抗磷脂综合征相关病态妊娠发病机制的研究进展.pdf

http:/www.lcnkzz.issn.1001-9057.2023.06.019c0mCN10.3969继续教育园地JClinInternMed,June2023,Vo1.40.No.6426临床内科杂志2 0 2 3年6 月第40 卷第6 期D01 10.3969/j.issn.1001-9057.2023.06.019抗磷脂综合征相关病态妊娠发病机制的研究进展冯艳英刘秀梅摘要抗磷脂综合征（APS）是一种以反复动、静脉血栓形成、习惯性流产、血小板减少及抗磷脂抗体（APLs)持续中高滴度阳性为主要特征的自身免疫性疾病。除反复动、静脉血栓形成外，产科并发症是APS最主要特征之一,已严重影响育龄女性的生殖健康,对患者及其家庭产生严重不良影响。近年来，APS导致的病态妊娠结局（APOs）愈加引起重视,对该病发病机制的认识不断更新，现就APS相关病态妊娠发病机制的研究进展作一综述。关键词#抗磷脂综合征；抗磷脂抗体；病态妊娠；发病机制中图分类号R593.9文献标识码1A抗磷脂综合征（APS）又称休斯综合征，是一种抗磷脂抗体（A PLs)持续高滴度阳性的自身免疫性疾病,临床上以动、静脉血栓形成及病态妊娠为主要特征。APS病态妊娠包括复发性流产（RSA）、子痫和先兆子痫、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞、死胎或早产等,对患者及其家庭产生严重不良影响。APS被认为是15%患者反复早期流产的原因。近年来，APS引起的病态妊娠愈加引起重视，对其发病机制的认识不断深人。现就APS相关病态妊娠发病机制的研究进展作一综述。一、病因及发病机制1.APLs（1）标准APLs：标准APLs主要包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体(ACL）和抗,糖蛋白（,CPI)抗体。目前研究主要集中在由APLs与滋养层细胞及内皮细胞之间的相互作用诱导炎性细胞因子的释放、血小板聚集增强致凝血异常和滋养层细胞损伤2 。APLs通过激活内皮细胞和血小板诱导血栓形成,也可与胎盘抗凝蛋白结合,抑制X因子、凝血酶原及磷脂依赖的凝血因子活化，使胎盘的局部抗凝能力下降，导致胎盘血栓形成及自发流产。此外，APLs可直接与滋养层细胞结合，导致细胞损伤，引起细胞调亡，胎盘及蜕膜组织发生炎症反应，人绒毛膜促性腺激素(（HCG)分泌减少和胎盘形成障碍，引起病态妊娠34。体外实验也表明，APLs与滋养层细胞表达的靶分子相作用会损害滋养层细胞的多种功能，包括增殖、合胞体形成、侵袭母体蜕膜及HCG和生长因子的分泌5。Mulla等6 的研究发现，APLs可抑制胎盘滋养细胞Toll样受体和炎症信号的负调节，从而触发炎症反应，引起病态妊娠。在APS导致的病态妊娠结局（APOs）患者中,抗,GPI抗体是已知的致病性APLs，以胎盘为靶点，导致不良妊娠结局。APS妊娠患者胎盘及蜕膜表面可大量表达,GPI7,增加了APLs的致病可能，低滴度的抗,GPI抗体也可造成病态妊娠，作者单位：0 30 0 0 1太原，山西医科大学第一临床医学院（冯艳英）；山西医科大学第一医院风湿免疫科（刘秀梅）,GPI分子定位于无抗体的妊娠小鼠胎盘，主要分布于合体滋养细胞、绒毛外滋养细胞及蜕膜内皮细胞，抗,GPI抗体通过V区的磷脂结合位点及多种受体与人滋养细胞及内皮细胞结合，可直接损伤细胞，引起细胞调亡，抑制滋养层细胞增殖、合胞体形成及对母体蜕膜的侵袭，并影响蜕膜内的子宫内膜细胞,从而阻碍受精卵着床,导致病态妊娠。其与滋养层细胞相互作用促进抗血管生成因子产生，激活补体，同时与血小板结合,生成血栓素B2，引起血栓形成、炎症发生8-9,这都是导致APOs的重要因素。故与其他单一抗体阳性相比,抗,GPI抗体阳性对APOs的预测意义更大。但也有研究结果报道,LA持续阳性患者妊娠并发症的发生率非常高，严重影响了胎儿和母亲10 ,其病理机制尚不完全清楚。ACL引起病态妊娠的可能原因是其与血管内皮细胞及血小板细胞膜上的磷脂成分结合后，损伤内皮细胞并阻止其释放花生四烯酸，导致前列环素合成量明显减少,造成胎盘及蜕膜血管病变并引发流产。对APOs患者的APLs谱进行探究发现，APOs组患者ACL-IgM、抗,CPI抗体-IgG、抗,CPI抗体-IgA及LA等的阳性率均显著高于非APOs组,ACL-IgG及抗,CPI抗体-IgG与自然流产相关性更大,这可能与其参与了动脉血栓形成有关12 。与ACL-IgM、抗,GPI抗体-IgM相比，ACL-IgG、抗,GPI抗体-IgG阳性与APOs相关性更大。然而,ACL、抗,CPI抗体的IgG、Ig M 亚型阳性检测值高低与临床事件的相关性尚不明确131(2)非标准APLs:非标准APLs包括抗凝血酶原/丝氨酸复合物抗体（aPT/PS）、Ig A 亚型APLs、抗,CPI结构域1（抗D1）抗体、抗蛋白C、抗蛋白S及抗补体成分抗体等。APLs干扰蛋白C、蛋白S的抗凝活性，并可能通过抑制组织因子途径抑制剂诱导APS患者高凝状态，导致血栓事件，故抗蛋白C、蛋白S抗体水平与妊娠障碍及先兆子痫有关。在动物模型研究中发现，单克隆抗磷脂酰丝氨酸抗体可减少卵黄囊的生长，在人类中也发现其可减少胎盘滋养层细胞的生长和增殖14。此外，抗D1抗体也被发现与APS临床症状高度相关。