基于微状态的轻度认知障碍脑电信号特征研究.pdf

第 47 卷 第 4 期燕山大学学报Vol.47 No.42023 年 7 月Journal of Yanshan UniversityJuly 2023 文章编号:1007-791X(2023)04-0370-07基于微状态的轻度认知障碍脑电信号特征研究刘泽达1,2,崔 冬1,2,李小俚3,王 磊4,尹世敏4(1.燕山大学 信息科学与工程学院,河北 秦皇岛 066004;2.燕山大学 河北省信息传输与信号处理重点实验室,河北 秦皇岛 066004;3.北京师范大学 认知神经科学与学习国家重点实验室,北京 100875;4.中国人民解放军火箭军特色医学中心 神经内科,北京 100088)收稿日期:2023-01-18 责任编辑:唐学庆基金项目:国家自然科学基金资助项目(62173291);河北省重点实验室项目(202250701010046)作者简介:刘泽达(1999-),女,河北保定人,硕士研究生,主要研究方向为脑电信号处理;通信作者:崔冬(1978-),女,吉林白城人,博士,教授,主要研究方向为神经信号建模与处理,Email:cuidong 。摘 要:静息态脑电微状态是一种探究认知活动时间动力学的有效工具。为了研究轻度认知障碍(MCI)患者中是否存在特定的微状态变化,本文将 15 名 MCI 患者和 10 名对照者的脑电图通过 k 均值聚类算法解析为四种典型的微状态,并分析其时间参数在两组间的显著性差异以及与神经心理学量表得分间的相关性,又对微状态序列的复杂性、转换特点以及各状态间是否具有依赖性做了分析。研究发现,MCI 组在微状态 A 的持续时间以及 AD 和 BD 的转移概率上与对照组有着显著性差异。微状态 A 的持续时间与 AVLT2 分数成显著性正相关。MCI 组微状态序列的复杂度要高于对照组,且在微状态的转换过程中尚未发现某种特殊结构,未来时刻的状态与过去无关。关键词:轻度认知障碍;脑电信号处理;微状态;聚类中图分类号:TP391 文献标识码:A DOI:10.3969/j.issn.1007-791X.2023.04.0100 引言轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment,MCI)是指正常衰老和早期痴呆认知变化之间的过渡状态1-2。MCI 患者的显著特征为认知以及执行功能存在一定程度下降,例如不符合年龄规律的记忆力衰退,但依旧拥有进行日常基本生活的能力,65 岁及以上老人约有 20%患有 MCI,与同年龄和性别相匹配的老年人群相比,MCI 患者发展成阿尔茨海默症(Alzheimer Disease,AD)的转换率要高几十倍,确诊后一年内约 10%30%转化为痴呆,其中绝大多数转化为 AD3-4。因此,研究 MCI的发病机制,为 MCI 的临床诊断提供有效的客观指标,具有重要科学价值和临床意义。Lehmann 等人最早提出了多通道静息态 EEG信号的 频段(813 Hz)可以解析为有限数量的不同准稳态,称为“微状态”5。通过聚类方法,微状态分析将脑电地形图解析为几类最主要的微状态原型,进一步表达脑电时间序列的时空特征6。近几年,微状态分析已经开始应用于分析 MCI7、AD8、精神分裂症9以及自闭症10等多种脑功能疾病,在这些患者中 EEG 微状态均有显著性的变化。由于空间地形可以定义于任意时间点,独立于之前或后续的地形,具有毫秒级分辨率,因此微状态更适合检测大规模神经认知网络中的快速动态活动,在一定程度上弥补了 EEG 在空间分辨率和分析大规模脑网络异常方面的不足11。本文利用脑电微状态分析,研究与对照组相比,轻度认知障碍患者中是否存在特定的微状态变化。将 EEG 数据每个时刻处的脑电地形图根据空间相似度指标,聚类得到 4 个最具代表性的微状态原型地图,通过此微状态原型重新表达脑电时间序列特征,统计分析了 MCI 组和健康对照组在平均持续时间、平均发生频率、覆盖率以及转第 4 期刘泽达 等 基于微状态的轻度认知障碍脑电信号特征研究371 移概率 4 个时间参数上的差异,利用皮尔森相关分析探究了这些时间参数与神经心理学量表得分之间的关联,利用样本熵算法计算了两组微状态序列的复杂性,最后对两组微状态序列做了随机化测试及马氏性检验,探究微状态间的转换特点。1 方法1.1 受试者和诊断标准本文被试来自于中国人民解放军火箭军特色医疗中心神经内科。所有的受试人员具有一定视觉和听觉分辨力,可以独立完成神经心理学检测内容,包括简易智力状态检查量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)、蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、听觉言语学习测验(Auditory Verbal Learning Test,AVLT)的即刻回忆 AVLT1、30 min 延迟回忆 AVLT2、长时延迟再认 AVLT3、Boston 命名测试、语言流畅性测试、轨迹测试 A 和 B 以及数字广度测验和日常生活量表(Frequently Asked Questions,FAQ)。