 免 疫 反 应 的 主要 效 应 细 胞,通 过 细 胞 毒 性 作 用 或 产 生 细 胞 因 子 等 发挥 抗 病 毒 作 用,在 慢 性感 染 期 间,细 胞 功 能受 损,这 可 能 有 助 于 病 毒 的 持 久 感 染。免 疫 检 查 点是 一 类 参 与 免 疫 系 统 负 调 节 的 免 疫 调 节 蛋 白
5、,主 要 包括 程 序 性 细 胞 死 亡 蛋 白(,)、淋 巴 细 胞 活 化 基 因(,)、淋 巴 细 胞 免 疫 球 蛋 白 黏 蛋白(,)、淋 巴 细 胞 免 疫 球 蛋 白 和结构 域(,)、自 然 杀 伤 细 胞组 成 员(,)等,这 些 免 疫 检 查 点 特 异 性 表 达在淋 巴 细 胞、细 胞 等 多 种 免 疫 细 胞 表 面。近 年来 大 量 的 研 究 表 明 免 疫 检 查 点 参 与 了感 染 的 疾病 发 展 过 程,本 文 将 从病 原 学、慢 性感 染 机制 以 及 常 见 免 疫 检 查 点 在中 对细 胞 功 能 的影 响 等 方 面 进 行 系 统 综
6、 述。病 原 学 及 生 命 周 期 由 包 膜 和 核 心 颗粒 组 成,包 膜 是 脂 质 双 层 膜,嵌 入 其 中,核 心 颗 粒包 含 的 松 弛 环 状()、和 病 毒聚 合 酶。其 基 因 组 由 四 个 开 放 阅 读 框 组 成,负 责编 码 蛋 白。在 感 染 开 始 时,识 别 肝 细 胞 上 的 硫 酸乙 酰 肝 素 蛋 白 聚 糖,并 以 低 亲 和 力 结 合,然 后 肝 细 胞 表面 的 牛 磺 胆 酸 钠 共 转 运 多 肽 受 体 介 导 病 毒 进 入 宿 主 细胞,病 毒 包 膜 和 肝 细 胞 膜 融 合,并 将 核 心 颗 粒 释 放 到 细胞 质 中
7、,病 毒 核 衣 壳 移 除 之 后,病 毒进 入 肝 细 胞 的细 胞 核,经修 复 形 成,其 结 构 稳 定,可 以 在 宿 主 细 胞 中 持 续 存 在。作 为 转 录 前 基 因组以 及 其 他 信 使的 模 板,转 录 后 输 出 到 细 胞质 翻 译 成 病 毒 蛋 白,包 括、聚 合 酶 和 乙 型 肝 炎 病 毒蛋 白,核 心 蛋 白 可 以 构 建 成新 的 核 衣 壳,在 核 衣 壳 内,转 录 前 基 因 组在 病 毒聚 合 酶 的 作 用 下 逆 转 录 成 新 的,新 的可 以 进 入 肝 细 胞 核 补 充,也 可 以 与 内 质 网 中 的包 膜 蛋 白 聚
8、集 在 一 起 进 入 分 泌 途 径,从 肝 细 胞 排 出 到 血液 中(图)。慢 性感 染 机 制慢 性感 染 的 机 制 尚未 完 全 阐 明。在感 染 中,先 天 性 和 适 应 性 免 疫反 应 是 控 制 病 毒 感 染 和 清 除 肝 内 炎 症 坏 死 的 主 要 原因,但 在 慢 性感 染 患 者 中,宿 主 的 免 疫 反 应 就 像一 把 双 刃 剑,一 方 面 可 以 破 坏 被 感 染 的 肝 细 胞 来 清 除,另 一 方 面 可 以 引 起 肝 脏 炎 症,加 重 肝 损 伤,导 致肝 纤 维 化 和 肝 细 胞 癌。等分 析 了患 者 外 周 血 中 各 种
9、免 疫 细 胞 亚 群 的 百 分 比 和 功 能 等,发 现患 者 的 外 周 血 免 疫 细 胞 存 在 功 能 缺 陷,尤其 是细 胞 和淋 巴 细 胞。可 诱 发 宿 主 免 疫细 胞 功 能 障 碍,引 起 免 疫 失 衡 和 功 能 缺 陷,这 可 能 是感 染 慢 性 化 的 机 制 之 一。细 胞 是 维 持 机 体 先 天 性 免 疫 反 应 的 主 要 细 胞 之一,通 过 识 别 和 杀 死 靶 细 胞 并 分 泌 、等细 胞 因 子 来 发 挥 作 用,根 据细 胞 膜的 密度,细 胞 可 以 被 分 为 两 个 亚 群,和,细 胞 在 受 到 刺 激 时 产 生 大
