髋膝关节置换后假体周围感染的治疗.pdf

Chinese Journal of Tissue Engineering ResearchVol 28No.12April 20241937中国组织工程研究 Chinese Journal of Tissue Engineering Researchwww.CJTER.com综 述1广州中医药大学第三临床医学院，广东省广州市 510405；2广州中医药大学第三附属医院，广东省广州市 510378第一作者：曾子俊，男，1998 年生，广东省佛山市人，汉族，广州中医药大学在读硕士，主要从事髋膝关节疾病中医药治疗方面的研究。通讯作者：何伟，博士，主任医师，广州中医药大学第三附属医院，广东省广州市 510378 https:/orcid.org/0000-0002-9887-9003(曾子俊)基金资助：国家自然科学基金面上项目(82274544)，项目负责人：魏秋实引用本文：曾子俊，何伟，魏秋实，何敏聪.髋膝关节置换后假体周围感染的治疗 J.中国组织工程研究，2024，28(12):1937-1943.髋膝关节置换后假体周围感染的治疗曾子俊1，何 伟2，魏秋实2，何敏聪2文题释义：关节置换：采用人工关节替代无法继续使用的关节的一种手术治疗手段。目前，关节置换术是关节疾病终末期最常用的一种治疗手段。假体周围感染：在人工植入物邻近组织发生的一种感染性疾病，此文特指髋、膝关节置换术后假体周围感染，主要表现为人工关节周围的红肿、疼痛、皮温升高、关节活动功能障碍以及关节周围骨质溶解、破坏，形成窦道，少部分可伴有全身性感染症状。摘要背景：假体周围感染是关节置换后医生及患者最不愿意遇到的并发症之一，其顽固性和难治性一直是让关节科医生头痛的难题。目的：综述国内外近年临床最新治疗髋、膝关节置换后假体周围感染的常用临床治疗手段，包括抗生素治疗、手术治疗、生物治疗、中医药治疗等，以期促进国内治疗假体周围感染的研究进展。方法：第一作者检索中国知网(CNKI)、万方、维普、PubMed等数据库2000年1月至2022年10月的文献，通过阅读题目初筛获得762篇文献，然后通过阅读摘要，排除内容重复、数据可靠性低、观点过时的文献后获得194篇文献，再通过精读原文最终纳入88篇文献。结果与结论：治疗假体周围感染过程中，组合型抗生素给药方案或有助于根除感染；期翻修术仍是治疗假体周围感染的金指标；期翻修术缺乏大样本的临床研究，需要更多的临床观察；生物治疗中的噬菌体疗法、新式载药系统已少量应用于临床，在假体周围感染的预防和根除上表现出其优势特点；中医药配合抗生素、手术治疗手段能提高预防、治疗假体周围感染的效果，但缺乏高等级的循证医学证据。关键词：关节置换；假体周围感染；手术；生物治疗；中医缩略语：假体周围感染：periprosthetic joint infection，PJI；保留假体清创术：debridement，antibiotics and implant retention，DAIR；核因子B受体激活因子配体：receptor activator of nuclear factor-B ligand，RANKLTreatment of periprosthetic joint infection after hip and knee arthroplastyZeng Zijun1,He Wei2,Wei Qiushi2,He Mincong21Third Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510405,Guangdong Province,China;2Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510378,Guangdong Province,China Zeng Zijun,Master candidate,Third Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510405,Guangdong Province,ChinaCorresponding author:He Wei,MD,Chief physician,Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510378,Guangdong Province,China AbstractBACKGROUND:Periprosthetic