急性重症胰腺炎.pdf

医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4309https:/ 攀，田 力中南大学湘雅三医院消化内科（长沙410013）【摘要】急性重症胰腺炎是急性胰腺炎中最凶险的一种类型，常导致多器官功能衰竭和全身炎症反应综合征。近年来，急性重症胰腺炎发病率逐渐增加，且死亡率较高，早期的诊断和治疗对于降低急性重症胰腺炎患者的死亡风险尤为重要。本文就近年来急性重症胰腺炎诊断和治疗中的最新研究进展作一综述。【关键词】急性重症胰腺炎；诊断；治疗Severe acute pancreatitisYuan-Yuan HUANG,Pan GONG,Li TIANDepartment of Gastroenterology,The Third Xiangya Hospital,Central South University,Changsha 410013,ChinaCorresponding author:Li TIAN,Email:【Abstract】Severe acute pancreatitis is the most dangerous type of acute pancreatitis,often leading to multiple organ failure and systemic inflammatory response syndrome.In recent years,the incidence rate of severe acute pancreatitis has gradually increased,and the mortality rate is high.Early diagnosis and treatment are particularly important for reducing the risk of death in patients with severe acute pancreatitis.This article reviews the latest research progress in the diagnosis and treatment of severe acute pancreatitis in recent years.【Keywords】Severe acute pancreatitis;Diagnosis;Treatment急性重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是在急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的基础上进一步发展，引起全身多器官功能衰竭（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）和全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的一种疾病。SAP 早期常因 SIRS 导致呼吸、循环、肾功能衰竭、肠道功能障碍和腹内高压，中后期常合并胰腺假性囊肿（pancreatic pseudocyst，PPC）、胰腺包裹性坏死（walled-off necrosis，WON）、急性胰周液体积聚及急性坏死物积聚等胰腺局部并发症。约20%40%的 SAP 患者会出现胰腺感染和胰周坏死，无菌性坏死的死亡率为 19.8%，若坏死组织并发感染，死亡率将高达 35.2%1。因此，SAP 备受医务人员关注，疾病相关研究也不断深入且取得了一系列突破性进展。本文就 SAP 的病因学、发病机制、临床诊断、病情评估及临床治疗的最新进展作一综述。1 病因学及发病机制SAP 与 AP 的 病 因 一 致，主 要 包 括 胆 结石、酗酒、药物、医源性、高钙血症、感染、遗传学、自身免疫疾病和创伤等2。研究表明，全球 AP 最主要的病因均为胆结石，西方国家第二大病因为酗酒，我国则为高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia，HTG）3-4。近医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4310https:/ retrograde cholangiopancreatography，ERCP）以及腹部手术等造成的医源性 AP 发病率逐年上升。SAP 的发病机制尚未完全阐明，除了炎症代谢产物损伤和微生物毒素作用外，还包括胰蛋白酶原异常激活、钙超载、线粒体功能障碍、自噬受损和内质网应激等。近期研究表明，腺泡细胞中的组织蛋白酶 B 可能通过激活 NLRP3 炎症小体，加剧胰腺组织的损伤和炎症反应，进而诱导caspase-1 的激活，启动细胞焦亡而加重 SAP5。新型炎症介质高迁移率族蛋白-1 介导 AP 相关的中性粒细胞胞外陷阱激活和促炎因子反应，随后产生 IL-1 诱导 AP6。miRNA 测序发现 HTG 会通过诱导甾醇调节元件结合转录因子 1c/miR-153信号转导的持续失调来阻碍胰腺再生7。这些发现为 SAP 提供了潜在的治疗靶点和治疗策略。