并排除了:1)具有额叶痴呆,锥体外系病变,脑外伤,脑肿瘤,癫痫,神经性衰退性疾病等;2)严重酗酒和抑郁症患者;3)存在临床大血管并发症(如心绞痛、心肌梗死病史、有临床症状的脑梗死及外周血管栓塞);4)入组前 1 个月内使用过具有镇静、催眠效果的药物及影响中枢神经系统的药物。将所有受试者按照划分标准进行分类12,分为 MCI 组15 人(男性 6 名,女性 9 名)和认知功能正常的对照组 10 人(男性 6 名,女性 4 名)。使用 SPSS 26.0 软件对 MCI 组和对照组神经心理学量表测试得分与人口特征数据进行独立样本 T 检验分析,以均值标准差的方式呈现结果,如表 1 所示,表示 p0.05,表示 p0.01,表示 p0.001,p0.05 认为存在统计学意义的显著差异。结果显示人口统计学数据在两组之间没有显著差异。所有受试者在年龄、性别和教育水平方面均匹配。神经心理学测试显示 MCI 组和对照组的 MoCA 分数和 AVLT2 分数具有显著差异性(p0.05),表明 MCI 组在认知功能尤其是记忆功能方面有 显 著 的 损 伤。而 在 MMSE 分 数、AVLT1、AVLT3、Boston 命名测试、语言流畅性测试、轨迹测试、数字广度测验、FAQ 等方面两组之间没有出现明显的差别。表 1 神经心理学量表得分Tab.1 Table of neuropsychological scale score因素MCI 组对照组p 值年龄69.877.0472.507.840.216受教育程度14.002.7013.302.500.520MMSE28.471.8128.900.740.978MoCA22.801.6626.700.820.000AVLT16.232.106.941.670.378AVLT24.734.038.403.170.024AVLT310.933.8613.001.490.177Boston19.271.0319.700.480.461语言18.273.7718.004.060.868轨迹测试 A63.9221.3160.9018.100.723轨迹测试 B109.6934.77102.3040.360.642数字广度测验11.803.3813.702.710.062FAQ2.143.660.701.380.5851.2 数据采集和预处理脑电信号采用 EGI 的 GES300 型 128 通道脑电记录仪记录,试者处于闭眼静息状态进行静息EEG 数据采集,以双侧乳突为参考电极,阻抗小于10 k,采样频率 1 000 Hz,时长 5 min。使用EEGLAB 对数据做预处理,包括通过凹陷滤波去除 50 Hz 工频干扰;进行 130 Hz 的带通滤波消除低频漂移和高频噪声;平均重参考电极。1.3 微状态分析首先计算全局场功率(Global Field Power,GFP)来表示大脑电场的瞬时强度5,公式如下:g=(Ki=1(Vi(t)-Vmean(t)2)/K,(1)其中,Vi(t)为第 i 路电极信号强度,K 为电极数目,Vmean为多路信号强度的平均值。脑电地形图在 GFP 峰值附近信噪比最高且最稳定13,因此选取 GFP 峰值即局部极大值处所对应的脑电数据作为时间样本点。设置最小峰距为10 ms,以便更好地区分相邻峰值;每个受试者进入分割的 GFP 峰值数量为 1 000,保证聚类结果能够收敛的前提下,使用较少的样本减少计算量;剔除超过 GFP 标准差 1 倍的峰值,防止极端 GFP 处的高振幅非神经源伪影带来的不利影响。通过 k372 燕山大学学报2023均值聚类算法,预设 4 种微观状态,随机初始化的次数为 50,最大迭代次数为 1 000,收敛阈值设为10-6。以空间相似性为指标,全部样本地图分成 4个类群,对群内所有样本地图取平均,得到 4 种典型的微状态地图,即 A、B、C、D 四个状态。把每个被试的所有脑电地形图,依旧根据空间相似性指标替换成与其最相似的微状态原型地图,得到 A、B、C、D 四个原型交替出现的微状态时间序列。为了避免噪声短段以及极性变化所带来的虚假影响,去除长度小于 30 ms 的微状态片段。1.4 微状态时间参数统计分析提取 MCI 组和对照组微状态的四类时间参数:1)平均持续时间:各微状态出现并保持短暂稳定的平均时间长度;2)平均发生频率:各微状态在记录期间内每秒发生的平均次数;3)覆盖率:各个微状态存在于总的时间中所占的比例;4)转移率:各个微状态之间的转换概率。利用独立样本 T 检验统计分析 MCI 组和对照组的微状态在平均持续时间、平均发生频率、覆盖率和转移率之间是否具有显著性差异。利用皮尔森相关分析探究神经心理学量表得分与微状态时间参数之间的相关性差异。1.5 微状态序列复杂性分析利用样本熵算法对两组被试微状态时间序列的复杂性进行分析。研究两组微状态序列的熵值大小随嵌入维数 m 的变化趋势,其中,嵌入维数 m设为 1 到 11,阈值 r 设为 0.2 倍的标准差。