joint infection is one of the most unwanted complications for surgeons and patients after arthroplasty,and its recalcitrance and intractability have always been a headache for arthroplasty surgeons.OBJECTIVE:To review the latest domestic and international clinical treatments used in the treatment of periprosthetic joint infection after hip and knee arthroplasty in recent years,including antibiotic treatment,surgical treatment,biological treatment and Chinese medicine treatment,to promote the research progress in the treatment of periprosthetic joint infection in China.METHODS:The literature from January 2000 to October 2022 on CNKI,WanFang,VIP,and PubMed was retrieved by the first author.762 articles were obtained by reading the titles for initial screening,then 194 articles were obtained by reading the abstracts and excluding studies with duplicate contents,low data reliability,and outdated views.Finally,88 articles were included through intensive reading of the original text.https:/doi.org/10.12307/2024.018 投稿日期：2022-12-23 采用日期：2023-03-02修回日期：2023-04-11在线日期：2023-04-27中图分类号：R459.9；R318；R274.9文章编号：2095-4344(2024)12-01937-07文献标识码：A 文章快速阅读：关节置换后假体周围感染的常用临床治疗手段文章特点：总结最新假体周围感染临床治疗研究 中医药治疗假体周围感染具有其优势性髋膝关节置换后假体周围感染的治疗抗生素应用生物治疗手术治疗期翻修术关节切除成形术截肢噬菌体疗法水凝胶抗生素微球新式载药系统关节融合术挽救性治疗保留假体的清创术期翻修术中医药治疗1938中国组织工程研究第28卷第12期2024年4月中国组织工程研究 Chinese Journal of Tissue Engineering Researchwww.CJTER.com综 述0 引言 Introduction随着人工关节置换术的广泛运用，该术后的严重并发症之一的关节假体周围感染(periprosthetic joint infection，PJI)也受到了广泛关注。PJI治疗的难点在于人工关节材料为钛合金、钴合金以及聚乙烯等高分子材料，因其材料的特性，细菌常附着于假体表面，形成寻常抗生素治疗方案难以消灭的生物膜。生物膜是包裹在细胞外基质中的表面附着微生物细胞群，与流动环境中的浮游细菌相比，生物膜相关的持续感染和所造成的组织损伤变得非常难以通过常规抗生素疗法来根除，因为它们对抗生素药物具有非常强的内在抗性(抗生素的灵敏度仅为以前的1/1 000)1。此外，细菌可以通过基因调控与群体内的其他细菌进行交流，以促进对其群落最有益的表型(群体感应)2。生物膜的形成分为 4 个步骤：细菌的初始附着；细胞在多个细胞层中聚集和积累；生物膜成熟；细菌从生物膜上脱离进入浮游状态，从而在别处启动新的生物膜形成循环。同时，如有原发性耐药菌感染的情况出现，治疗的难度会进一步增高。