一项研究采用人单克隆IgG直接证明了抗D1抗体的致病作用，该抗体在妊娠小JClin InternMed,June2023Vo1.40.No.6427临床内科杂志2 0 2 3年6 月第40 卷第6 期鼠中引起胎儿损失,并在大鼠肠系膜微循环中形成血栓15。尽管如此,有关非标准APLs与APS患者病态妊娠发病率的关系及相关病理生理学机制仍存在较大争议，需要更多大规模的前瞻性研究证实。2.补体激活目前对于APS患者中补体C激活的机制尚不完全清楚，几种激活的补体可能导致APS患者病态妊娠。抗,GPI抗体与,GPI可形成复合物,是激活C级联的经典途径16 ,将C3和C5裂解，最终形成C5a和C5b,C5a与其受体C5aR相互作用，刺激中性粒细胞和单核细胞产生肿瘤坏死因子（TNF）、组织因子(TF)及可溶性血管内皮生长因子受体1,引起滋养层细胞损伤、血管生成因子失衡及胎盘功能受损。而C5b与相应补体系列及附近细胞膜结合形成C5b-9膜攻击复合物（C5b-9MAC），其插入细胞膜,破坏细胞,并激活促炎途径以溶解靶细胞17-2 0 ,与C5a共同导致APOs的发生。,CPI膜结合型作为C3的结合位点,GPI和C3的复合物可能起到了双重作用,除调理调亡细胞外，该结合还提供了H因子的结合位点，通过活性因子I介导C3的降解2 1。体外研究结果表明,C3转换酶抑制剂在体内抑制补体级联，可阻止APLs诱导的胎儿丢失和生长迟缓，并抑制 APLs 介导的血栓形成,缺乏 C3 和 C5 的小鼠表现出对血栓形成、内皮细胞激活和APLs诱导的胎儿丢失的抵抗力8 ,可知C3、C5激活是APOs发病机制中的关键阶段。在APS患者的血浆中发现，在调节分子无异常的情况下，补体激活产物水平升高，表明补体级联的激活是APLs与靶抗原结合的结果，而不是调节缺陷的结果2 2 。低补体血症提示补体激活,已在原发性APS和产科APS患者中观察到，产科APS人体研究支持补体在APLs介导的妊娠并发症中的作用8 。据报道,约1/3的APS患者血清补体 C4和 C3水平降低,这些患者在整个妊娠期间的随访结果显示,与正常妊娠3个月的对照组相比,其C4和C3水平持续较低16,2 2】,故低补体血症和低C3、C4水平与APOs相关。综上所述，补体激活在APOs的发病机制中起重要作用，然而APLs激活补体的确切机制仍有待确定。3.中性粒细胞胞外诱捕网（NETs越来越多的证据表明，NETs可能在介导胎儿丢失方面起着至关重要的作用。2 0 16 年Marder等2 3 对妊娠胎盘进行研究,发现先兆子痫患者胎盘中性粒细胞和NETs的数量增加,表明NETs在胎盘介导的病态妊娠中发挥了作用。2 0 19年，部分研究同样发现,与健康妊娠女性相比,产科APS患者NETs显著增加,支持上述结论3,2 4既往研究结果显示，APLs可通过激活补体级联，促进TF释放导致中性粒细胞激活,由此产生的活性氧（ROS)会对滋养细胞造成不可弥补的损害2 5。还有研究结果发现,NETs通过促进血小板的激活、聚集及凝血酶的生成来加速凝血，导致血栓形成，通过减少细胞增殖和增加细胞调亡来触发内皮和上皮细胞毒性,诱导内皮功能障碍,降低滋养细胞的侵袭和迁移能力,进而导致APS患者病态妊娠结局3。APLs-IgG诱导ROS的产生，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH)氧化酶抑制剂可抑制由APLs-IgG触发的ROS和NETs的产生，表明APLs可通过触发ROS的产生来刺激NETs形成2 6 ,引起胎盘及蜕膜组织发生炎症反应,导致APOs。也有研究显示,APLs经过丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）/T o l l 样受体（TLR）4/M y D 8 8 通路诱导中性粒细胞产生ROS,促进NETs生成2 4。ERK1/2和p38MAPK是MAPK家族主要成员。既往研究显示，ERK1/2和p38MAPK抑制剂仅部分抑制APLs-IgG诱导的NETs3,表明MAPK通路ERK1/2和p38MAPK是APLs诱导的ROS产生和NETs形成所必需的途径,但还有其他途径参与APLs诱导的NETs形成，有待进一步研究。4.B细胞激活因子（BAFFBAFF是一种重要的B细胞生长因子,其对B细胞的生存、稳态和浆细胞分化起着至关重要作用，其水平升高可促进B细胞的存活和分化,导致APLs的产生和免疫复合物的进一步生成，这将导致APLs介导的病理改变，包括滋养层和蜕膜细胞的炎症反应、补体激活及血管血栓形成2 7-2 8 。B细胞影响 APLs的产生，因此BAFF可能参与APOs的发病过程。此外,BAFF的增加还能激活单核细胞和其他抗原提呈细胞释放IL-6、I L-17及IL-23,这些细胞因子是APS中的主要致炎细胞因子,可进一步激活中性粒细胞，从而维持炎症状态，诱导血栓形成和胎盘组织损伤,导致APS患者病态妊娠结局2 55.内皮功能障碍内皮功能障碍是APS的重要组成部分。在APS患者中,尽管血栓事件并不常见，但却常有内皮损伤形成2 9。APLs通过影响APS妊娠患者胎盘形成过程中的血管重塑和新的血管形成，引起胎盘功能不良，导致病态妊娠。内皮-滋养细胞相互作用受损，使胎盘形成所需的新血管受损，子宫螺旋动脉重塑减少,引发不良妊娠结局2 9-30 。Mayer-Pickel 等3 研究结果显示，APS妊娠患者的不对称二甲基精氨酸（ADMA）和对称二甲基精氨酸（SDMA)水平升高，支持内皮功能障碍的理论。