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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本资料仅供参考，不能作为科学依据。谢谢。本资料仅供参考，不能作为科学依据。谢谢,生 物 治 疗,孟志强,M.D.&Ph.D.,Associated Professor,第1页,Selection of cancer treatment,Main stream therapy,:,外科、放疗、化疗、生物等,Alternative and Complementary therapy,:,中医药等,第2页,生物治疗,肿瘤生物治疗（,biotherapy,),是应用生物应用生物应答/反应调整剂（,biological response modifier,BRM,)增强机体固有抗癌机制，到达治疗癌肿目标。,是从肿瘤免疫治疗基础上发展起来。,第3页,经过肿瘤宿主防御机制或生物制剂作用以调整机体本身生物学反应，从而抑制或排除肿瘤生长治疗方法。,经过调动宿主天然防卫机制或给予机体天然产生一些物质来取得抗肿瘤效应,肿瘤生物治疗基本原理,第4页,肿瘤生物治疗及生物调整剂,生物治疗定义：,循环中细胞,宿主有利 放大免疫反应,物质或办法,=,有血管分布肿瘤,肿瘤不利 异己性增强,TB,细胞 DC APC Cell,NK,免疫活性物,Ab,蛋白,细胞因子 细胞因子受体,第5页,增强宿主防御机制效应，降低荷瘤宿主免疫机制，以提升对癌肿免疫应答能力,投予天然或基因重组生物活性物质，以增强宿主防御机制,修饰肿瘤细胞诱导强烈宿主反应,促进肿瘤细胞分化、成熟，使之正常化；减轻放、化疗毒副作用，增强宿主耐受力,抗肿瘤机制,第6页,免疫应答,主动免疫治疗,：用一些物质免疫荷瘤宿主，,使宿主发生免疫反应，从而消除或抑制肿瘤,生长。,定义,被动免疫治疗,：给患瘤个体转输其患病前曾,敏感免疫制剂，如细胞或抗体，直接或间,接抗肿瘤。,过继性免疫,：用细胞进行被动免疫。,第7页,免疫应答分类,抗体：抗体或抗体+毒素/放射物,等,被动,细胞：TIL，LAK,间接疗法：去除或阻断血管生,长因子和生长因子,分类,特异性 肿瘤疫苗,主动,非特异性 微生物产物,细胞因子,第8页,生物治疗分类,细胞因子,免疫活性细胞,单克隆抗体及其交联物,肿瘤疫苗,诱导分化治疗,基因治疗,第9页,细胞因子,由免疫细胞（淋巴细胞、单核细胞等）及其相关细胞产生调整其它免疫细胞或靶细胞功效可溶性蛋白，主要包含淋巴因子和单核因子。,与肿瘤生物治疗相关细胞因子主要分为五类：,白介素（ILS）,干扰素（IFNs）,肿瘤块死因子(TNFs),集落刺激因子（CSFs）,转化生长因子(TGFs),第10页,细胞因子共同特点,低分子量分泌型蛋白质,产生含有多元性,需经激活后合成份泌,生物学效应极强,以非特异方式发挥作用,自分泌或旁分泌方式,需与靶细胞上高亲和性受体特异结合,组成细胞因子网络相互诱生，调整和影响,第11页,1.长久低剂量效佳2.疗效慢而持久3.联合优于单一4.局部优于全身5.可延长寿命6.瘤负荷10,8,7.毒性作用,细胞因子治疗肿瘤特点,第12页,免疫活性细胞,是指以肿瘤为靶细胞，含有直接杀伤肿瘤细胞作用免疫细胞,主要包含：自然杀伤细胞（NK）,细胞毒T淋巴细胞（CTL）,巨噬细胞（M）,第13页,单克隆抗体及其交联物,单克隆抗体（McAb）单独应用及与化疗药品，放射性核素或生物毒素交联用于肿瘤治疗。,第14页,肿瘤疫苗,即肿瘤特异性主动免疫治疗,依据肿瘤疫苗制备方法不一样，可分为以下几类：,经各种处理本身肿瘤细胞,特定有效肿瘤抗原,重组病毒疫苗,抗独特型抗体疫苗,细胞因子基因疫苗,第15页,肿瘤疫苗,CANCER VACCINES,viral infection:HBV-primary hepatocellular,carcinoma tumor-associated antigens:,全肿瘤细胞疫苗：+免疫佐剂（BCG）,大肠癌：治疗组生存期长；硬结直径大，预后好；,病毒肿瘤裂解物疫苗：,NDV感染抗原性提升；递呈抗原（MHC不限）,转染基因肿瘤疫苗：,GM-CSF转染黑色素瘤苗局部注射，淋巴细胞增加,第16页,诱导分化治疗,应用诱导分化剂促进体内肿瘤细胞逆转来控制肿瘤治疗方法。