对 PJI 分期各国指南有所不同，根据 2013 年和 2018 年国际共识，以PJI发生时间为依据，可分为急性术后感染(关节置换术后3个月以内)、急性血源性感染(关节置换术后 6 周以内但 3 个月以上的急性症状)与慢性感染(关节置换术后 3 个月以上)3-4。相较于既往 PJI 相关综述，此文汇总了国内外近年内 PJI 临床治疗手段，包括抗生素治疗、手术治疗、生物治疗和中医药治疗等方案，对国内未广泛应用的生物治疗技术以及既往综述未有涉及的祖国传统中医药治疗技术进行了进一步总结，以期为国内相关临床治疗研究提供更多参考。1 资料和方法 Data and methods1.1 资料来源 1.1.1 检索人及检索时间 第一作者于 2022 年 10 月进行文献检索。1.1.2 检索数据库 中文数据库：中国知网(CNKI)、万方、维普；英文数据库：PubMed。1.1.3 检索文献时限 2000 年 1 月至 2022 年 10 月。1.1.4 检索词 中文数据库分别以主题、摘要、题目，全文进行检索，检索词包括“假体，感染”“临床，治疗”“关节置换术，髋，膝”；英文数据库分别以 Title、Abstract 进行检索，检索词包括“periprosthetic，prosthetic”“knee，hip”“infection”“treatment”。1.1.5 检索文献类型 随机对照研究、队列研究、病例对照研究、病例报告、综述、荟萃分析、临床实践指南。1.1.6 检索路径 中文数据库检索策略：以知网为例：(SU=假体 AND SU=感染)AND(SU=髋 OR SU=膝 OR SU=关节置换术)AND(SU=治疗 OR SU=临床)。英文数据库检索策略：PubMed 数据库检索策略见图 1。RESULTS AND CONCLUSION:(1)Combined antibiotic regimens may help eradicate the infection in the treatment of periprosthetic infections.(2)Two-stage revision remained the golden indicator for the treatment of periprosthetic infection.(3)One-stage revision lacked large-sample clinical studies and required more clinical observation.(4)Phage therapy and newer drug delivery systems in biological therapy had been applied in small amounts in the clinic,showing their advantages in the prevention and eradication of periprosthetic infections.(5)Chinese medicine with antibiotics and surgical treatment methods can improve the prevention and treatment of periprosthetic joint infection,but high-level evidence-based medical evidence was lacking.Key words:joint replacement;periprosthetic infection;operation;biotherapy;Chinese medicineFunding:National Natural Science Foundation(General Program)of China,No.82274544(to WQS)How to cite this article:ZENG ZJ,HE W,WEI QS,HE MC.Treatment of periprosthetic joint infection after hip and knee arthroplasty.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu.2024;28(12):1937-1943.