且与正常妊娠相比,APS妊娠患者的内皮素（ET)-1水平升高，进一步支持内皮功能障碍的理论。ET-1、A D M A 和SDMA作为抗血管生成因子,均可导致血管生成障碍，可能为APOs的发生机制提供新的认识。6.遗传学机制人类白细胞抗原（HLA）是APS最早的遗传关联，目前已证实HLA-II类基因与该病相关。Meta分析结果显示,GPIVal/Leu247多态性与APS、血栓形成及抗,GPI抗体的存在显著相关,已检测到,GPI与MACROD2相关32 ,但与APOs相关的特异性基因及HLA等位基因仍很难识别。对于APS,基因本体论分析揭示已知与人类妊娠相关的低甲基化基因包括ETS1和EMP2。EM P2 是一种跨膜蛋白，表达于子宫上皮细胞表面和植人胚胎的滋养细胞上，在小鼠体内敲除EMP2会影响胚胎成功植人33。对人类滋养层细胞系的体外研究表明,EMP2可调节血管生成和滋养层细胞的侵袭，其缺陷与胎儿宫内生长受限有关34。此外,膜联蛋白A5（A NXA 5)基因核心启动子的一组多态性基因型被称为M2单倍型，与复发性早期妊娠丢失风险增加相关。更为重要的是,ANXA5基因中-1C一T突变作为一个独立危险因素与流产显著相关(OR=2.7,95%CI1.16.7)35O7.代谢组学机制部分研究发现嘌呤和氨基酸等代谢途径参与了APOs的发（本文编辑：周三凤）J Clin Intern Med,June 2023,Vol.40,No.6428临床内科杂志2 0 2 3年6 月第40 卷第6 期生、发展36 。尿酸是由嘌呤核苷酸在代谢过程中分解产生的。有新的证据表明尿酸升高是由胎盘引起的，APLs可增加滋养层细胞尿酸的产生,抗,GPI抗体增加了细胞内和分泌的尿酸水平,体外研究发现,APLs通过TLR4诱导尿酸反应,特别是在妊娠2 0 2 3周时，激活滋养层细胞中的NALP3/ASC炎性小体，促进IL-1的合成和分泌，进而诱导母胎界面炎症反应导致胎盘功能障碍和不良妊娠结局36 。因此，抑制尿酸途径对APS患者可能有益。8.感染感染与APS间的关系是一个复杂的问题。感染可能是自身免疫性疾病恶化的触发因素,可诱导APLs的产生并引起临床事件。同时，感染的血清学诊断可能受到免疫反应的几个组成部分变化的影响，这可能导致血清试验的假阳性结果，而这些假阳性检测反映了B细胞的非特异性激活9。未来研究有必要进一步明确该因素对APOs的影响机制二、总结与展望综上所述,除胎盘内血栓形成外，胎盘及蜕膜组织的炎症反应是APS相关病态妊娠的另外一个主要特征。APLs与APS及APS相关病态妊娠的发生密切相关，补体激活、BAFF和NETs等因素也在该病发生、发展过程中产生了重要影响。此外，内皮功能障碍、感染、遗传和代谢组学等因素在该病发病过程中可能也有一定的作用，未来需进一步研究这些因素对妊娠结局的影响，为APS合并妊娠患者提供新的治疗靶点。参考文献1 Zhou Z,Teng J,Sun Y,et al.Characteristics of pregnancy complicationsand treatment in obstetric antiphospholipid syndrome in China J.ClinRheumatol,2019,38(11):3161-3168.2 陈恩荣，吴玉萍，汪丽萍.妊娠合并抗磷脂综合征诊疗进展J.妇产与遗传（电子版）,2 0 18,8（4）：48-53.3 Lu Y,Dong Y,Zhang Y,et al.Antiphospholipid antibody-activatedNETs exacerbate trophoblast and endothelial cell injury in obstetric an-tiphospholipid syndrome J.J Cell Mol Med,2020,24(12):6690-6703.4 Negrini S,Pappalardo F,Murdaca G,et al.,The antiphospholipid syn-drome:from pathophysiology to treatment J.Clin Exp Med,2017,17(3):257-267.5 D Ippolito S,Meroni PL,Koike T,et al.Obstetric antiphospholipid syn-drome:a recent classification for an old defined disorder J.Autoim-mun Rev,2014,13(9):901-908.6 Mulla MJ,Weel IC,Potter JA,et al.Antiphospholipid antibodies inhibittrophoblast Toll-like receptor and inflammasome negative regulators J.Arthritis Rheumatol,2018,70(6):891-902.7 Meroni PL,Borghi MO,Grossi C,et al.Obstetric and vascular antiphos-pholipid syndrome:same antibodies but different diseases?J.NatRev