巨噬细胞移动抑制因子在肝细胞癌中的研究进展.pdf

126实用临床医药杂志Journal of Clinical Medicine in Practice2023,27(14):126 130.巨噬细胞移动抑制因子在肝细胞癌中的研究进展王丽菲1.2，罗龙龙 2，郑英，卢利霞，李斌，王俊科，李初谊，于晓辉，张久聪（1.中国人民解放军联勤保障部队第九四医院消化内科，甘肃兰州，7 30 0 50；2.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州，7 30 0 0 0）摘要：巨噬细胞移动抑制因子（MIF)是具有促炎和致癌双向作用的重要细胞因子。MIF异常表达可介导多条信号通路的异常激活进而导致肝细胞癌(HCC)的发生,其机制涉及细胞增殖与转移、调控调亡和自噬以及新生血管形成等过程。目前,中晚期HCC 患者的临床治疗基本以介人治疗和多靶点分子靶向药物治疗为主,但其效果比较局限。因此寻找新的治疗靶点，开发新型抗HCC药物是目前肝癌治疗领域的研究热点。本文就MIF诱导HCC发生及恶性进展的具体作用机制及其作为HCC 潜在治疗靶点的研究进展进行综述,以期为HCC 的治疗提供参考。关键词：巨噬细胞移动抑制因子；肝细胞癌；靶向药物；调亡；自噬中图分类号：R735.7；R57 5文献标志码：A文章编号：16 7 2-2 353（2 0 2 3)14-12 6-0 5DOI：10.7 6 19/j c m p.2 0 2 312 2 0Research progress on macrophage migration inhibitoryfactor in hepatocellular carcinomaWANG Lifeil-2,LUO Longlong,ZHENG Ying,LU Lixia,LI Bin,WANG Junke,LI Chuyi,YU Xiaohui,ZHANG Jiucong(1.Department of Gastroenterology,the 940th Hospital of Joint Service Support Forces of theChinese Peoples Liberation Army,Lanzhou,Gansu,730050;2.the First Clinical MedicalSchool of Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou,Gansu,730000)Abstract:Macrophage migration inhibitory factor(MIF)is an important cytokine with dual pro-inflammatory and pro-carcinogenic roles.Aberrant expression of MIF can mediate abnormal activationof multiple signaling pathways and cause the occurrence of hepatocellular carcinoma(HCC),and itsmechanisms involve processes such as cell proliferation and migration,regulation of apoptosis and au-tophagy,and neovascularization.Currently,the clinical treatments for patients with advanced HCCmainly rely on interventional therapy and multi-targeted molecular drugs,but the efficacy is relativelylimited.Therefore,finding new therapeutic targets and developing novel anti-HCC drugs are the hottopics in the field of liver cancer treatment currently.This paper reviewed the specific mechanisms onoccurrence and malignant progression of MIF-induced HCC as well as its potential as a therapeutic tar-get for HCC,with the aim of providing references for the treatment of HCC.Key words:macrophage migration inhibitory factor;hepatocellular carcinoma;targeted drugs;apoptosis;autophagy肝细胞癌（HCC)是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,严重威胁着全球居民生命健康。