基于网络药理学和分子对接探讨灵芪胶囊治疗结直肠癌作用机制.pdf
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1、收稿日期:基金项目:江西省卫健委科技计划()作者简介:杨从影(),女,硕士,药士,主要从事中西医结合临床药学研究、中药药理与新药研究.基于网络药理学和分子对接探讨灵芪胶囊治疗结直肠癌作用机制杨从影,罗江,唐莉华,黄学娣,孙龙华(江西省中西医结合医院药剂科;南昌大学第一附属医院呼吸科,南昌 )摘要:目的通过网络药理学和分子对接探讨灵芪胶囊(L Q C)治疗结直肠癌(C R C)的分子作用机制.方法从中药系统药理学数据库(T CM S P)获取L Q C有效成分及靶蛋白数据,从OM I M、T T D、G e n e C a r d s数据库获取C R C相关靶点数据,比对得到交集靶点并用S T
2、R I NG数据库构建P P I网络,用C y t o s c a p e软件构建L Q C成分靶点网络图.使用“N e t w o r k A n a l y s i s”插件分析网络拓扑参数并筛选核心基因,借助D a v i d 数据库对核心靶点进行基因本体论(G O)、京都基因组百科(K E G G)富集分析,结合THP A数据库分析核心基因的蛋白表达情况,再利用分子对接分析L Q C与核心靶点的亲和力.结果数据挖掘共获得L Q C有效成分 种,对应 个潜在靶点.GO与K E G G功能富集分析结果主要涉及H I F 、I L 、肿瘤坏死因子等信号通路;T I ME R数据库分析显示V
3、E G F A、E S R、S NA I、P P A R G、MMP、P A R P、D NMT、A R、I F N G、P G R、N F K B 表达在正常组织与C R C组织之间有显著差异,其中V E G F A、AK T、P A R P 在C R C组织中呈强阳性表达,分子对接验证发现谷甾醇和脱皮甾酮与核心靶点有较高的亲和力.结论L Q C中的多种成分可能通过多靶点、多通路发挥抑制C R C的作用,其可能是一种有前景的C R C候选药物.关键词:灵芪胶囊;直结肠癌;基因本体论;分子对接;网络药理学中图分类号:R 文献标志码:A文章编号:()D O I:/j c n k i n c d
4、m I n v e s t i g a t i o no fM e c h a n i s mo fL i n g q iC a p s u l e i nT r e a t i n gC o l o r e c t a lC a n c e rB a s e do nN e t w o r kP h a r m a c o l o g ya n dM o l e c u l a rD o c k i n gY A N GC o n g y i n g,L U OJ i a n g,T A N GL i h u a,H U A N GX u e d i,S U NL o n g h u a(D
5、 e p a r t m e n t o fP h a r m a c y,J i a n g x iH o s p i t a l o fI n t e g r a t e dT r a d i t i o n a la n dW e s t e r nM e d i c i n e;D e p a r t m e n t o fR e s p i r a t o r yM e d i c i n e,t h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fN a n c h a n gU n i v e r s i t y,N a n c h
6、 a n g ,C h i n a)A B S T R A C T:O b j e c t i v eT oe x p l o r et h em o l e c u l a rm e c h a n i s mo fL i n g q ic a p s u l e(L Q C)i nt h et r e a t m e n to fc o l o r e c t a lc a n c e r(C R C)b a s e do nn e t w o r kp h a r m a c o l o g ya n d m o l e c u l a rd o c k i n g M e t h o
7、d s T h ed a t ao f a c t i v e i n g r e d i e n t sa n dt a r g e tp r o t e i n so fL Q Cw e r eo b t a i n e d f r o mt h eT r a d i t i o n a lC h i n e s eM e d i c i n eS y s t e m sP h a r m a c o l o g yD a t a b a s ea n dA n a l y s i sP l a t f o r m(T CM S P),a n dt h e t a r g e td a t
8、 ao fC R Cw a so b t a i n e df r o mt h eOM I M,T T Da n dG e n e C a r d s T h ep r o t e i n p r o t e i ni n t e r a c t i o n(P P I)n e t w o r k so f i n t e r s e c t e dt a r g e t sw e r ec o n s t r u c t e du s i n gt h eS T R I NGd a t a b a s e T h e c o m p o n e n t t a r g e t n e t