Rheumatol,2018,14(1):433-440.8 Chaturvedi S,Brodsky RA,McCrae KR.Complement in the Pathophysi-ology of the Antiphospholipid Syndrome J.Front Immunol,2019,10:449.9 De Carolis S,Tabacco S,Rizzo F,et al.Antiphospholipid syndrome:Anupdate on risk factors for pregnancy outcome J.Autoimmun Rev,2018,17(10):956-966.10 Gebhart J,Posch F,Koder S,et al.High risk of adverse pregnancy out-comes in women with a persistent lupus anticoagulantJ.Blood Adv,2019,3(5):769-776.11蒙国煌，邱振华，李芳飞.习惯性流产患者自身抗体检测的临床价值J.中国实用医药，2 0 19,14（2 5）：2 1-2 3.12张蜀澜，吴子燕，张文，等.抗磷脂综合征病态妊娠患者中抗磷脂抗体谱的临床意义J.中华临床实验室管理电子杂志，2 0 17,5（4）：226-231.13】国家风湿病数据中心，中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体检测专业委员会，国家免疫疾病临床医学研究中心.抗磷脂抗体检测的临床应用专家共识J.中华内科杂志，2 0 19,58（7）：496-500.14J Ornoy A,Yacobi S,Matalon ST,et al.The effects of antiphospholipidantibodies obtained from women with SLE/APS and associated pregnan-cy loss on rat embryos and placental explants in culture J.Lupus,2003,12(7):573-578.15 Agostinis C,Durigutto P,Sblattero D,et al.A non-complement-fixingantibody to2 glycoprotein I as a novel therapy for antiphospholipid syn-dromeJ.Blood,2014,123(22):3478-3487.16Chighizola CB,Lonati PA,Trespidi L,et al.The Complement System inthe Pathophysiology of Pregnancy and in Systemic Autoimmune Rheu-matic Diseases During Pregnancy J.Front Immunol,2020,11:2084.17Velasquez M,Rojas M,Abrahams VM,et al.Mechanisms of endothelialdysfunction in antiphospholipid syndrome:association with clinical man-ifestationsJ.Front Physiol,2018,9:1840.18JSchreiber K,Sciascia S,de Groot PG,et al.Antiphospholipid syndromeJ.Nat Rev Dis Primers,2018,4:17103.19 Stephanie L,Savelli,Robert AS,et al.Opposite Profiles of Complementin Antiphospholipid Syndrome(APS)and Systemic Lupus Erythemato-sus(SLE)Among Patients With Antiphospholipid Antibodies(aPL)J.Front Immunol,2019,10:885.20 Scambi C,Ugolini S,Tonello M,et al.Complement activation in theplasma and placentas of women with different subsets of antiphospholip-id syndrome J.Am J Reprod Immunol,2019,82(6):e13185.21Brusch A.The Significance of Anti-Beta-2-Clycoprotein I Antibodies inAntiphospholipid Syndrome J.Antibodies(Basel),2016,5(2):16.22Tedesco F,Borghi MO,Gerosa M,et al.Pathogenic Role of Complementin Antiphospholipid Syndrome and Therapeutic Implications J.FrontImmunol,2018,9:1388.23 J Marder W,Knight JS,Kaplan MJ,et al.Placental histology and neutro-phil extracellular traps in lupus and pre-eclampsia pregnancies J.Lu-pus Sci Med,2016,3(1):el34.2 4 解鸿翔，许国莹，张巧云，等.