HCC的主要病因是慢性乙型肝炎病毒感染、黄曲霉毒素暴露等，此外饮用受污染水源、大量饮酒、遗传因素等也是HCC 发生的危险因素2 。如果没有及时干预,肝炎患者特别是乙型肝炎患者,将发展为肝硬化,最终发展为肝癌3-4。目前HCC 的治疗以手术干预和综合治疗为主。然而,由于HCC的快速进展,大多数患者就诊时诊断为中晚期癌症，只有少部分病例满足手术要求5,此外，收稿日期：2 0 2 3-0 4-17基金项目：甘肃省科学技术厅科技计划项目（2 1JR7RA017）；甘肃省自然科学基金面上项目（2 1JR7RA002）；联勤保障部队第九四O医院应用基础研究项目（2 0 2 1yxky079）通信作者：张久聪，E-mail：z h a n g j i u c o n g 16 3.c o m修回日期：2 0 2 3-0 5-30第14期对放化疗的低敏感性、介入治疗的局限性以及较高的复发率都意味着HCC 患者具有不良预后6 因此，寻找新的治疗靶点开发新型抗HCC药物是目前肝癌治疗领域的研究热点。BLOOMBR等7 在196 6 年首次发现巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是由活化T淋巴细胞产生的一种细胞因子,能够抑制巨噬细胞的迁移。此外,作为一种多效细胞因子，MIF在细胞代谢、急性炎症、自身免疫病以及肿瘤的发生及进展中发挥重要作用,并且其异常表达与多种消化系统恶性肿瘤的不良预后显著相关,尤其是在 HCC 中8 既往研究9 在实验性肝纤维化小鼠模型中证实，MIF具有抗纤维化作用，最近WIRTZTH等10 进一步在中毒性肝纤维化小鼠模型中验证了MIF在肝纤维化中的作用,研究表明MIF可通过CD74/AMPK信号通路直接干扰肝星状细胞的激活,从而表现出抑制纤维化的保肝作用。此外，MIF可作为酒精性脂肪变性中趋化因子产生和免疫细胞浸润的中介物，可通过介导细胞损伤、脂肪性肝炎和脂肪变性等过程参与酒精性肝损伤的发生 。已有研究12 报道，HCC患者血浆MIF水平与患者的总生存率有显著相关性。WANG D等13 发现，HCC患者组织中VECF和MIF的表达水平均高于癌旁组织,在转移性 HCC 患者癌组织中的表达高于非转移性 HCC 组织,其表达与肿瘤大小、肝内转移和血管浸润有关。在这种情况下，MIF在HCC中的作用越来越受到大家的关注。目前,已有多项研究表明,靶向MIF可能成为一种潜在的肝癌治疗策略,本文就 MIF诱导HCC发生及恶性进展的具体作用机制及其作为HCC潜在治疗靶点的研究进展进行综述，,以期为HCC的治疗提供参考。1 MIF概述1.1MIF结构与功能MIF是一种分子量为12.5kDa，具有高度保守性的蛋白质，由115个氨基酸、3个单体组成，其中每个单体又包含2 个反平行的螺旋和6 个片层,从而形成一端对外开放的中空结构,该结构可与小分子配体结合14-15，MIF基因位于22号染色体长臂上，由3个外显子2 个内含子组成。MIF的产生在很大程度上是对缺氧、过氧化氢、脂多糖、TNF-、凝血酶和血管紧张素I等一系列刺激所作出的应答16 。MIF在嗜酸性粒细实用临床医药杂志Journal of Clinical Medicine in Practice胞、中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞，以及不同组织来源的内分泌、内皮、上皮和神经元细胞等各种免疫和非免疫细胞中均可表达17 ，并是宿主防御的独特细胞因子和关键介质，MIF在急性和慢性炎症性疾病以及自身免疫性疾病中起着核心作用18 。多项研究19-2 1 表明，MIF与肿瘤的发生发展密切相关。1.2MIF受体及其主要相关信号通路MIF作为一种三聚体蛋白,其相关受体包括CD74和趋化因子受体CXCR2、CXCR4、CXCR7,并通过与这些受体的结合，发挥多种生物学功能，包括白细胞募集、炎症反应、免疫反应、细胞增殖、肿瘤发生以及与生理或病理过程有关的糖皮质激素的反调节等2 。其中CD74 是主要受体，当其与细胞外MIF结合时,还需要包括CD44或趋化因子受体 CXCRS、C XC R2、C XC R4 和 CXCR7 等在内的共受体来激活下游信号通路2 3。