2 临床诊断及病情评估2.1 临床诊断临床诊断 SAP，需在满足 AP 诊断标准的前提下，伴有持续性（48 h）器官功能衰竭（单个或多个器官）。AP 的临床诊断通常需要满足以下 3 项中的 2 项：持续性上腹部疼痛;血清淀粉酶和（或）脂肪酶浓度高于正常上限值 3 倍；腹部影像学检查结果显示符合急性胰腺炎的影像学改变8。基于改良 Marshall 评分系统，器官功能衰竭的定义为任何器官评分 2 分（表 1）。2.2 病情评估目前，已有多种评分标准用于评估 SAP 患者的病情，最常用的是 RAC 分级。在 RAC 分级中，建议使用改良 Marshall 评分系统识别器官功能衰竭。其他评分系统也可用于预测 SAP 病情的严重程度并指导早期治疗，主要包括急性生理和慢性健康评估（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE）、Ranson 标准、改良 CT 严重指数（Modified CT Severity Index，MCTSI）和床旁严重指数（Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis，BISAP）9。基于腹内压（intra-abdominal pressure，IAP）和体重指数（body mass index，BMI）的新模型在 SAP 的预测和评估中也体现出了明显优势。该模型通过单变量分析评估 IAP 和 BMI 与 AP 严重表1 改良Marshall评分系统的评分内容Table1.ContentsofmodifiedMarshallscoringsystem项目评分（分）呼吸（PaO2/FiO2）400 301400 201300 101200 10101234血肌酐amol/L（mg/dL）134（1.4）134169（1.41.8）170310（1.93.6）311439（3.64.9）439（4.9）01234收缩压b（mmHg）90 90，输液有应答 90，输液无应答 90，pH7.3 90，pH7.201234非机械通气的患者，FiO2可按以下估算：吸氧（L/min）FiO2（%）室内空气21 225 430 6840 91050注：a既往有慢性肾功能衰竭患者的评分依据基线肾功能进一步恶化的程度而定，对于基线血肌酐134 mol/L（mg/dL）者尚无正式的修订方案；b未使用正性肌力药物，1 mmHg=0.133 kPa程度之间的关联，并通过逐步选择回归变量创建了将 IAP 和 BMI 的变化结合起来评估 AP 严重程度的回归方程10。有研究发现，较 APACHE、BISAP、MCTSI 及 Ranson 标准相比，使用基于IAP 和 BMI 的新模型预测和评估 SAP 时具有更高的灵敏性、特异性和准确性11。双能 CT（dual-energy CT，DECT）可能在评估 SAP 中发挥重要作用。DECT 利用物质对射线吸收特征不同的特点，通过两套 X 射线球管系统和两套探测器系统同时采集人体图像，使不同物质在图像上呈现出不同的色彩，其应用主要基于衍医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4311https:/ DECT衍生的碘密度图中碘密度阈值 1.63 mg/mL 时提示为 SAP 的敏感性为 81.3%，特异性为 77.1%12。但目前研究样本量较小，仍需更多大样本、多中心的研究进行深入探讨。随着人工智能（artificial intelligence,AI）的发展，AI 技术通过对患者的基本信息，如年龄、性别、BMI、病因、血尿素氮、肌酐水平等进行分析，在 SAP 的评估中发挥着重要作用。一项纳入 1 334 例患者的研究表明，AI 技术在亚特兰大严重程度评估、ICU 需求和一个月内总体生存率的早期评估中的准确率分别为 88.20%、98.25%、92.77%13。机器学习预测模型在预测 AP 的严重程度、并发症、死亡率、复发和手术时机方面也显示出较高的准确性14。但现有研究仍存在质量较低、数据来源不明确等问题，仍需对 AI 系统的实际效果和模型性能进行进一步研究，以开发高质量的 AI 预测模型并在临床上广泛应用。3 临床治疗3.1 液体复苏治疗立即进行液体复苏治疗是 SAP 发病 24 h 内的关键步骤，及时进行液体复苏可以纠正第三间隙容积减少和组织灌注不足的问题，抵消炎症级联反应引起的胰腺和全身微循环损伤15。液体复苏的目的是将心率维持在 120 次/min，尿量0.5 mLkg-1h-1，如果可以进行无创连续动脉压测量，则将平均动脉压维持在 6585 mmHg，血细胞比容维持在 35%44%。在国际胰腺协会（International Association of Pancreatology，IAP）和美国胰腺协会（American Pancreatic Association，APA）2013 年 制 订 的 指 南 中 建 议以 510 mL/kg/h 的速度给予林格氏乳液以达到液体复苏的目的16。美国胃肠病协会（American Gastroenterological Association，AGA）2018年提出的指南中也同意早期液体复苏治疗，但未明确指出补液量和补液类型17。