中性粒细胞胞外诱捕网在抗磷脂综合征中的检测及形成机制的初步研究J.中华风湿病学杂志,2 0 19，23(8):524-529.25Girardi G.Role of tissue factor in feto-maternal development:a xiphosJ.Thromb.Haemost,2011,9(2):250-256.26 J Garcia RJ,Francis L,Dawood M,et al.Attention deficit and hyperactivi-ty disorder scores are elevated and respond to N-acetylcysteine treatmentin patients with systemic lupus erythematosus J.Arthritis Rheum,2013,65(5):1313-1318.27Thompson N,Isenberg DA,Jury EC,et al.Exploring BAFF:its expres-sion,receptors and contribution to the immunopathogenesis of Sjogrens(syndrome J.Rheumatology(Oxford),2016,55(9):1548-1555.28 JLi XY,Duan HJ,Liu XY,et al.Change of serum B-cell activating factorlevel in patients with positive antiphospholipid antibodies and previousadverse pregnancy outcomes and its significance J.Chin Med J(En-gl),2020,133(19):2287-2294.29JViall CA,Chamley LW.Histopathology in the placentae of women withantiphospholipid antibodies:a systematic review of the literature J.Autoimmun,2015,14(5):446-471.30 J Silva JF,Serakides R.Intrauterine trophoblast migration:a comparativeview of humans and rodents J.Cell Adh.Migr,2016,10(1-2):88-110.31 J Mayer-Pickel K,Kolovetsiou-Kreiner V,Mortl MG,et al.Endothelin 1,ADMA and SDMA in pregnancies with obstetric and thrombotic an-tiphospholipid syndrome J.Reprod Immunol,2016,116:86-92.32J Ortiz-Fernandez L,Sawalha AH.Genetics of Antiphospholipid SyndromeJ.Curr Rheumatol Rep,2019,21(12):65.33 Wadehra M,Dayal M,Mainigi M,et al.Knockdown of the tetraspan pro-tein epithelial membrane protein-2 inhibits implantation in the mouseJ.Dev Biol,2006,292(2):430-441.34 J Williams CJ,Chu A,Jefferson WN,et al.Epithelial membrane protein 2(EMP2)deficiency alters placental angiogenesis,mimicking features ofhuman placental insufficiency J.J Pathol,2017,242(2):246-259.35 Hiddink L,de Laat B,Derksen RH,et al.Annexin A5 haplotypes in theantiphospholipid syndromeJ.Thromb Res,2015,135(2):417-419.36Mulla MJ,Salmon JE,Chamley LW,et al.A role for uric acid and theNalp3 inflammasome in antiphospholipid antibody-induced IL-1 pro-duction by human first trimester trophoblast J.PLoS One,2013,8(6):e65237.（收稿日期：2 0 2 0-11-19）