孟德尔随机化探究白细胞介素与便秘的因果效应.pdf
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1、第 卷第期年月西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)J o u r n a l o fX ia nJ i a o t o ngU n i v e r s i ty(M e d i c a l S c i e n c e s)V o l N o S ep 本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版基础研究收稿日期:修回日期:基金项目:陕西省中医药管理局项目(N o Z Z )S u p p o r t e db yt h eP r o j e c to fT r a d i t i o n a lC h i n e s
2、eM e d i c i n eA d m i n i s t r a t i o no fS h a a n x iP r o v i n c e(N o Z Z )通信作者:张银刚,教授,博士生导师 E m a i l:z y i n g a n g m a i l x j t u e d u c n网络出版地址:h t t p s:/k n s c n k i n e t/k c m s/a r t i c l e/a b s t r a c t?v u o q I h G C S n f L s u R a d T y E V l p W U r h T D C d P D b j e
3、 n C B I A a Z t i k x j qS G x KK E b D i u z r d u_k N k m j F f L U_WT s&u n i p l a t f o r mN Z K P T()孟德尔随机化探究白细胞介素与便秘的因果效应滕梦豪,苏啸尘,郭梦,张银刚(西安交通大学第一附属医院骨科,陕西西安 ;西安交通大学第一附属医院消化内科,陕西西安 )摘要:目的采用两样本孟德尔随机化探讨白细胞介素(i n t e r l e u k i n,I L)水平与便秘的因果关系.方法基于全基因关联研究(GWA S)汇总数据进行分析.白细胞介素与便秘数据均来自欧洲人群.其中I L作
4、为暴露变量,来自两个GWA S汇总数据:从人类血浆蛋白质组的遗传图谱中获得,包含 例样本;来自一项关于 种循环蛋白的GWA S数据,包含 例样本.便秘作为结局变量纳入两个GWA S汇总数据:来自芬恩数据库(F i n n g e n e),共包含 例病例和 例对照;来自英国生物银行(UK B i o b a n k),共包含 例病例和 例对照.将与暴露变量强相关的单核苷酸多态性作为工具变量,以逆方差加权法(I VW)作为主要分析方法,MR e g g e r回归和加权中位数法作为I VW结果的补充证据,同时进行水平多效性和异质性的检验保证结果的稳定性.结果在两个不同的结局变量GWA S数据中,
5、I VW分析结果均表明I L 受体C水平的降低与便秘风险增加有关,O R值分别为 (C I:,P F i n n g e n e)和 (C I:,P u k b),I L 水平的升高与便秘风险增加有关,O R值分别为 (C I:,P F i n n g e n e)和 (C I:,P u k b);而在F i n n g e n e数据中,I VW结果还提示I L 受体亚单位水平的增加、I L 和I L 水平的降低与便秘风险增加有关,O R值分别为 (C I:,P )、(C I:,P )、(C I:,P ).结论I L 受体C、I L 、I L 受体亚单位、I L 和I L 与便秘风险存在因果
6、关联.关键词:两样本孟德尔随机化;白细胞介素;便秘;GWA S中图分类号:R 文献标志码:AD O I:/j d y x b C a u s a l a s s o c i a t i o nb e t w e e n i n t e r l e u k i na n dc o n s t i p a t i o n:A M e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o na n a l y s i sT E NG M e n g h a o,S UX i a o c h e n,GUO M e n g,Z HANGY i n g a n g(D e p a r
7、 t m e n to fO r t h o p e d i c s,T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fX ia nJ i a o t o n gU n i v e r s i t y,X ia n ;D e p a r t m e n to fG a s t r o e n t e r o l o g y,T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fX ia nJ i a o t o n gU n i v e r s i t y,X ia n ,C h i n a
8、)A B S T R A C T:O b j e c t i v eT oe xpl o r et h ec a u s a la s s o c i a t i o nb e t w e e ni n t e r l e u k i n(I L)l e v e la n dc o n s t ipa t i o nbyu s i ngt w o s a mpl eM e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o n M e t h o d s A n a lys e sw e r epe r f o r m e db a s e do nt h ed a t