既往研究14 表明，MIF可通过与CD74结合，参与PI3K/AKT、M A PK、NF-k B、H I F-1等系列信号通路,从而影响肿瘤细胞的生物学行为，MIF与CD74/CD44 的相互作用使非受体酪氨酸激酶 Src家族蛋白磷酸化,磷酸化的Src蛋白可通过磷酸化激活ERK1/2MAPK等信号通路。研究2 4 表明，MIF/CD74轴可通过激活AKT和AMPK蛋白调节葡萄糖的摄取和代谢,从而促进癌细胞存活。2 MIF 与 HCC2.1NMIF在HCC中的调控作用MIF能够促进HCC 细胞的增殖、侵袭、迁移以及肿瘤微血管的形成等多种恶性生物学行为。WIRTZTH等2 5 发现MIF以CD74依赖的方式促进HCC细胞发生ERK磷酸化,进而导致HCC细胞的过度增殖并抑制其调亡，该课题组通过构建人HCC细胞系异种移植模型（CDX）发现,MIF高表达对CDX模型小鼠的增殖具有抑制作用。纪世博等2 6 通过转染MIF siRNA重组慢病毒后发现，MIF在HCC 细胞中呈低表达,与对照组相比,抑制MIF表达水平后HCC 细胞增殖活性显著下降,同时 NF-kB、Bc l-2 蛋白表达降低。因此，MIF可能通过调控NF-kB及其下游调亡抑制基因Bcl-2 的表达,进而影响HCC 细胞的调亡与增殖。此外,有研究2 7 报道,低氧也能够促进HCC细胞中 MIF的表达,敲低HCC细胞中 MIF表达水平可以抑制HCC细胞的增殖与保护性自噬,促127128进其发生调亡，同时提高HCC细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性。研究4 报道,内源性MIF是mTOR通路的上游调节因子，ZHANGYY等2 8 发现同型半胱氮酸可通过促进MIF分泌和降低mTOR表达进而诱导自噬，最近LINS等4 同样发现,经藤麻（M T E）处理MHCC-97H和HepG2细胞可促进MIF的表达,进而降低 Akt和mTOR的表达,表明MTE可能通过抑制mTOR信号通路，诱导肝癌细胞自噬,但是MIF和 mTOR 通路之间的相关性还需要后续研究来验证。此外，WANGD等13 研究发现，HCC组织中VEGF、M I Fm RNA 水平显著高于配对癌旁组织,并且在转移性HCC 组织中表达水平更高。提示MIF可诱导VEGF的表达水平增加，进而刺激肿瘤微血管的生成。梁辉2 9 通过对45例HCC患者癌组织及配对癌旁组织分析发现,MIF与波形纤维蛋白（Vimentin）在HCC组织中高表达，钙黏附蛋白E（E-c a d h e r in）的表达水平则低于癌旁组织，而MIF和Vimentin的高表达以及E-cadher-in的低表达与肝癌细胞的侵袭、新生血管生成、淋巴结和远处器官转移等高度相关，不利于HCC患者的预后,这可能与MIF蛋白对上皮间质转化(EMT)的调控作用有关。YUHP等30 分析了52例乙型肝炎、肝硬化相关的HCC患者组织中MIF、ERK 1/2 等蛋白的表达情况，发现MIF在HCC中的表达高于其在癌旁组织中的表达，同时,HCC组织中ERK1/2的表达也高于其在癌旁组织中的表达，这提示MIF通过ERK1/2信号通路促进肝细胞癌的发生发展。此外,魏敏等31 分析了52 例HCC患者癌组织及癌旁组织中MIF及JNK1的表达情况，发现MIF、JNK 1在HCC患者组织中高表达，这表明MIF可能是通过JNK1信号通路促进HCC的发生。另有研究32 发现MIF基因的多态性和MIF的表达水平与许多疾病的易感性、进展、预后和耐药性密切相关。WIRTZTH等10 研究显示,MIF启动子区的2 个多态性的基因型RS755622和RS5844572在肝硬化和肝癌的发生过程中对肝微环境和肝细胞功能均产生了不利影响。QINLF等 通过采集2 0 2 例HCC患者、2 42 例慢性乙型肝炎患者、2 15例肝硬化患者和2 2 7 名健康志愿者的外周血,检测 MIF蛋白表达水平,发现 HCC患者外周血MIF表达明显升高,且高表达与预后实用临床医药杂志Journal of Clinical Medicine in Practice不良有关，这可能是由于MIFRS755622的多态性会增加外周血MIF蛋白的表达。2.2MIF在HCC诊断中的临床意义HCC是一种由多种危险因素引起的具有多种潜在致病机制的复杂疾病,这意味着很难用单一的生物标志物来表征HCC，因此就需要寻找多种生物标志物为早期HCC的诊断提供更多帮助。研究34 表明，MIF在各种炎性疾病和癌症中的特异性表达使得MIF有望成为肝癌筛查和预后评估的诊断标志物，例如,MIF浓度虽然与患者年龄或体质量指数无关，但与血清炎症标志物如白细胞、肿瘤坏死因子-以及抗炎标志物如白细胞介素-10 的浓度呈强正相关，基线MIF血清浓度与肝功能指标无相关性,而与乳酸脱氢酶呈强相关性。