#1 infectionTitle/Abstract#2 PeriprostheticTitle/Abstract OR prostheticTitle/Abstract#3“knee”Title/Abstract)OR“hip”Title/Abstract#4“treatment”Title/Abstract#5#1 AND#2 AND#3 AND#4图 1 PubMed 数据库检索策略表 1 英文文献质量评估表影响因子(IF)篇数IF 平均数IF 中位数 10770.80320.999合计669.9734.435表注：未获得影响因子的文献有 9 篇1.4 质量评估及数据提取 检索并排除重复文献后获得 2 300 篇文献(1 964 篇英文文献+336 篇中文文献)，第一作者通过阅读题目初筛获得762 篇文献，然后通过阅读摘要，排除内容重复、数据可靠性低、观点过时的文献后获得 194 篇文献，再通过精读原文最终纳入 88 篇文献，其中包含 75 篇英文文献(质量评估见表 1)和 13 篇中文文献。文献检索流程见图 2。1.2 纳入标准 与髋、膝关节置换术后 PJI 临床治疗相关的文献；与髋、膝关节置换术后 PJI 中医药治疗相关的文献；优先选取近 5 年与主题相关的高质量文献。1.3 排除标准 与此文主旨不相符、内容重复、数据可靠性低、观点过时的文献。图 2 文献筛选流程图在英文检索网站 PubMed 采用检索词“Periprosthetic，Prosthetic”“knee，hip”“infection”“treatment”等，检索时限为 2000 年 1 月至 2022 年 10月的相关研究第一作者通过阅读题目初筛获得 762 篇文献从文献检索网站检索获得 2 300 篇文献，其中包含 1 964 篇英文文献和 336 篇中文文献通过阅读摘要，排除内容重复、数据可靠性低、观点过时的文献后获得 194篇文献通过阅读精读原文最终纳入 88 篇研究，其中包含 75 篇英文文献(来源于PubMed 数据库)和 13 篇中文文献(来源于 CNKI、维普、万方数据库)在中文检索网站中国知网(CNKI)、维普、万方采用检索词“假体，感染”“临床，治疗”“关节置换术，髋，膝”等检索时限为 2000 年 1 月至2022 年 10 月的相关研究2 结果 Results 2.1 抗生素应用 PJI 作为一种感染性疾病，抗生素的应用贯穿其治疗过程的方方面面。抗生素的给药途径包括口服、静脉给药、局部给药以及术中加入聚甲基丙烯酸甲酯等抗生素缓释载具，在围术期抑制患者体内细菌活性。为了根除感染，PJI 发生后应根据感染情况采取保留假体清创术(debridement，antibiotics and implant retention，DAIR)或期、期翻修，DAIR 术后维持 2-6 周的抗生素静脉给药，然后建议持续 3 个月以上口服抗生素5；期翻修间隔器置入后推荐 2-6 周的静脉抗生素给药，之后可改用口服抗生素，假体再植后静脉抗生素给药时间没有定论，一般在 7-90 d5-7；期翻修抗生素给药时间国际上存在较大争议，一般建议为 6 周疗程的方案5。当患者无法满足手术指标时或术后怀疑感染未根除，长期单用抗生素(6 个月以上)也可以作为一种疗法8-9。治疗流程可见图 3。PJI 感染菌种大部分为革兰阳性菌，所占比率可高达 80%，其中最常见菌种为金黄色葡萄球菌与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，其次为凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌以及肠球菌等，小部分为革兰阴性菌，约占13%10，包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等，其次为相对罕见的真菌等Chinese Journal of Tissue Engineering ResearchVol 28No.12April 20241939中国组织工程研究 Chinese Journal of Tissue Engineering Researchwww.CJTER.com综 述其他11。近年来，以耐药菌为特点的难治性 PJI 发生数量逐渐上涨，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染型的 PJI12-14。对于链球菌，有研究显示实施 DAIR 后仍长期(6 个月以上)运用抗生素抑制感染可达到更好的疗效15。