最近一项纳入 249 名患者的随机对照试验结果显示，20.5%接受积极液体复苏和 6.3%接受中度液体复苏的患者出现了液体超负荷，其中，接受积极液体复苏的患者液体超负荷的概率更高18。因此，临床治疗中，需根据患者具体情况制定个体化的液体复苏方案，避免因液体输入过多而发生循环容量超负荷等并发症。3.2 抗生素使用SAP 患者有治疗性和预防性两种使用抗生素的方式，根据 IAP/APA、AGA 以及中华医学会等权威机构制订的指南，SAP 患者治疗性使用抗生素均是统一的，即当 SAP 并发感染时，应根据患者情况合理使用抗生素。然而，在预防性使用抗生素方面仍存在争议19。早期研究发现，预防性使用抗生素可以降低 SAP 患者非胰腺感染的发生率20。但最近研究表明，预防性使用抗生素不能减少胰周或胰腺感染的发生，还可能增加多重耐药菌及真菌感染的概率21。一项纳入 10 项随机对照试验涉及 701 名 SAP 患者的研究发现，预防性使用抗生素并不能减少感染性并发症和胰腺坏死的发生，也未降低患者的病死率22。IAP/APA、AGA 以及世界急诊外科学会（World Society of Emergency Surgery，WSES）指南均不推荐预防性使用抗生素16-17,23。3.3 疼痛管理急性上腹部剧烈疼痛是 SAP 的主要症状之一，因此疼痛管理对于 SAP 的治疗十分重要。但目前各指南尚未对 SAP 的疼痛管理提出明确的治疗策略24。阿片类药物是临床上最常用于缓解SAP 疼痛的药物。但已有动物实验表明，吗啡会加重 AP 的严重程度，并且抑制神经再生25；可待因也被认为是胆囊切除术后 AP 患者的危险因素26。非甾体类抗炎药可用于SAP患者临床镇痛，但由于其具有肾毒性，故其应用也受到了限制27。一项多中心回顾性、观察性分析表明，接受硬膜外镇痛的 SAP 患者在 30 d 内的死亡率低于未接受硬膜外镇痛的患者28。临床上对 SAP 患者疼痛有多种不同治疗方式，在实际应用过程中，应根据患者实际情况谨慎选择。3.4 营养支持治疗SAP 会诱发机体严重代谢亢进状态，伴随脂肪分解、蛋白质分解、胰岛素抵抗和体重减轻，并且会因营养不足和感染而加剧29，因此需对 SAP 患者进行营养支持。在胃肠功能耐受的情况下，应尽早开展经口或肠内营养，对于不能经口进食的患者来说，肠内营养的效果优于肠外营养30。目前有观点认为，早期肠内营养可以增加抗氧化活性、调节炎症反应并且可以降低 医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4312https:/ 的风险31。SAP 患者应在 2448 h 内开始肠内营养，以防止肠道屏障功能障碍、运动障碍和感染并发症，早期肠内营养还可以缩短住院时间、减少住院费用32-33。根据欧洲临床营养与代谢学会（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）指南以及目前“无胰腺休息”理论，SAP 患者进行肠内营养时首选鼻胃管，与鼻胃管相比，鼻空肠管的插入更加复杂困难且通常需在内镜指导下进行，故鼻空肠管多用于胃出口梗阻的 SAP 患者34-35。3.5 手术治疗3.5.1 内镜手术治疗SAP 患者明确病因后应及时针对病因进行治疗，如存在胆结石者，应及时取石解除梗阻。ERCP 是胆总管结石首选治疗方式，主要有 ERCP基础上内镜下乳头括约肌切开术（endoscopic sphincterotomy，EST）和内镜下乳头状气囊扩张术（endoscopic palillary balloon dilatation，EPBD）。有研究表明，以上两种方法的取石成功率均可达99%以上，对于直径 10 mm 的结石，EPBD 的出血风险明显小于 EST，因此直径 10 mm 的结石首选 EPBD36。对于存在主胰管结石的患者，如结石直径 5 mm，可通过胰管造影和常规取石术进行治疗，结石较大时则需要进行体外冲击波碎石或胰管镜联合导管内碎石术治疗。胰腺分裂是一种先天性解剖异常，部分胰腺分裂患者可因背侧的胰腺分泌物排泄障碍导致导管内压增加而诱发 SAP，对于此类患者，可考虑副乳头内镜治疗37。当 SAP 患者 ERCP 手术失败，存在严重胰管阻塞或胰管断裂时，可采用超声内镜（endoscopy ultrasound，EUS）引导的胰管引流（endoscopic ultrasound-guided pancreatic duct drainage，EUS-PDD）38。临床常用的 EUS-PDD 术式主要有两种，即应用会师技术经十二指肠乳头和胰肠吻合口引流术（EUS-guided rendezvous，EUS-RV）和直接经胃或肠壁引流术（EUS-guided transmural drainage，EUS-TMD）。EUS-RV 是指经过穿刺点从胰管上端向下端方向穿过狭窄段，通过乳头或吻合口进入肠腔，从而指导和辅助内镜下逆行建立引流道并植入支架；EUS-TMD 是指经胃或肠与主胰管之间直接建立引流道并植入支架，支架远端指向胰头者称顺行支架植入，指向胰尾者称逆行支架植入。有研究表明，EUS-PDD 的技术成功率为 92.5%，临床成功率为 87.5%39。