1.6 微状态转换结构与依赖性分析为了探究微状态序列中是否存在某特定转移结构以及各状态间是否具有依赖性,分别对两组微状态的转移概率进行了随机化测试和马氏性检验。随机化测试先假设从一个微状态到下一个微状态的转换是随机发生的,观测转移概率将与微状态的相对发生率成比例,可从微状态序列提取了观测转移概率,又基于各微状态的相对发生率计算出预期转移概率,并使用二者的卡方距离 D0来评估差异,将观测转移概率和预期转移概率随机进行 5 000 次重新分配,得到 5 000 个卡方距离的经验分布,若大于 D0的有 q 个,则估计的 h 值为 q/5 000,当 h2(s-1)2),可认为微状态序列具备马氏性,反之,则不具备马氏性。2 结果MCI 组和对照组的 A、B、C、D 四个微状态原型地图如图 1 所示。不同颜色及颜色深浅代表采集电极所记录的电压正负及其大小。在地形结构上,A 类微状态地形图的特点为右前-左后;B 类微状态地形图为左前-右后;C 类微状态地形图为前-后;D 类微状态地形图为前-中末。四种微状态原型图彼此之间有很大区别,在以往的研究中具有高度的可重复性。图 1 MCI 组和对照组微状态原型地图Fig.1 Map of microstate prototype of MCI group and control group2.1 时间参数分析结果微状态时间参数的统计分析结果如表 2 所示,表中包含了 MCI 组与对照组两组微状态的平均持续时间、发生频率和覆盖率,并以均值标准差的方式呈现,可以看出,MCI 组微状态 A、B 和 C的平均持续时间小于对照组,其中微状态 A 具有显著差异;而 MCI 组微状态 D 的平均持续时间高于对照组,但没有显著差异。MCI 组微状态 A 和D 的发生频率增高,B 和 C 的发生频率降低,均未有显著差异。MCI 组微状态 A、B 和 C 的覆盖率降第 4 期刘泽达 等 基于微状态的轻度认知障碍脑电信号特征研究373 低,微状态 D 的覆盖率增高,也均未有显著差异。表 2 持续时间、发生频率以及覆盖率统计分析Tab.2 Table of statistical analysis of duration,occurrence and coverage微状态MCI 组对照组p 值持续时间/msA69.585.2375.368.410.044B72.375.2075.625.350.144C80.5911.2883.5810.390.367D88.0325.0674.6715.350.071发生频率/(次/s)A2.890.512.800.930.723B3.140.373.240.360.338C3.310.683.820.510.057D3.240.482.870.510.080覆盖率A0.200.050.210.090.709B0.230.040.250.030.233C0.270.080.320.080.129D0.300.110.220.070.063 表 3 为 MCI 组与对照组的微状态转移概率统计分析结果,可以看出,MCI 组微状态 A、B 和 C 转移到 D 的概率、C 和 D 转移到 A 的概率以及 D 到B 的转移概率增高,其中 AD 和 BD 的转移概率具有显著差异。MCI 组微状态 A、B 和 D 转移到 C 的概率、A 和 C 转移到 B 的概率以及 B 到 A的转移概率降低,但尚未具有显著性。表 3 转移概率统计分析Tab.3 Table of statistical analysis of transfer probability转移方向转移概率MCI对照组p 值AB0.3150.0410.3420.0560.184AC0.3470.0930.4090.0620.077AD0.3380.0930.2520.0500.007BA0.2840.0510.3050.1200.599BC0.3410.0840.4280.0990.080BD0.3760.1070.2670.0820.012CA0.3010.0710.2960.1080.904CB0.3250.0390.3630.0560.056CD0.3740.0910.3410.1090.412DA0.2930.0390.2470.0930.238DB0.3360.0710.3080.0490.428DC0.3710.0720.4440.1210.1062.2 相关性分析结果图 2 是微状态时间参数与神经心理学量表得分之间的显著性相关图。结果显示,微状态 A 的持续时间与 AVLT2 得分成显著性正相关。该结果表明微状态的持续时间与神经心理学存在着一定关联,认知障碍程度越大,微状态 A 的持续时间则越短。图 2 神经心理学量表得分与微状态时间参数相关性Fig.2 Correlation between neuropsychological scale score andmicrostate time parameters2.3 复杂性分析结果图 3 是两组微状态序列的样本熵值随嵌入维数 m 的变化趋势图,实线表示 MCI 组样本熵的均值,虚线表示对照组样本熵的均值,图中的阴影部分表示标准差。