肠球菌可分为氨苄西林敏感型和耐氨苄西林型，其造成的感染较难治愈，宜尽早进行清创或期翻修16，术后配合抗生素治疗。现阶段，革兰阴性菌感染的 PJI 比革兰阳性菌的治疗效果差，其手术失败(革兰阴性菌失败率67.9%，革兰阳性菌失败率33.2%)，再次感染概率较高17-18。对于铜绿假单胞菌既往常采用环丙沙星等喹诺酮类药物，有研究显示环丙沙星近年来耐药率已达 20%19，因此，若出现喹诺酮类耐药菌可换用第 4 代头孢菌素、哌拉西林-他唑巴坦、氨曲南、氨基糖苷类或碳青霉烯类进行治疗20。真菌在 PJI 感染中的检出率较低，美国的检出率约为2.3%21。仅对革兰阳性菌及革兰阴性菌的耐药试验研究发现，这两类菌对-内酰胺类和喹诺酮类药物的耐药性超过 16%，所以，为了应对高出现率的耐药菌，国外有诸多动物研究采用 2 种及 2 种以上的抗生素，结果治疗效果优于仅使用一种抗生素22-25；临床方面 AUNON 等26对 DAIR 治疗后患者采用5日静脉给药达托霉素+氯唑西林，然后换予左氧氟沙星-利福平，发现优于传统方案(万古霉素+利福平或左氧氟沙星+利福平)。不同菌种用药可见表 2。2.2.1 DAIR 当感染处于早期或持续时间较短时，DAIR 具有对患者经济压力负担低、手术创伤小、术后恢复时间短等优点30，仅适用于早期感染(感染症状 3 周或关节置换 107.5 mm/h 的患者，DAIR 的治疗手段应慎重考虑，、期翻修术应作为首选治疗手段，以最大限度地提高手术成功率32。根据现有指南及部分研究共识7，符合初次置换后浅表感染、2 个月内的早期深部感染或急性血源性感染，且无窦道等高危因素时，可以考虑 DAIR 治疗33。但一份 107 例病例的研究显示，窦道并不会影响 DAIR 的成功率，且对于存在窦道的患者来说，更换模块组件的 DAIR 治疗的手术成功率为75.8%34。在术后经验性运用抗生素能提高感染的根除率，可服用万古霉素或替考拉宁，并运用第 3 代头孢如头孢曲松等35-36，直到细菌培养结果出来后再进行针对性用药。2.2.2 期翻修术 期翻修术以其较高的手术成功率和感染根除率，在美国一直被视为 PJI 治疗手段的金标准37，其治疗流程是在第一阶段手术中取出所有可更换的部件，再进行彻底的清创，置入载有抗生素的间隔器，留取假体周围组织标本做病理学检查，根据检查结果选择期假体置入手术的时机，手术间隔期和期手术后都要采用抗生素预防或治疗感染。间隔器载入的抗生素可以选择的搭配应具有广谱抗菌的能力，如万古霉素和头孢他啶或妥布霉素或林可霉素等38-39。许多医生将期翻修作为面对慢性 PJI40、耐甲氧西林葡萄球菌感染或真菌感染时的首选治疗手段41。而对于造成期翻修失败的危险因素，有研究显示耐药菌、胫骨缺损程度、手术次数都是影响手术成功与否的重要因素42-43。近年来，随着对可降解骨水泥、硫酸钙等新式间隔器的深入开发与应用，也使期翻修术更加成熟，手术成功率更高。2.2.3 期翻修术 相较于期翻修术，期翻修仅在一次手术中便完成了更换关节假体、彻底清创，术后抗生素治疗，其具有手术次数少，经济成本低、患者接受度高等优点，且当存在 PJI 的情况下，、期翻修的存活率近似44。2018 年费城假体周围感染国际共识会议中指出期翻修术的适应证：骨质和软组织缺损度低；病原菌已知、单一且药敏感性明确；全身状况良好，免疫无缺陷，无脓毒血症。禁忌证为：骨质或软组织严重缺损；无法彻底清创和局部使用抗生素；假体周围存在窦道；PJI 培养阴性。对于期翻修术来说，手术的成功不仅取决于所有硬件(包括骨水泥和限制器)的移除，还取决于对受感染周围骨组织、软组织的彻底清创，其次术中抗生素的应用与术后全身性抗生素应用也都对手术成功、感染根除起到重要作用。尽管现有指南认为期翻修仅应用于单一感染型的 PJI 患者，但 LI 等45对多种感染型PJI患者采用期翻修联合术后关节腔内输注合适的抗生素可有效提高感染根除率。中长期(1 年以上)手术成功率方面，CASTELLANI 等46对一组平均随访 29.2 个月的菌培养阴性的 PJI 病例进行了回顾，期翻修组(7/7)的成功率为 100%，期翻修组(26/27)的成功率为 96.3%，两者成功率接近；但其短期(1 年内)的期翻修(33/35)成功率为 94.2%，期翻修(63/75)成功率为84%。鉴于期翻修相较于期翻修具有疗程短、经济成本低、患者接受度高的优势，优化期翻修方案，扩大期翻修治疗范围或许是未来 PJI 治疗的重要方向。