9、w o r kw a s c o n s t r u c t e du s i n g t h eC y t o s c a p e s o f t w a r e T h en e t w o r k t o p o l o g yp a r a m e t e r sw e r ea n a l y z e da n dt h ec o r eg e n e sw e r es c r e e n e du s i n gt h eN e t w o r kA n a l y s i s GOa n dK E G Gp a t h w a ye n r i c h m e n t a n
10、a l y s e so f t h ec o r e t a r g e t sw e r ec a r r i e do u tu s i n gt h eD a v i dd a t a b a s e T h ep r o t e i ne x p r e s s i o no f c o r eg e n e sw a so b t a i n e d f r o mTH P Ad a t a b a s e T h e i n t e r a c t i o n南昌大学学报(医学版)年第 卷第期J o u r n a l o fN a n c h a n gU n i v e r
11、s i t y(M e d i c a lS c i e n c e s),V o l N o b e t w e e nt h em a i na c t i v ec o m p o n e n t sa n dt h ec o r e t a r g e t sw a sa n a l y z e du s i n gt h eA u t o D o c kV i n as o f t w a r e R e s u l t sAt o t a lo f a c t i v ec o m p o n e n t sa n d p o t e n t i a lt a r g e t so
12、 fL Q C w e r es c r e e n e d T h e e n r i c h e dGOa n dK E G Gp a t h w a y sm a i n l y i n c l u d e dH I F ,I L a n d t u m o rn e c r o s i sf a c t o r T h eT I ME Rd a t a b a s e a n a l y s i s s h o w e d t h a t t h e r ew e r e s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n t h e e x
13、 p r e s s i o no fV E G F A,E S R,S NA I,P P A R G,MMP,P A R P,D NMT,A R,I F NG,P G Ra n dN F K B b e t w e e nn o r m a l a n dC R Ct i s s u e s E s p e c i a l l y,V E G F A,AK T a n dP A R P w e r e s t r o n g l ye x p r e s s e di nC R C M o l e c u l a rd o c k i n gs h o w e dt h a t s i t
14、o s t e r o l a n de c d y s t e r o n eh a dh i g ha f f i n i t yw i t ht h ec o r et a r g e t s C o n c l u s i o nM u l t i p l ec o m p o n e n t so fL Q C m a yc a ni n h i b i tC R Ct h r o u g hv a r i o u st a r g e t sa n dp a t h w a y s T h e r e f o r e,L Q Cm a yb eap r o m i s i n gc
15、 a n d i d a t e f o r t r e a t i n gC R CK E Y WO R D S:L i n g q i c a p s u l e;c o l o r e c t a l c a n c e r;g e n eo n t o l o g y;m o l e c u l a rd o c k i n g;n e t w o r kp h a r m a c o l o g y近年来,结直肠癌(C o l o r e c t a lc a n c e r,C R C)的发病率与病死率呈现上升趋势,多数患者确诊时已为中晚期.目前C R C的临床治疗以外科切除手术为
16、主,但传统中医药在C R C的辅助治疗中占有重要地位,手术后使用中药可以杀死残留癌细胞,提高机体免疫力,延缓癌细胞扩散转移.灵芪胶囊(L i n g q ic a p s u l e,L Q C)是一种复方制剂,源于传统医药方剂,由灵芝、山药、黄芪、人参、五味子等名贵中药组成,对于多种肿瘤具有一定的疗效 ,有文献 报道L Q C中的活性成分对C R C也有一定的抑制作用.中药网络药理学的“多成分多靶点多途径”的网络模式体现了中医的整体性 .本研究通过网络药理学的分析手段,利用多个数据库进行检索和文献挖掘,对L Q C活性成分进行筛选,对其潜在靶点及靶点基因的功能及涉及的信号通路进行分析,从而为
17、探索其作用的分子机制提供线索,为L Q C在C R C临床治疗中的应用提供理论支撑.材料与方法L Q C有效成分及靶点挖掘利用中药系统药理学分析平台(T CM S P,h t t p:/l s p n w u e d u c n/t c m s p p h p)设置口服生物利用度(O B)、类药性(D L),结合中药分子机制 的 生 物 信 息 学 分 析 工 具B ATMAN T CM(h t t p:/b i o n e t n c p s b o r g/b a t m a n t c m/)对上述有效成分进行筛选,结合 中药大辞典 进行补充,使用U n i P r o t(h t t