MCI 组在不同嵌入维数下的熵值都高于对照组,说明 MCI 组微状态序列的复杂度要高于对照组,MCI 患者在处理认知相关的任务时可能需要调用更多的认知资源。对照组中,样本熵值随着嵌入维数 m 的增加而降低,表明微状态的转换序列在多个转换中是自相似的;而在MCI 组中,样本熵值没有随着嵌入维数的增加而降低,微状态序列缺乏自相似性。样本熵的计算使我们能够量化微状态转变的可预测性。随着嵌入维数 m 的增加,微状态序列的样本熵在对照组中减少,但在 MCI 患者中没有,这表明来自对照组被试的 EEG 数据比来自患者的数据更加可预测。2.4 转换结构与依赖性分析结果随机化测试得出对照组的 h 值为 0.998 6,MCI 组的 h 值为 0.985 0。即接受原假设,微状态序列中不同状态的转换是较为随机的,尚未发现某种特定转移结构存在。马氏性检验中,经查表得,20.05(9)=16.919,374 燕山大学学报2023在 MCI 组中2=579.99820.05(9),在对照组中2=599.71220.05(9),具备马氏性,说明在微状态序列中,未来的状态与过去的状态互相独立,不具有依赖性。图 3 样本熵随嵌入维数变化图Fig.3 Change of sample entropy with the increase of embedding dimension3 讨论本文对 MCI 患者与对照组相比,是否存在特定的微状态变化进行了分析,证实了 MCI 患者和对照组在微状态 A 的平均持续时间以及 AD、BD 的转移概率上具有显著性差异;并报告了神经心理学量表得分与微状态时间参数之间的相关性,得知微状态 A 的持续时间与 AVLT2 得分成显著性正相关;探究了两组微状态序列的复杂度差异,发现 MCI 患者的微状态序列复杂度更高,序列缺乏自相似性;最后检验出在状态转换过程中不存在特定转移结构。大多数先前的研究发现,AD 患者的所有微状态持续时间较短14-15,然而,这些早期的研究使用了自适应分割算法,并没有将微观状态分组到特定的类别,这可能解释了与后来的研究结果之间的一些差异。在后来的研究中,Musaeus 发现与对照组相比,AD 和 MCI 患者中微观状态 A 的影响最大,A 的发生率和覆盖率显著高于对照组,随后Musaeus 又扩大了被试数量,发现持续时间、发生率和覆盖率在微状态 A 和 B 上有所增加,在 C 和D 上减少,但只有在微状态 A 上具有显著性差异,并发现更易从其他状态转移到 A 状态7,16。本研究中,MCI 组在微状态 A 的持续时间显著缩短,AD 和 BD 的转移概率显著增加。然而,在Nishida 的研究中,没有发现 AD 患者和对照组之间有任何显著差异17,同样,在 Lian 的研究中,没有发现 MCI 患者与对照组之间有显著差异,但Lian 发现 AD 患者微状态 B 的持续时间和覆盖率显著增加,C 的覆盖率显著降低,且 AB 的转换增加18。Lin 则是发现 AD 患者 B 的持续时间增加,C 的发生率降低19。有关 MCI 与 AD 患者的脑电微状态分析,不同文献的研究结果有出入,可能是由于样本量的大小不同,样本数据采集和预处理的过程有差别,或者患者接受药物治疗的比例不一样等原因,但以上研究都表明了 MCI 和 AD患者大规模皮层网络的时间动力学是存在异常的。然而,关于 MCI 和 AD 患者的微状态序列复杂性尚未被研究,本研究基于样本熵算法分析微状态序列的复杂度,发现了 MCI 患者的微状态序列复杂度更高,而对照组则与 Murphy 的结果一致,即序列的复杂度低于患者组,并具有自相似性20。随后,在微状态序列转换特点研究中,使用Lehmann 等人提出的一种非参数随机化测试方法,Lehmann 发现了精神分裂症患者的微状态转换过程中存在着 ADCA 特殊结构21,基于此方法,Nishida 等人指出 AD 患者表现出随机性的转换模式17;Musaeus 也在 2019 和 2020 年两次研究中证明,MCI 和 AD 患者的微状态转换过程中不存在特殊结构7,16;相反,Schumacher 等人发现了 AD 的非随机转变,并作出了胆碱酯酶抑制剂改变患者静息状态脑电图特征的解释22。然而,对于 MCI 和 AD 患者的微观状态转变是否是随机的,目前的研究并没有得出一致的结论,在本研究中,MCI 患者的微状态转变是较为随机的,转换过程中并未出现特殊结构。由于目前尚未有关于MCI 或 AD 患者微状态间的依赖性分析,本文以离散序列的马氏性检验为数学背景,验证了未来的状态与过去的状态互相独立,不具有依赖性。本文具有一定的局限性:此次进行脑电信号微状态分析的只有 25 人,分析人数尚少;目前四类脑电微状态所代表的功能意义还不够明确,也需要进一步的探究。希望在未来的工作中,能实现大规模的数据采集实验增加样本量,让结论更第 4 期刘泽达 等 基于微状态的轻度认知障碍脑电信号特征研究375 加具有普遍性。