现有的期翻修术相关研究存在一定的回顾性偏倚，需更多高样本、高价值的临床随机对照试验。2.2.4 挽救性治疗 尽管现有治疗 PJI 的手段已经非常成熟，但是当遇到一些危险因素时，如血液透析、肥胖、多次既往手术史、糖尿病、皮质类固醇治疗、低白蛋白血症、免疫抑制、风湿病、凝血障碍以及多重耐药菌或真菌引起的感染等因素，PJI 的治疗仍可能以失败为结局47，这时可以考虑挽救性的治疗措施，包括关节切除成形术、关节融合术和截肢等方式。(1)关节切除成形术：关节切除成形术即取出关节假体不再置入，自 1928 年以来一直作为顽固性 PJI 的挽救性治疗措施。GOLDMAN 等48对 25 例膝假体顽固性 PJI 患者采用了关节切除成形术治疗，平均随访 4年后，尽管所有患者都需要支撑和辅助设备，21 例患者未复发感染，感染根除率为 84%。相较于截肢而言，关节切除成形术在较高的感染根除率的同时给予了患者一次重新置入假体的机会。表 2 不同菌种的抗生素选择菌种指南主选方案5指南及文献中备选抗生素选择金黄色葡萄球菌萘夫西林 1.5-2.0 g 静脉注射 4-6 h一次苯唑西林/喹诺酮类药物与利福平联合/喹诺酮类药物与-内酰胺类联合5，20，27头孢唑林 1.0-2.0 g 静脉注射 8 h一次头孢曲松 1.0-2.0 g 静脉注射 24 h一次耐甲氧西林金黄色葡萄球菌万古霉素静脉注射 15 mg/kg 12 h一次达托霉素/利奈唑胺/头孢洛林5，20凝固酶阴性葡萄球菌利福平28链球菌青霉素 G 20-24 mU 静脉注射 24 h一次(连续或分 6 次给药)阿莫西林5头孢曲松 2 g 静脉注射 24 h 一次氨苄西林敏感型肠球菌青霉素 G 20-24 mU 静脉注射 24 h一次(连续或分 6 次给药)万古霉素/达托霉素/利奈唑胺5氨苄西林 12 g 静脉注射 24 h 一次(连续或分 6 次给药)耐氨苄西林型肠球菌万古霉素静脉注射 15 mg/kg 12 h一次利奈唑胺/达托霉素5，29大肠杆菌环丙沙星 750 mg 口服一天 2 次磺胺甲恶唑-甲氧苄啶20-内酰胺类抗生 静脉注射铜绿假单胞菌 头孢吡肟 2 g 静脉注射 12 h 一次环丙沙星/头孢他啶/哌拉西林-他唑巴坦/氨曲南/氨基糖苷类/碳青霉烯类5，20美罗培南 1 g 静脉注射 8 h 一次真菌伏立康唑/氟康唑/两性霉素6表注：表中指南为 2013 年美国感染病学会指南 图 3 假体周围感染(PJI)常规治疗流程诊断为 PJI保留假体更换假体符合不符合保留假体清创术期翻修单纯抗生素治疗失败期翻修符合期翻修标准(详见后文期翻修)感染症状 3 周或关节置换 30 d周围组织良好假体稳定难治性 PJI至少符合其中一项：周围组织不佳/窦道/多次翻修/难治性 PJI2.2 手术相关 根据国际共识，PJI 发生后宜尽早采取手术治疗，手术手段通常包括有保留假体的清创治疗、期翻修术和期翻修术。1940中国组织工程研究第28卷第12期2024年4月中国组织工程研究 Chinese Journal of Tissue Engineering Researchwww.CJTER.com综 述(2)关节融合术：关节融合术与关节切除成形术相似，是 PJI 发生后的补救治疗措施之一。其通过髓内钉内固定、钢板螺钉固定、支架外固定等方式固定关节，将关节面作骨性融合，以此达到根除感染的目的。YEUNG 等49对 51 例因膝部 PJI 期翻修治疗失败的患者采用了膝关节融合术，随访 2 年后，48 例(94.1%)患者感染得到根除，其中 41 例患者(85.4%)在关节融合术后仍可以行走，且有 9 例患者(18.8%)可不使用辅助设备自行行走。有学者认为，期翻修术后仍持续感染的全膝关节置换患者，应考虑采用关节融合术解决感染问题。(3)截肢：截肢作为 PJI 治疗的最终手段，临床医生应慎重考虑，截肢后会给患者带来更大的心理负担和社会生活压力50。TROUILLEZ 等51在一项病例对照研究中，将 20 例膝关节截肢患者与 23 膝关节融合患者比较，随访 4 年以上后发现，截肢患者的感染复发率 10%(2 例)低于膝关节融合患者的感染复发率 21.75%(5 例)。2.3 生物治疗 生物治疗是近年来随着耐药菌出现、抗生素“失灵”等原因而提出的新兴治疗 PJI 的手段。生物治疗是一项交叉学科的新型治疗技术，涉及化学、物理、生物工程等学科，治疗方式包括有噬菌体疗法、新式载药系统、生物膜裂解剂、免疫疗法、生物靶向疗法、光动力疗法及超声波治疗等手段，此文仅介绍已应用于临床的噬菌体疗法和新式载药系统。