此外，HCC 患者血清中VEGF的表达与MIF的表达呈正相关，VEGF和MIF可能是HCC侵袭性较强的标志物,也可能是HCC 患者的治疗靶点13，MIF和EMT标记蛋白可作为预测HCC患者预后的重要生物标志物2 9另外，WIRTZTH等35 通过测定2 92 例肝硬化急性失代偿期患者血清中MIF及其可溶性受体CD74（s C D 7 4）的循环浓度，首次发现MIF在失代偿肝硬化患者血清中浓度较高,但sCD74的浓度较低，而高浓度的MIF和较低浓度的sCD74 与患者短期无进展生存期降低相关,因此，MIF和 sCD74 有望成为肝硬化失代偿期患者的预后标志物。WIRTZTH等34 采用多重免疫分析法测定50 例HCC患者（39 例HCC患者，11例肝转移患者）经肝动脉化疗栓塞术（TACE）术前和术后血清MIF浓度和51名健康对照者血清MIF浓度,发现肝内恶性肿瘤患者的血清 MIF浓度与健康对照组几乎相同，这可能与研究样本量小有关。胡迎超36 分析了8 6 例原发性HCC患者TACE治疗前后血清AFP、M I F水平,发现相比于治疗前低表达AFP、M IF的患者,高表达者出现预后不良的风险更高。因此，可在治疗前检测原发性HCC 患者血清 AFP、M I F的表达水平,以评估患者经TACE术后的疗效及预后情况。KAMELMM等37 评价了维生素K缺失-I诱导的凝血酶原（PIVKA-II）和MIF作为HCC 患者早期诊断和预后标志物的价值,发现虽然MIF在HCC 患者血浆中也高表达,但与 AFP、PI V K A-I等生物标志物相比,其特异性、敏感性和相关性较低。与此不同的是，ISMAILMM等38 研究表第2 7 卷第14期明，MIF对肝癌诊断的特异性几乎与甲胎蛋白相同,且阳性预测值低于甲胎蛋白,这可能降低了诊断价值，但其具有较高的敏感性，仍然有望成为胃肠道恶性肿瘤筛查的一种有用的肿瘤标志物，但在其他实体肿瘤和血液肿瘤中的应用价值仍需进一步探究。2.3MIF作为HCC 治疗的潜在靶点国内外研究2 6 发现，抑制MIF可能会成为乙型肝炎病毒感染相关性HCC治疗的新靶点。HCC 作为致死率最高的恶性肿瘤之一,其发病机制中的关键调控因子及其相互作用在HCC 的发生发展中具有重要作用。基因突变，表观遗传模式的异常改变，包括微小RNA（m iRNA）的失调，都对肝细胞转化和肿瘤微环境重塑产生深远影响39。miRNA是一种短的非编码RNAs，可以通过促进信使RNA降解或在目的基因的3-非翻译区(3-UTR)处抑制翻译从而调节靶基因的表达，现已有文献报道，miRNAs也与MIF促进HCC 的发生存在一定关系。ZHAO JL等39 研究表明，miR-144/miR-451a 是HCC 中的一种肿瘤抑制因子,其通过旁分泌途径靶向肝细胞生长因子和MIF促进巨噬细胞M1极化和抗肿瘤活性。董辉等40 采用双荧光素酶报告基因系统实验直接证实miR-451a和MIF的靶向关系,并通过分析临床HCC 组织和癌旁组织中miR-451a 的表达,发现miR-451a在HCC组织中低表达,在体外HCC细胞中过表达的miR-451a可通过靶向MIF从而显著抑制HCC 细胞的增殖。WANG K J等41 研究证实了MIF是miR-608的直接下游靶点，且与肝癌中miR-608的表达呈负相关，而miR-608可以诱导肝癌细胞在G1期发生阻滞及直接靶向HCC 中的MIF表达,从而抑制HCC的细胞增殖而发挥其抗癌作用,因此该靶点可能会成为肝癌患者的预后标志和治疗潜在靶点。3总结与展望综上所述，MIF与HCC的发生发展密切相关，其主要通过与不同受体结合从而参与多种信号通路的传导进而介导HCC细胞增殖与转移、新生血管形成、调亡以及自噬等行为。此外，随着MIF在肿瘤、炎症以及自身免疫性疾病中的发病机制被深人研究，MIF已成为一个潜在的疾病治疗靶点，国内外多项研究均证实MIF作为HCC潜在治疗靶点以及肝癌筛查和预后评估指标的潜实用临床医药杂志Journal of Clinical Medicine in Practice力。但是,当前针对MIF在肝癌中的靶向治疗药物仍缺乏，因此，就需要更多动物模型的体外实验甚至临床前期试验来揭示MIF与各种受体及其下游信号通路的复杂关系以及MIF对HCC患者的作用,进一步了解HCC中相关的MIF信号转导机制,从而为靶向MIF治疗HCC 提供一种新的选择。参考文献1 sSUNG H,FERLAY J,SIECEL R L,et al.Global cancerstatistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mor-tality worldwide for 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