9、af r o mge n e w i d ea s s o c i a t i o ns t u d i e s(GWA S)B o t h i n t e r l e u k i na n dc o n s t ipa t i o nd a t aw e r eo b t a i n e df r o mE u r ope a npopu l a t i o n s I La sa ne xpo s u r ev a r i a b l ew a s o b t a i n e d f r o mt w oGWA Sd a t a s e t s:f r o mage n e t i cm
10、apo f t h eh u m a npl a s m apr o t e o m ec o n t a i n i ng s a mpl e s;f r o m a GWA Sd a t as e to n c i r c u l a t i ngpr o t e i n s,c o n t a i n i ng s a mpl e s C o n s t ipa t i o na sa no u t c o m ev a r i a b l ew a so b t a i n e df r o mt w oGWA Sd a t as e t s:f r o mF i n nge n e,
11、c o n t a i n i ng c a s e sa n d c o n t r o l s;f r o m UK B i o b a n k,c o n t a i n i ngat o t a lo f c a s e sa n d c o n t r o l s S i ngl en u c l e o t i d epo lym o rph i s m ss t r o nglya s s o c i a t e d w i t he xpo s u r ev a r i a b l e sw e r eu s e da si n s t r u m e n t a lv a r
12、 i a b l e s,w i t hi n v e r s ev a r i a n c ew e igh t e d(I VW)a s t h em a i na n a lys i sm e t h o d,MR eg ge r r egr e s s i o na n dw e igh t e dm e d i a nm e t h o da ss up pl e m e n t a rye v i d e n c ef o rI VW r e s u l t s,a n dh o r i z o n t a lpl e i o t r op ya n dh e t e r oge
13、n e i tyw e r et e s t e dt oe n s u r et h e西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版s t a b i l i tyo f t h er e s u l t s R e s u l t s I nb o t ho f t h et w od i f f e r e n to u t c o m ev a r i a b l e sGWA Sd a t a,I VWa n a lys i sr e s u l t ss h o w
14、 e dt h a td e c r e a s e d l e v e lo f I L r e c ept o rCw a sa s s o c i a t e dw i t ha ni n c r e a s e dr i s ko fc o n s t ipa t i o n,w i t hO Rso f (C I:,P F i n nge n e)a n d (C I:,P u k b)I n c r e a s e dl e v e lo f I L w a s a s s o c i a t e dw i t ha n i n c r e a s e dr i s ko f c
15、o n s t ipa t i o n,w i t hO Rso f (C I:,P F i n nge n e)a n d (C I:,P u k b);w h i l e i nt h eF i n nge n ed a t a,t h eI VWr e s u l t sa l s o s ug ge s t e d t h a t i n c r e a s e d l e v e l s o f I L r e c ept o r a lph a s u b u n i t a n dd e c r e a s e d l e v e l s o f I L a n d I L w
16、e r ea s s o c i a t e dw i t ha ni n c r e a s e dr i s ko fc o n s t ipa t i o n,w i t hO Rso f (C I:,P ),(C I:,P )a n d (C I:,P )C o n c l u s i o nI L r e c ept o rC,I L ,I L r e c ept o ra lph as u b u n i t,I L ,a n dI L w e r ec a u s a l lya s s o c i a t e dw i t ht h er i s ko f c o n s t
17、i pa t i o n K E Y WO R D S:t w o s a mpl eM e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o n;i n t e r l e u k i n;c o n s t ipa t i o n;GWA S便秘(c o n s t i p a t i o n)是全球范围内的一种常见的胃肠道疾病,症状包括排便次数减少(每周小于次)、排便困难、粪便干结 .据统计,世界范围内便秘的平均患病率为 左右,我国便秘的患病率在全世界范围内处于中等水平 .随着社会经济进步、人民生活质量提高以及膳食结构的演变,我国便秘的患病率越来越高,最新的M e