2.3.1 噬菌体疗法 噬菌体疗法是利用了自然界中存在的噬菌体能产生不同的、可破坏细菌细胞壁的蛋白酶内溶素这一特性来治疗细菌感染性疾病的治疗方法。最早由法国微生物学家费力克斯(Flix dHrelle，1873-1949)在1917年提出并使用，这一疗法距今已有100多年的历史。在预防 PJI 方面，可在关节置换术中，将噬菌体的液体或粉末作为传统抗生素的替代物在关节假体周围给药，以预防 PJI 的发生。可以使用药物缓释系统，如羟丙基甲基纤维素在假体周围潜在感染部位逐步释放、递送噬菌体，以预防细菌生物膜的建立和 PJI 的发生，不过噬菌体给药至关节假体周围的最佳部位及方式尚未明确52，需要更多的体外实验以确定最佳使用方法。FERRY 等53对 3 例全膝关节置换术后发生金黄色葡萄球菌感染的 PJI 患者，采用 DAIR 配合术中噬菌体疗法，经过半年以上的随访，2 例患者长期持续排出滑液，再次进行新的 DAIR，术中仅显示轻度滑膜炎症，未见细菌感染。面对难治的抗生素耐药菌菌株感染的 PJI，噬菌体治疗也不失为一种新的有效替代疗法。在 DOUB 等54的病例报告中，1 例 72 岁男性右膝因慢性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染引起 PJI，在进行 DAIR 无效后采用了菌种敏感型的噬菌体静脉注射治疗，感染得到根除。而后，同一位作者在另一例 70 岁女性右膝和右髋合并耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的 PJI 中运用了噬菌体疗法，感染同样得到了根除55。噬菌体疗法尽管已存在很长时间，但其运用于 PJI治疗的过程仍较短，相关病例报告也较少，其在临床中使用的最佳给药部位、方法等仍需要更高等级的试验以明确。2.3.2 新式载药系统 术后假体周围的抗菌药给药系统与手术治疗一样重要，优良的假体周围载药系统可以增强抗生素抗菌效能，减少关节置换术后假体周围细菌生物膜定植率，降低 PJI 清创术、翻修术后感染的复发率。现已应用于临床的新式载药系统有水凝胶载药系统和抗菌微球载药系统。(1)水凝胶载药系统：是一种防御性抗菌涂层，由共价结合的透明质酸和聚乳酸组成，能够在假体周围释放高浓度的抗生素以形成阻挡细菌形成生物膜的屏障，随后在 72 h 内逐渐释放其内所含抗生素。DRAGO 等56已在体外、体内实验证实水凝胶的安全性及有效抑制局部细菌生物膜的形成。DE MEO 等57 在一项回顾性的病例对照研究中，实验组 17 例无菌性髋假体翻修术患者在术中使用了负载庆大霉素与万古霉素的水凝胶涂层，术后随访 6 个月，实验组未报告 PJI，对照组 17 例患者报告了 6 例 PJI，证实抗生素水凝胶涂层可有效降低具有高感染因素患者发生 PJI 的风险。PELLEGRINI 等58对 10 例髋部 PJI 患者期翻修中，使用了非骨水泥型抗菌水凝胶涂层，平均随访 3.1 年，感染根除率达100%，影像学检查及HSS评分显示患者恢复良好。FRANCESCHINI等59在 28 例慢性髋部 PJI 患者期翻修术中将抗生素水凝胶涂层涂抹于髋臼和股骨组件表面，术后平均随访2年，2例在翻修术后3周内出现再感染，26 例未见感染复发，治愈率达 92.9%。也有研究显示，期翻修术中使用抗生素水凝胶涂层感染复发率与未使用的涂层的期翻修术相近60。FERR 等61报告了 1 例 49 岁男性膝部金黄色葡萄球菌感染的 PJI 病例，采用 DAIR 清理假体周围感染组织，再将噬菌体与水凝胶混合覆盖于假体周围，术后患者出现心肌梗死导致游离瓣下形成血肿，继发感染后进行了截肢。水凝胶在翻修术后降低 PJI 的出现或复发已得到小样本的临床试验证实，但在 DAIR 治疗中其安全性和根除感染的有效性还需要更多研究证实。(2)抗生素微球载药系统：现已应用于临床的抗生素微球载药系统是抗生素骨水泥缓释系统的新型替代品，其大部分为可降解的新型材料，在 30-60 d 内吸收，如硫酸钙等，可以用于术中填充假体与周围组织空隙，其内可加入抗生素，发挥局部缓释的效果。MANDELL 等62证实，假体周围局部抗生素给药后感染控制效果优于全身给药。GARCA-GARCA等63在体外实验中发现，将达托霉素和万古霉素混合加入乳酸-乙醇酸微球用于治疗金黄色葡萄球菌感染的兔 PJI 模型，可达到控制感染同时减轻骨组织结构损坏的效果。