基于生物信息学和CMap数据库分析肺癌相关基因及潜在治疗药物.pdf
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1、 基金项目:国家自然科学基金项目(.)山东省自然科学基金项目(.)作者简介:张虎男硕士研究方向:药理学:.通信作者:李羚女博士主管药师研究方向:药理学:.基于生物信息学和 数据库分析肺癌相关基因及潜在治疗药物张虎黄欣李妍韩毅李羚(山东第一医科大学第一附属医院临床药学山东省儿童药物临床评价与研发工程技术研究中心山东省医药卫生临床药学重点实验室山东 济南)摘要:目的 基于生物信息学和关联性图谱()数据库筛选肺癌相关基因及其潜在的治疗药物为肺癌的治疗提供新思路 方法 从基因表达数据库()中选择、和 采用 软件筛选差异表达基因()将 进行 和 富集分析并构建蛋白质蛋白质相互作用()网络使用基因表达谱交
2、互分析()验证枢纽基因的表达以及预后价值采用 数据库筛选具有肺癌治疗作用的潜在候选药物 结果 我们共确定了 个 包括 个上调基因和 个下调基因 这些 主要富集在细胞外基质()受体相互作用、细胞黏附等方面 网络由 个节点 条连接线组成前十个枢纽基因分别为、通过 分析这些枢纽基因相关的总生存期()结果显示 对 具有显著影响 使用 数据库筛选出的对肺癌具有潜在治疗作用的 批准上市的候选药物包括腺苷脱氨酶抑制剂(克拉屈滨)、核糖苷还原酶抑制剂(氯法拉滨)、抗病毒药(阿糖腺苷)、拓扑异构酶抑制剂(替尼泊苷)、聚合酶抑制剂(放线菌素)、抗代谢药物(阿糖胞苷)结论借助生物信息学和 数据库挖掘发现克拉屈滨等药
3、物对肺癌具有潜在的治疗作用 本研究为寻找肺癌的治疗方案提供了新的思路具有重要的临床意义关键词:肺癌差异表达基因生物信息学 数据库中图分类号:.文献标志码:文章编号:():./.():.()().()()()()().().().药学研究 .()()()()()().:肺癌是全球癌症死亡的首要原因同时也是中国高发癌症之一 近年来肺癌的治疗取得了较大的进展比如新的治疗药物免疫检查点抑制剂的疗效已经得到了证实但仍有患者面临着耐药、复发、转移和个体差异等问题限制了现有药物的使用 因此有效控制肺癌的发展及改善患者的总体生存期仍面临巨大的挑战寻找新的治疗靶点和新的治疗药物也变得尤为重要通过整合基因相关数据
4、库可以更深入的研究肿瘤相关基因、分子机制在基因层面为肿瘤的治疗寻找新的生物标志物 开发一种新的药物需要大量资金时间和各种资源的投入并且伴有一定的风险而药物重定位是一种非常规的方法来识别已批准或 实 验 药 物 的 新 适 应 证 ()数据库是基于基因表达谱的药物研究平台该数据库通过大量细胞系实验将基因、药物和疾病联系起来 通过 数据库可筛选逆转肺癌的基因表达变化的药物 本研究通过生物信息学和 数据库分析筛选出肺癌的关键致病基因和候选治疗药物为肺癌的治疗提供了新的治疗策略 材料与方法.数据的下载和 的筛选 从()数据库(:/./)中获得基因表达谱数据集 采用 平台其包括 个肺癌组织样本和 个正常
5、组织样本 采用 平台其包括 个浸润性肺腺癌组织样本和 个正常组织样本 采用 平台其包括 个肺癌组织样本和 个正常组织样本 采用 软件筛选 所筛选的条件为.将筛选出的差异基因通过 语言(.)可视化为火山图.和 的分析通过()进行()和()功能富集分析 将差异基因在 数据库进行细胞组分()、分子功能()、生物过程()三方面的富集分析在 数据库进行细胞相关通路的富集分析 使用 方法调整 值以控制错误发现率将调整后的.的富集设定为显著富集的临界标准并且通过 语言来可视化 的分析结果.蛋白质蛋白质相互作用分析和枢纽基因筛选 将 个数据集中的交集基因放入相互作用基因/蛋白质数据库()中高于.的相互作用评分
6、设定为截止值 使用 软件(.)构建 编码蛋白的网络并将其可视化展现重叠 之间潜在的相互关系通过插件 基于度的拓扑算法来分析网络将具有高相互作用的前 个基因鉴定为枢纽基因(分子复合物检测)插件来可视化和鉴定来自 网络的重要模块参数设置设为默认值:.枢纽基因的生存分析使用基因表达谱交互分析()中的箱形图比较每个枢纽基因在肺癌组织和正常组织之间的差异表达谱 使用 分析枢纽基因上调或下调患者的总生存期().数据库筛选候选药物利用 计算差异基因中 得分前 的基因集合包括 个上调基因和 个下调基因 将这 个差异基因输入(:/./)数据库所得结果按照 大小进行排序筛选负相关的候选药物.统计学分析 的生存分析
7、采用对数秩和检验.具有统计学差异 在线数据库分析应用系统默认的统计学方法 结果.差异表达基因的筛选在本研究中共有 个样本包括 个肺癌组织样本和 个正常肺部组织样本(:/:/:/)在基因表达测定及数据处理药学研究 .和标准化之后使用 包对每个数据集筛选筛选标准为:.且 值.最终我们从 数据集中筛选了 个包括 个上调和 个下调的基因(见图)在 中筛选了 个 包括 个上调和 个下调的基因(见图)在 中筛选了 个 包括 个上调和 个下调的基因(见图)接下来我们分别取 个基因数据集上调基因和下调基因中的重叠基因得到 个共有上调基因和 个共有下调基因共计 个(见图、).差异基因的功能富集分析我们将 个 进
8、行 和 的富集分析 结果显示 通路富集主要是 受体相互作用这些相互作用导致细胞活动的直接或间接控制如黏附、迁移、分化、增殖和凋亡(见图)对于 富集分析它们在细胞黏附细胞外基质组织血管生成细胞分化等富集细胞黏附分子与肿瘤的侵袭转移密切相关起至关重要的作用 对于 分析它们富集在钙离子结合细胞外基质结构成分信号受体活性等分子功能方面 分析显示它们在细胞质膜的组成成分细胞表面转录因子复合物等部位富集(见图).的火山图.来自 个基因数据集的上调基因的 图.来自 个基因数据集的下调基因的 图图 的分析.富集分析.富集分析自上而下分别为生物过程()、细胞成分()、分于功能()图 差异基因富集分析药学研究 .
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