18、 t a分析表明我国目前成年人便秘的患病率为,相较于 年前至少增加,越来越高的便秘患病率不仅影响我国居民生活质量,而且会增加居民医疗费用负担.白细胞介素(i n t e r l e u k i n,I L)是免疫系统最主要的淋巴因子之一,具有多种生物学活性,包括调节某些免疫细胞的激活、分化、发育及免疫应答,对机体炎症的发生发展具有重要的调节作用.近年来,有关白细胞介素和便秘的报道越来越多 ,主流的观点认为某些白细胞介素可以直接作用于胃肠道黏膜层及平滑肌层的神经纤维,通过影响肠道黏膜抗炎和促炎的平衡进而影响肠道传输功能,造成便秘或腹泻等胃肠道相关症状 .之前有研究发现,便秘人群中I L 、I L
19、 和I L 表达水平升高 ,而另一项研究发现I L 表达水平下降.因此,不同白细胞介素对于便秘风险的影响有待进一步探索.孟德尔随机化(M e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o n,MR)研究是一种以在人群中随机分配的遗传变异作为工具变量,通过建立工具变量与暴露和结局之间的关联,揭示暴露与结局之间的因果关联的一种研究方法.虽然传统病例对照研究已逐渐揭示白细胞介素与便秘之间的关联性,但由于样本量有限、存在未控制的混杂因素、统计效能相对不足等缺陷,使得这些观察到的关联并不一定完全真实.相比较于传统观察性研究,MR研究具有明显的优势,包括样本量大、能够最大限度减
20、少混杂因素对因果关联检验的影响等.本研究采用孟德尔随机化方法分析多种白介素及其受体与便秘之间的因果关联,以期找到与便秘具有因果关联的白介素及其相关信号通路,为研究便秘的发生发展机制以及寻找可能的治疗靶点提供线索.研究方法与资料研究设计在确定暴露变量的全基因组关联研究(g e n o m e w i d ea s s o c i a t i o ns t u d y,GWA S)汇总数据与结局变量的GWA S汇总数据相互独立的情况下,本研究以白细胞介素水平作为暴露变量,以便秘作为结局变量,使用两样本MR进行因果关联分析,以探究白细胞介素水平对便秘的因果效应.MR分析遵循以下三个假设:工具变量与暴
21、露变量强相关;工具变量独立于观察到或未观察到的混杂因素;工具变量仅通过暴露影响结果.具体流程见图.资料来源暴露变量白细胞介素水平提取自两个GWA S汇总数据集:从人类血浆蛋白质组的遗传图谱中获得I L水平的遗传关联数据,该研究样本包括来自I N T E R VA L研究(欧洲人群)的 名健康献血者,并量化了其中 种血浆蛋白.从另一项关于 种循环蛋白质的GWA S数据中提取了I L水平的遗传关联数据,该研究包含 个欧洲个体.结局变量便秘同样来自两个GWA S汇总数据集:本 研 究 使 用 来 自F i n n G e n(h t t p s:/r f i n n g e n f i/)的GWA
22、S便秘汇总统计数据作为结果变量.结果是 基 于S A I G E(h t t p s:/g i t h u b c o m/w e i z h o u U M I CH/S A I G E)进行性别、年龄、前 个主要成分、基因 型 批 次 和 遗 传 亲 缘 关 系 校 正 后 得 出 的,该GWA S共纳入 例病例和 例对照.选取自UK B i o b a n k的GWA S汇总数据纳入 例病例和 例对照,个体均来自欧洲人群.期滕梦豪,苏啸尘,郭梦,等孟德尔随机化探究白细胞介素与便秘的因果效应本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大
23、学学报医学版图两样本MR设计思路F i g T h ed e s i g no f t w o s a m p l eM e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o n工具变量的选择为了满足MR分析的假设,P 被用来筛选与I L显著相关的单核苷酸多态性(s i n g l e n u c l e o t i d ep o l y m o r p h i s m s,S N P s),然而,在此全基因组显著性阈值下,大部分的I L未能找到候选的S N P s,因此本研究使用P 以筛选与I L有关的S N P s.基于 人全基因面板(欧洲人群),采用P L I N
24、K聚集法计算每个危险因素的S N P s之间的连锁不平衡(l i n k a g ed i s e q u i l i b r i u m,L D).其中R 且碱基物理距离小于 k b的S N P s移除,保留P值最小的S N P.根据染色体和位置,将候选S N P s与结果变量的GWA S数据进行匹配.为了进一步评价弱工具变量偏倚,使用F统计量计算工具变量的效力.其中F 的工具变量被剔除,具体计算公式为F/S E,其中为等位基因效应值,S E为标准误.两样本MR分析本 研 究 使 用 逆 方 差 加 权 法(i n v e r s ev a r i a n c ew e i g h t e
25、d,I VW)作为主要分析方法确定因果关系,该方法是在所有工具变量有效的前提下,将其方差的倒数作为权重进行加权计算.在没有异质性和水平多效性存在的情况下,这种方法可以提供最准确的分析结果.此外,本研究还使用了以下分析方法作为I VW结果的补充证据:MR e g g e r回归,这种方法假设所有的工具变量都是无效的,并提供一致的因果估 计.加 权 中 值 模 型(w e i g h t e d m e d i a n,WME),在分析中至少有一半的工具有效的条件下提供一致的估计.当水平多效性和异质性存在的情况下,这两种方法可以提供相对准确的估计,在本研究中更关注其方向和效应大小 .此外,为了评估
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