10、量的 细 胞 因 子,但 细 胞 毒 性 较 小,相 反,细胞 则 通 过 脱 颗 粒 功 能 杀 死 靶 细 胞,但 分 泌 细 胞 因 子的 水 平 相 对细 胞 较 低。已 证 实 慢 性感 染 中淋 巴 细 胞 功 能 衰 竭 是感 染 慢 性 化 的 重 要 机 制,但 越 来 越 多 的 研 究,发 现,在 慢 性感 染 中,细 胞 的 功 能 也 是 衰 竭的,主 要 表 现 为细 胞 的 频 数 及 分 泌 的 细 胞 因 子 减少,但 细 胞 毒 性 作 用 保 持 不 变,这 种 现 象 被 一 些 学 者称 为细 胞 的“功 能 二 分 法”,细 胞 的 功 能 二 分法
11、 有 助 于的 持 续 存 在。细 胞 的 功 能 受 其 表面 激 活 或 抑 制 性 受 体 的 调 控,近 年 来,很 多 研究 发 现 免 疫 检 查 点 分 子 对 慢 性感 染 中细 胞 功 能 也 有 重 要 的 影 响,在 慢 性感 染 患 者的细 胞 中,免 疫 检 查 点 分 子、等 的 表 达 是 上 调 的,致细 胞 分 泌 和 的 能 力 降 低,并 参 与 了 肝 细 胞 癌 的进 展。因 此,了 解 免 疫 检 查 点 对 慢 性感 染 者细 胞 功 能 的 影 响 至 关 重 要。黄 俊,等免 疫 检 查 点 对 慢 性感 染 者 自 然 杀 伤 细 胞 功 能
12、 的 影 响图 的 生 命 周 期 免 疫 检 查 点 对 慢 性感 染 者细 胞 功 能 的影 响 是型 凝 集 素 超 家 族 的 成 员,是 一 种 单 通 道型 跨 膜 糖 蛋 白,含 有 细 胞 外 凝 集 素 样结 构 域,跨 膜 结 构 域 以 及 胞 内 段,细 胞 内 部 分 有 两 个免 疫 受 体 酪 氨 酸 抑 制 基 序(,),参 与 抑 制 性 信 号 传 导,与构 成 异 二 聚 体,的 配 体有 非 经 典 的 类 分 子、人 白 细 胞 抗 原。慢性感 染 时,细 胞 上的 表 达 上 调,等分 析 了 活 动 性患 者、非 活 动 性患 者和 健 康 对 照
13、 组 的 外 周 血细 胞 上 的水 平,发 现 活 动 性患 者 的细 胞阳 性 的 百分 比 比 非 活 动 性患 者 和 健 康 对 照 组 高,且细 胞的 表 达 与 血 清 病 毒 载 量 呈 正 相 关,此外,转 基 因 小 鼠阳 性 的细 胞 也 比 对照 组 小 鼠 更 高,阻 断携 带 小 鼠 的信 号可 以 降 低、和水 平。等的 研 究 同 样 发 现患 者 中 表 达 抑 制 性 受 体的细 胞 百 分 比 增 加,阻 断可 以 恢复细 胞 的 功 能,且 慢 性感 染 期 间,可以 诱 导 调 节 性淋 巴 细 胞 中 的 产 生,从 而 导致在细 胞 上 的 表 达
14、 增 加,进 而 导 致细 胞 的 功 能 障 碍。与 其 配 体 结 合 后,中 的被家 族 激 酶 磷 酸 化,磷 酸 化 的负 责 招 募 和 激 活 含 有结 构 域 的 肌 醇 磷 酸酶 、以 及 酪 氨 酸 磷 酸 酶 、,这 些 酪 氨 酸 磷 酸 酶 能 够 通 过 去 磷 酸 化 作 用抑 制细 胞 激 活 受 体 产 生 的 激 活 信 号,最 终 引 起细 胞 功 能 障 碍,。于年 被 发 现,是 一 种型跨 膜 糖 蛋 白,含 有 单 个 细 胞 外结 构 域、疏 水 性 跨膜 结 构 域 和 细 胞 质 尾 部 结 构 域,其 细 胞 质 区 域 内 含 有样 基
15、序 和 免 疫 受 体 酪 氨 酸 转 换 基 序,的 配 体 是 或 。等从 慢性感 染 者 和 健 康 个 体 的 外 周 血 中 分 离 出 外 周 血单 个 核 细 胞,用 流 式 细 胞 术 分 析 了 在细 胞上 的 表 达,发 现 慢 性感 染 者细 胞 上 的表 达 显 著 高 于 健 康 对 照 组。与 李 芬的 研 究 结 果 一致,此 外,慢 性感 染 者细 胞 的 频 数 减 少 与 其表 面 的 表 达 上 调 相 关。与 配 体 结 合 后可 以 诱 导细 胞 的 衰 竭,当 与 其 配 体 结 合后,除 了样 基 序 参 与 抑 制 性 信 号 的 传 导 外,结
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- 免疫 检查点 慢性 HBV 感染 自然 杀伤 细胞 功能 影响
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