在面对碳青霉烯类耐药肠杆菌和万古霉素耐药菌多重耐药的 PJI 病原菌时，STOODLEY 等64在体外实验中证实，将利福平联合美罗培南或利福平联合万古霉素加入硫酸钙珠后覆盖于多重耐药菌表面，可有效破坏细菌的生物膜。GHIRARDELLI 等65认为在早期、急性的血源性 PJI 采用 DAIR 联合抗生素硫酸钙珠治疗感染，是较安全保守的治疗方法；但是也有学者在为期 2 年的队列研究中发现，抗生素硫酸钙珠配合 DAIR 治疗 90 d 内的早期 PJI 并没有降低 PJI 的复发率，同时增加了治疗成本66。CHANG 等67发现 DAIR 配合抗生素微球缓释系统与期翻修相比并不能显著提高关节功能结局和患者满意度。MOHAMED 等68在 96 例临床对照试验中发现，实验组在期无菌翻修后假体周围加入抗生素硫酸钙珠，术后感染发生率并未在统计学上发现对照组与实验组的差异，抗生素硫酸钙珠在期翻修中的预防 PJI 效果值得怀疑。同时，在一项临床研究中发现，可吸收的硫酸钙珠有可能导致血液中钙的含量上升69；但是也有荟萃分析认为，这种血清钙的上升是一过性的，症状性的高钙血症风险较低70。因此，抗生素微球载药系统尤其是硫酸钙型的微球载药系统需要更多的研究以证实其人体使用的安全性以及根除 PJI 的有效性。2.4 中医治疗 中医因其作用成分的复杂性，当其面对耐药问题时有着天然的优势。近年来，中医学在防治 PJI 上亦有建树，据文献报道，中医在临床采用复方汤药防治 PJI，其搭配抗生素后的效果略优于单独使用抗生素治疗，且其具有副反应小和促进患者身体功能恢复的特点，这在 PJI 治疗上具有巨大潜力。出自清代名医吴谦所著的医宗金鉴的五味消毒饮在临床上一直有应用于治疗 PJI 的相关报道，其原方组成为：金银花、野菊花、蒲公英、紫花地丁、紫背天葵子。现代研究认为五味消毒饮可能通过调节白细胞介素 6、白细胞介素 1、肿瘤坏死因子、自然杀伤细胞、脂多糖等，以此来抑制细菌的生物膜形成，调控相关炎症反应71。张永芃72在膝关节置换术后给予患者服用五味消毒饮，证实了五味消毒饮可在膝关节置换术后有效降低血沉、C-反应蛋白、白细胞介素 6 水平。王大忠等73在 9 例髋关节置换患者、3 例膝关节置换患者发生 PJI 后，采取清创和普朗特液体敷料浸泡联合负压封闭引流和五味消毒饮加减内服的手段治疗感染，五味消毒饮组成为金银花、紫花地丁、野菊花、紫背天葵子、蒲公英；肿胀明显、皮温不高者，加茯苓、泽泻、薏苡仁等；肿胀明显、皮温高者，加鲜地黄、黄连、牡丹皮等；肿痛明显者，加穿山甲、红花、桃仁，每日 1 剂，早晚各 1 服，连续 15 d；结果示：11 例患者感染的得到控制。赖志宏等74将 120 例髋、膝关节置换术后患者分成 2 组，对照组术后单用头孢嗪钠预防感染，实验组予以中西医结合预防感染，西药采用头孢嗪钠，中医口服由五味消毒饮为基础的变方益气清热解毒汤剂：黄芪、党参、金银花、野菊花、蒲公英、紫花地丁、白术、紫背天葵子、甘草，早晚各 1 服，连续 7 d，结果显示，益气清热解毒法协同头孢嗪钠在髋、膝关节置换术后控制患者体温、降低白细胞计数、白细胞介素 6 和 C-反应蛋白水平的效果优于单用头孢嗪钠。黄平等75对 200 例关节置换患者进行研究，实验组口服五味消毒饮加黄芪、当归，并且联合使用抗生素，早晚各 1 次，连续 5 d，结果显示：五味消毒饮加黄芪、当归联合抗生素可有效降低关节置换后白细胞计数、血沉及 C-反应蛋白水平。Chinese Journal of Tissue Engineering ResearchVol 28No.12April 20241941中国组织工程研究 Chinese Journal of Tissue Engineering Researchwww.CJTER.com综 述同样出自于医宗金鉴的桃红四物汤，其现代药理学研究表明其具有扩张血管、抗炎、调节免疫功能等作用，其中的活性成分槲皮素及其关键基因可能通过调控血管内皮生长因子 A 从而抑制破骨细胞活性，减轻 PJI 带来的骨溶解效应，达到治疗 PJI 的目的76。邓煜等77将 100 例髋关节置换术后患者分 2 组，对照组采用头孢呋辛，治疗组加服五味消毒饮合桃红四物汤加减，组成为当归、红花、野菊花、陈皮、生甘草、茯苓、蒲公英、紫花地丁、桃仁、紫背天葵子、三棱、莪术、金银花、黄芪、炮穿山甲、夏枯草、酒川芎，每日 1 剂，分早中晚 3 次口服，以 7 d 为一疗程，共 2 个疗程，结果显示治疗组切口感染率、C-反应蛋白、血