肿瘤细胞在诱导剂作用下可发生分化，有出现类似正常细胞表型，有恢复了正常细胞一些功效。,第17页,当前已知诱导分化剂,佛波酯同类物,极性化合物,嘌呤与嘧啶同类物,化疗药品,DNA甲基转移酶抑制剂,干扰素,细胞生长因子,抗瘤酮类,维生素D3,维甲酸类,第18页,基因治疗,肿瘤基因治疗就是应用基因工程技术将外来基因导入人体，直接纠正肿瘤细胞基因结构和（或）功效缺点，或者间接经过增强宿主对肿瘤杀伤能力和抗体防御机制来治疗肿瘤。,第19页,肿瘤负荷大肿瘤抗原性弱，缺乏人特异性Ag机体免疫缺点（先天性与取得性HIV）毒副作用,肿瘤生物治疗失败原因,第20页,肝癌传统免疫治疗,主动免疫,被动过继免疫,第21页,主动免疫,特异性,非特异性,灭活肿瘤疫苗,细胞因子,：IFN,IL-2,TNF,人肿瘤异基因杂合体,化学刺激剂,：左旋咪唑,生物刺激剂,：BCG,CP,OK432,化学药品,：环磷酰胺,顺铂,长春碱,左旋溶肉瘤素,第22页,被动过继免疫,特异性 非特异性,异体免疫抗血清 LAK细胞；,单克隆抗体及其交联物：细毒性胞因子,生物毒素、放射核素,化疗药品,T淋巴细胞,同种骨髓移植,致敏淋巴细胞提取物,第23页,肝癌患者免疫状态,T,细胞亚群中抑制性T细胞增加，辅助性,T,细胞降低。,自然杀伤细胞（,NK,）数量和活性显著下降。,白介素-2产生能力下降，而可溶性IL2受体表示水平显著增高。,淋巴细胞激活杀伤细胞（,LAK,）活性降低,肿瘤坏死因子-,和,白介素-1,水平增高，在肝癌术后复发病人尤为显著。提醒免疫功效改变与肝癌预后相关。,第24页,肝癌免疫治疗,肝癌疫苗,胚肝细胞,卡介苗（BCG）,短小棒状杆菌(CP),胸腺素,转移因子,免疫核糖核酸,左旋咪唑等,单独用大多未获显著疗效,缺乏严密临床设计而难以定论。,根治术后或放疗、化疗间歇期间辅助治疗,第25页,白介素-2（IL-2）,是单个核细胞或T 细胞系在致分裂原或同种核原刺激下产生，它含有各种生物学功效。,IL-2,经过激活,CTL,、,M,、,NK,细胞，,LAK,细胞和,TIL,细胞细胞毒作用及诱导效应细胞分泌TNF等细胞因子而杀伤肿瘤细胞，,也可能经过刺激抗体生成而发挥抗肿瘤作用。,IL-2,单独应用来治疗肝癌当前报道不多。,普通采取经肝动脉连续局部灌注取得较显著疗效。,第26页,干扰素,是由淋巴细胞和单核细胞等诱导产生细胞因子，主要由,IFN-,、,IFN-,、,IFN-,三类分子及其亚型组成,诱导细胞抗病毒,调整细胞生长分化,对免疫系统调整作用,第27页,人类干扰素分类及其主要特征,特征,IFN-IFN-IFN-,主要产生细胞 白细胞 纤维细胞 T细胞,巨噬细胞 上皮细胞 NK细胞,抗病毒活性 有 有 是IFN或,10100分之一,免疫调整活性 是IFN-是IFN-有,1001000分之一 1001000分之一,染色体定位 9 9 12,细胞受体,与IFN-共有 与IFN-共有 特异,第28页,各种癌症对,IFN-,治疗反应率,肿瘤类型 反应率(%),子宫颈内膜上皮肿瘤,8090,基底细胞癌,90,表层膀胱癌,6070,恶性神经内分泌瘤 3080,Kaposis 肉瘤,(AIDS相关),35,卵巢癌 肠外给药 1015,腹膜内给药 40,黑素瘤 1015,乳腺癌 10,毛细胞白血病,8090,非霍奇金氏淋巴瘤(复发)低分化 4050,中、高分化 15,第29页,干扰素,国外有一些报道，但有效率很低。,也有作者报道用,IFN-,治疗伴肝硬化慢性活动性丙型肝炎病人有降低,HCC,发生，提醒,IFN-,可有效预防,HCC,发生和复发，与动脉栓塞适用，一年后有效率为,86%,。,第30页,各种细胞因子综合治疗,I L-2 IFN-,IL-2+IFN-,肾癌 22%18%,36%,第31页,肿瘤坏死因子,TNF,是一个多功效蛋白，含有抗肿瘤，调整免疫效应细胞，调整机体代谢及诱导细胞分化，刺激细胞生长、诱导细胞抗病毒等各种生物学活性，,TNF,是经过,M,、,NK,细胞，,CTL,细胞和,LAK,细胞细胞毒作用对肿瘤细胞杀伤或抑制增殖，引发肿瘤坏死，体积缩小及至消退。