SAP 患者合并感染性胰腺坏死时病死率明显增加，因此，积极治疗感染性胰腺坏死成为降低SAP 病死率的关键40。目前首选“step-up”升阶梯干预策略，即先进行穿刺引流，效果不佳者再依次进行视频辅助清创和开腹手术41。Lancet刊载的一项荷兰多中心随机对照临床研究结果显示，内镜下“step-up”升阶梯策略与微创外科“step-up”升阶梯策略在主要并发症发生率和病死率方面差异无统计学意义，但是内镜下“step-up”升阶梯策略在胰漏发生率以及住院时间方面显示出优势42。内镜下经腔内引流术（endoscopic transmural drainage，ETD）主要用于胰腺和（或）胰周 PPC或 WON 合并感染、未合并感染但伴有持续不适症状、CT 或 EUS 显示病灶与胃或十二指肠距离 1 cm 且无凝血功能异常等手术禁忌证的患者。最新 AGA 指南推荐当确诊坏死组织合并感染时需进行坏死组织引流，但对实施引流的具体时机并未具体限定43。临床引流常用的支架类型为双猪尾塑料支架（double pigtail plastic stent，DPPS）和自膨式金属支架（self-expandable metallic stent，SEMS）。DPPS 多用于 PPC 引流，但口径较小且容易阻塞和发生感染，故已被口径更大的 SEMS取代。SEMS 可用于 PPC 和 WON，尤其适用于坏死物成分较多的 WON，主要并发症是出血，目前临床上常用的 SEMS 为新型双蘑菇头金属支架（lumen-apposing metal stent，LAMS），LAMS现已成为 ETD 的首选。一项纳入国际多中心、大样本的回顾性研究对 DPPS 和 LAMS 治疗有症状 PPC 的疗效进行比较，结果显示 LAMS 的临床成功率较 DPPS 高，经皮干预的需求少，且不良事件的发生率低44。LAMS 的最佳拔管时间为置入后 3 周 2 个月，留置时间过长会导致支架包埋45。HOT-AXIOS 电切引流支架置入术是基于LAMS 发展而来的国际最新内镜介入技术之一，该技术利用支架在消化道与 PPC 之间建立透壁跨腔引流，可以连续进行电切穿刺释放支架，仅数分钟便可完成内镜操作。HOT-AXIOS 电切引流支架置入术适应证为直径 6 mm 的 PPC 和直径 6 mm 且液体含量 70%的 WON，主要并发症有出血、穿孔、疼痛和感染等46。由于 HOT-AXIOS 电切引流支架置入术在我国刚上市不久，医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4313https:/ EUS即发现 WON 内固体成分 40%或者 ETS 后，病程 4 周、囊腔内固体成分无法充分液化或粘连严重无法引出的 SAP 患者，需根据患者具体情况选择合适术式。根据 AGA 2020 年指南，手术时机应推迟至病程 4 周，以降低患者死亡率和相关术后并发症43。常用的内镜下坏死清除术可分为直接内镜下坏死清除术和经皮内镜下坏死清除术。目前，已有经皮支架辅助内镜下坏死组织清除术治疗胰腺坏死组织感染的成功病例，对多个案例进行分析得出其技术成功率和临床成功率均较高，但其技术优势仍需更大范围的研究来证明47。3.5.2 外科手术治疗目前 SAP 患者外科治疗也以“step-up”升阶梯策略为主要策略。“one-step”一步法策略是指部分患者不需引流或无法引流时，可直接行腹腔镜坏死清除术（laparoscopic pancreatic necrosectomy，LPN）。近期一项关于“one-step”一步法策略 LPN 的研究表明，相较于经典的“step-up”升阶梯外科手术策略，“one-step”一步法策略腹腔镜手术同样安全、有效，且能进一步缩短住院时间48。有观点认为，若 SAP 患者有大量坏死合并出血、感染、脓毒血症、梗阻等并发症，需要跨越常规“step-up”升阶梯模式进行“step-jump”跨阶梯式外科干预治疗策略49。因此，在临床实践过程中，需对患者病情准确评估以制定合适治疗方案。4 结语近年来，SAP 发病率逐渐增加且患者死亡率较高。本综述对 SAP 病因学、发病机制、临床诊断、病情评估及临床治疗的最新进展进行了论述。对于 SAP 患者治疗过程中存在争议的观点仍需更多临床研究加以论证。SAP 的诊治过程中需要做到准确评估病情、多学科共同协作以及制定个体化治疗方案，才能有效互补，降低 SAP 患者的疾病和经济负担，提高患者生存率和生活质量。参考文献1 Werge M,Novovic S,Schmidt PN,et al.Infection increases mortality in necrotizing pancreatitis:a systematic review and meta-analysisJ.Pancreatology,2016,16(5):698-707.DOI:10.1016/j.pan.2016.07.004.2 Boxhoorn L,Voermans RP,Bouwense SA,et al.Acute 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