此外,不一定只局限于由脑电地形分布特征进行微状态的划分,例如研究脑功能连接网络在时域上的动态变化,按照相似性将时域窗口进行聚类,根据时域上脑网络微状态去探究 MCI 患者的特征。4 结论本文对 MCI 患者和对照组进行了脑电信号的微状态分析,利用聚类算法得到了 4 种典型微状态,利用独立样本 T 检验对微状态时间参数进行了统计分析,并分析了神经心理学量表与这些参数之间的相关性以及两组微状态序列的复杂性,随后对两组序列进行了随机化测试及马氏性检验以此来判断微状态的转换间是否存在特殊结构。研究结果表明,脑电信号微状态分析可以用来探究轻度认知障碍疾病,MCI 患者和对照组在微状态 A 的平均持续时间以及 AD、BD 的转移概率上具有显著性差异,微状态 A 的持续时间与AVLT2 得分成显著性正相关,MCI 组的微状态序列复杂性要高于对照组。而随机化测试及马氏性检验结果说明,微状态序列的状态转换过程中尚未发现某种特殊结构,且未来时刻的状态与过去无关。参考文献 1 PETERSEN R C NEGASH S.Mild cognitive impairment an overview J.CNS Spectrums 2008 13 1 45-53.2 DELGADO-ALVARADO M GAGO B NAVALPOTRO-GOMEZ I et al.Biomarkers for dementia and mild cognitive impairment in Parkinsons disease J.Movement Disorders 2016 31 6 861-881.3 SHIGEMIZU D AKIYAMA S HIGAKI S et al.Prognosis prediction model for conversion from mild cognitive impairment to Alzheimers disease created by integrative analysis of multi-omics data J.Alzheimers Research&Therapy 2020 12 1 145.4 刘文政 纪博伦 赵靖 等.一种面向嵌入式平台的脑电信号注意力检测方法 J.燕山大学学报 2021 45 6 514-522.LIU W Z JI B L ZHAO J et al.Attention detection method for EEG signal based on embedded platform J.Journal of Yanshan University 2021 45 6 514-522.5 LEHMANN D 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impairment the EEG of 15 MCI patients and 10 controls were analyzed into four typical microstates by k-means clustering algorithm.The significant difference of microstate time parameters between the two groups and the correlation between them and the scores of neuropsychological scale were analyzed.Then the complexity transformation characteristics of microstate sequence and whether there is a dependency among states were analyzed.It is found that there are significant differences between MCI group and control group in the duration of microstate A and the transition probability of AD and BD.The duration of A is positively correlated with AVLT2.The complexity of microstate sequence in MCI group is higher than that in control group and no special structure has been found in the process of microstate transition and the future state has nothing to do with the past.Keywords mild cognitive impairment signal processing on EEG microstate cluster