,TNF,在肝癌治疗中应用有待于深入探索。有报道应用肝动脉化疗栓塞同时局部应用内原性TNF诱导剂,INF-,和,OK432,治疗后，肝癌缩小，,AFP,转阴，患者生存期延长。,第32页,免疫活性细胞,当前因为肿瘤过继免疫输注主要是,淋巴因子激活杀伤细胞（,LAK,）,肿瘤浸润淋巴细胞（,TIL,）,抗CD3单核激活杀伤细胞（,CD3AK,）,第33页,其前,体细胞主要是,NK,细胞和具,NK,样活性,T,细胞，经,IL-2,诱导和体外培养激活为非特异性杀伤细胞。,LAK,细胞只杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞杀伤很小，,LAK,细胞抗肿瘤活性依赖于,IL-2,，所以，,LAK,细胞须与,IL-2,联合应用。,IL-2,/,LAK,细胞治疗肝癌多经肝动脉导管输入，增加局部有效剂量，降低非靶细胞消耗。,IL-2,/,LAK,细胞治疗对肝癌根治术后预防复发有较大价值。,但,IL-2,/,LAK,细胞治疗还有许多局限与不足，有待深入地探讨。,淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）,第34页,肿瘤侵润淋巴细胞（TIL）,TIL,是从实体瘤组织中分离出来，在体外经,IL-2,激活后可大量扩增，并对本身肿瘤细胞含有很强特异杀伤活性。其抗肿瘤效应是,LAK,细胞50-100倍。,TIL,细胞治疗肿瘤含有以下优点：取自切除肿瘤组织，对病人损伤小；在体外可长久培养、扩增，并保持生物活性；抗肿瘤活性和靶细胞特异性高；对,IL-2,依赖性小；与其它细胞因子或化疗药联适用可显著提升疗效。,TIL,细胞质疗肝癌当前报道不多。,第35页,单抗及其交联物抗肿瘤作用,主要经过,活化补体,，产生补体依赖性,细胞毒,作用，,激活抗体依赖细胞（杀伤细胞、自然杀伤细胞或单核细胞）为效应细胞抗体依赖性细胞毒作用,经过封闭肿瘤细胞表面受体，以阻断细胞生长因子与受体结合诱发细胞增殖作用。,单独应用抗体对实体瘤作用有限。,当前更多是应用单抗与化疗药品、放射性核素、生物毒素或其它生物制剂组成交联物，,第36页,存在问题及处理路径,单抗特异性；,鼠原单抗产生抗抗体；,循环抗原封闭作用；,抗体转运生理屏障；,肿瘤抗原异质性和抗原变异等,第37页,单抗在肝癌治疗中应用,单抗在肝癌导向治疗中占有主要地位，在相关肝,癌单抗制备方面有大量报道，肝癌单抗数,目已超出60种，单实际用于肝癌临床治疗尚不,多。包含用,131,I,标识铁蛋白和,CEA,多克隆抗体,对肝内肿瘤进行导向治疗等。,第38页,肿瘤疫苗,是肿瘤特异性主动免疫治疗，是利用肿瘤细胞（或抗原）和（或）修饰肿瘤细胞物质诱导机体特异性抗瘤活性，以阻止肿瘤生长，扩散或复发。,肿瘤疫苗在动物试验中取得了必定疗效，正在逐步进入临床应用，肝癌新型疫苗当前报道不多。,第39页,当前制备肿瘤疫苗方法,以特定、有效已知分子结构肿瘤抗原加传统佐剂制成疫苗；,合成肿瘤相关抗原多肽，构建表示肿瘤相关抗原重组病毒；,以抗独特型抗体代替肿瘤相关抗原；,基因工程导入细胞因子，MHC和B7等基因修饰肿瘤细胞。,第40页,诱导分化治疗,恶性肿瘤细胞群体含有高度不均一性，,经过手术切除或放疗、化疗最大程度去除癌组织后，体内仍可残留为数不少肿瘤细胞，,在诱导分化剂作用下，肿瘤细胞可发生分化，有出现类似正常细胞表型，有恢复了正常细胞一些功效,。,第41页,诱导分化治疗,当前研究最多是,全反式维甲酸,作为一个诱导分化剂，对于各种肿瘤细胞有诱导分化作用。,上海医科大学生化教研室对,全反式维甲酸,逆转人肝癌细胞作用进行了系统研究，表明全反式维甲酸可抑制肝癌细胞生长，使细胞停留在GO/G,1,期。肝癌标志物表示降低，而肝细胞分化标志表示增强，还能降低细胞核中DNA合成和染色体数目，二倍体增加，而异倍体降低,。,第42页,基因治疗,肝癌细胞因子基因治疗,肝癌“自杀”基因治疗,肝癌抑癌基因治疗,肝癌反义基因治疗,第43页,Thanks,第44页,