18、p:/wwwu n i p r o t o r g/)核对基因名.C R C靶点获取在人类孟德尔遗 传数据库(OM I M,h t t p s:/o m i mo r g/)、T h e r a p e u t i cT a r g e tD a t a b a s e数据库(T T D,h t t p s:/d b i d r b l a b o r g/t t d/)、人类基因数据库G e n e C a r d s(h t t p s:/wwwg e n e c a r d s o r g/)中以关键词“c o l o r e c t a lc a n c e r”进行检索,获取C R
19、C的相关靶点.核心靶点筛选及成分靶点网络图构建取L Q C与C R C靶点的交集,得到共同靶点,使用 蛋 白 互 作 和 预 测 数 据 库S T R I NG(h t t p s:/s t r i n g d b o r g/)构 建 核 心 靶 点 的 蛋 白蛋 白 互 作(P P I)网络.设置 种 属“H o m os a p i e n s”,阈 值 为“m e d i u mc o n f i d e n c e”(),获取t s v格式数据并导入C y t o s c a p e软件,用“N e t w o r kA n a l y z e r”插件分析网络中各靶点的度中心性(D
20、 C),靶蛋白相互作用越强,D C值越大,筛选出D C值大于中位数的靶点作为核心靶点.用C y t o s c a p e软件构建有效成分靶点网络图,根据D C值大小绘制核心靶蛋白P P I网络图.G O和K E G G功能富集分析将核心靶点导入D AV I D 在线数据库(h t t p:/d a v i d a b c c n c i f c r f g o v/),以“H o m os a p i e n s”为研究种属,“P;F D R”为标准,对核心基因进行GO和K E G G功能富集分析.核心基因的数据库在线验证利用TH P A数据库(h t t p s:/wwwp r o t e
21、 i n a t l a s o r g/)获得核心基因的蛋白表达情况,分析核心基因的蛋白的免疫组织化学结果.核心基因与主要化合物分子对接通过P u b c h e m数据库下载L Q C中主要成分的 D结构,利用C h e m D将小分子化合物的 D结构转化 为 D结 构.在P D B数 据 库(h t t p:/wwwr c s b o r g/)中获得蛋白三维结构并保存为P D B格式,用P y m o l软件去除小分子配体的水和官能团,并在A u t o D o c k软件中加氢,保存为p d b q t格式.通过G r i d B o x调整对接盒子大小至刚好包含蛋白的结合位点为止,
22、用V i n a 软件对受体及配体进行分子对接,结合能数值越低,表明结合能力越强.南昌大学学报(医学版)年月,第 卷第期结果L Q C活性成分靶点筛选T CM S P数据库共筛选出L Q C的活性成分 种.通过S I B分子构效相似性分析平台得到可能与L Q C活性成分相互作用的蛋白靶点,去重后使用U n i p r o t数据库将所得靶点进行规范化处理,最后共获得 个有效靶点.C R C相关靶点筛选OM I M数据库、T T D数据库与G e n e C a r d s数据库(s c o r e值)中检索并去重后共得到 个C R C相关靶点,上述三个数据库疾病靶点取交集,与L Q C活性成分
23、靶点取交集,共获得 个共同靶点(图).ABCRCLQCA:C R C靶点韦恩图;B:L Q C靶点与C R C相关靶点韦恩图.图靶点筛选核心靶点获取将前述 个共同靶点导入S T R I NG数据库中构建P P I网 络,去 除 未 参 与 相 互 作 用S C N A、S L C A、DHR S、NQO 的个靶点后,共有 个节点,条边,平均D C值(图 A).将靶点和L Q C有效成分数据结合构建有效成分靶点可视化网络图(图 B).D C值大于中位数()的核心靶点共 个,见表.BAA:个共同基因P P I网络图;B:L Q C“有效成分癌靶点”网络图,红色菱形为人参、黄芪、枸杞的共同靶点,绿色
24、菱形为茯苓、灵芝的共同靶点,紫色菱形为人参、黄芪、茯苓共同靶点,粉色菱形为山慈菇、山药共同靶点.图共同基因P P I和有效成分靶点网络图表核心靶点基本信息基因D CB CC C基因D CB CC CAK T V E G F AT N FE S R S NA I P P A R GMT O RP T G S MMP P A R P C X C R D NMT A RI F N GP G RN F K B B C:介数;C C:最短路径.杨从影等:基于网络药理学和分子对接探讨灵芪胶囊治疗结直肠癌作用机制核心靶点的G O与K E G G富集分析采用D AV I D数据库对 个与C R C相关的核心靶
25、点进行GO和K E G G富集分析.GO分析包括生物过程(B P)、分子功能(MF)、细胞组分(C C),共获得 个GO条目,以P,F D R 为条件筛选出 个条目,选取富集数目排名前 的GO条目绘制气泡图(图).B P富集结果显示,核心基因主要富集在R NA聚合酶启动子的转录调控、炎症反应、一氧化氮生物合成正向调控等生物过程;C C富集结果显示,核心基因主要分布在细胞质、细胞核、核浆、核染色质等细胞部位;MF富集结果显示,核心基因主要是通过蛋白质结合、酶结合、锌离子结合、序列特异性D NA结合等发挥作用.count图G O功能富集气泡图对核心靶点进行K E G G富集分析,并绘制富集显著性排
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- 基于 网络 药理学 分子 对接 探讨 胶囊 治疗 直肠癌 作用 机制
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