基于生物信息学筛选胃癌失巢凋亡相关基因并构建预后模型.pdf
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1、 现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 基础研究基于生物信息学筛选胃癌失巢凋亡相关基因并构建预后模型徐腾腾,杨长青,魏子白,纪爱芳,麻丽霞,赵婉彬,张显花【摘要】目的采用生物信息学方法探讨失巢凋亡相关基因(,)在胃癌中的预后价值,并建立了基于 的预后风险评分模型。方法从 数据库和 数据库获得 个 。首先从 数据库获得胃癌患者的基因表达数据和临床资料,并利用 软件提取出差异表达的 ,其次采用单因素 回归筛选出与总生存期()有关的 ,再次采用 回归和多因素 回归构建 的预后风险评分模型。根据风险评分,将胃癌患者区分为高风险组和低风险组。最后计算 曲线下面积()和绘制 ()生存曲线评估模型
2、的预测性能,并使用 数据集进行验证。进一步评估风险评分与肿瘤免疫微环境之间的关系。将风险评分与临床病理特征相结合,建立基于 的列线图来预测总生存期。结果筛选 个差异表达的 ,个基因与预后相关,并从中选择 个基因来构建预后风险评分模型。该模型中,高风险组的总生存期显著低于低风险组(),训练集()和验证集()证明该模型对患者的预后显示出较好的预测性能。免疫功能分析表明,高风险组和低风险组具有不同的免疫状态。列线图结果表明,可以准确预测胃癌患者的生存率。结论本研究建立了一个由 个 组成的胃癌预后模型,该模型可为胃癌患者的个体化用药提供重要参考。【关键词】胃癌;生物信息学;失巢凋亡;预后模型中图分类号
3、:;文献标志码:作者单位:长治医学院附属和平医院消化内科;长治医学院中心实验室;长治医学院附属和平医院检验科通信作者:魏子白,:基金项目:国家自然科学基金 国科金计项 号;山西省自然基金项目(“四个一批”科技兴医创新计划项目 晋卫科教函 号);山西省自然基金项目(山西省基础研究计划(自由探索类)晋科发 号);长治医学院博士科研启动金()牞 牞 牞 牞 牞 牞 牞 牞 牞 牷 牞 牞 牷 牞 牞 【】牗 牘 牞 牞 牞 牞 牞 牗 牘 牞 牞 牞 牗 牘 牗 牘 牞 牞 牞 牞 现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 牗 牘 牞 牗 牘 牗 牘 牞 【】牷 牷 牷 作为消化系统常见的恶性
4、肿瘤,胃癌在世界范围的发病率达第 位,死亡率达第 位 。尽管目前有很多手段可以筛查胃癌,但其早期诊断率仍较低,许多胃癌患者就诊时已处于晚期。然而,晚期胃癌的预后较差,其 年生存率极低 。因此,探索更可靠的生物标志物对胃癌患者的预后进行早期评估,以便及时采取临床干预措施以延缓疾病的进展。失巢凋亡是一种程序性细胞死亡过程,由细胞和细胞外基质之间的相互作用丧失引起 。失巢凋亡涉及多种病理过程,包括癌变。失巢凋亡抵抗可促进癌症细胞转移、迁移到远端、重新附着并在新的位置增殖,导致肿瘤扩散并失去手术机会 。研究证实,失巢凋亡抵抗与癌症转移有关,而促进失巢凋亡的发生可作为预防癌症转移的早期干预措施 。然而,
5、很少有研究关注胃癌远处转移与失巢凋亡抵抗之间的关系。本研究通过生物信息学,基于 数据库筛选与胃癌预后有价值的失巢凋亡相关基因(),通过 和 回归分析建立胃癌患者的预后风险评分模型,并构建列线图,可评估胃癌患者预后并提供诊疗新思路,寻找相对应的靶向、免疫药物,及时把握精准治疗的良机。材料和方法 数据获取从 数据库(:)和 数据库(:)下 载 个 。从 数 据 库(:)获得 个胃癌组织与 个正 常 相 邻 组 织 的 表 达 数 据。从 数 据 库(:)下 载 的 数据文件,注释平台为 。方法 的差异表达分析通过“”包筛选肿瘤组织和正常组织差异表达的 。差异基因的筛选方法为:发现错误率()和 ()
6、。利用“”包绘制热图和火山图用于胃癌中差异表达 的可视化。失 巢 凋 亡 相 关 差 异 表 达 基 因 聚 类 通 过“”包对 队列中的患者进行聚类分析,通过“”包和“”包进行分型生存分析,使用“”包和“”包进行分型差异分析,使用统一流形逼近和投影()验证“”包聚类的可靠性。功能富集分析下载“”,进行 分析。“”包对高、低风险组患者之间差异表达的基因进行富集分析及可视化,探讨与预后有关的差异表达 的潜在机制。胃癌 的预后模型构建与验证采用单因素 回归分析筛选与预后有关的基因,其次采用“”包对预后相关的 进行 回归分析,将回归系数不为的基因进行多因素 回归分析,建立预后风险评分模型。风险评分(
7、)表达式为:基因表达量 基因表达量 基因表达量 (为基因数,是相关系数)。根据风险评分求中位数,将胃癌患者分为高、低风险组。绘制 生存曲线比较两组的 差异,采用“”包绘制 来评估预后模型的预测性能。风险评分与免疫细胞浸润的关系使用 来估计低风险和高风险人群中免疫细胞类型的比例。每个样本中所有估计的免疫细胞类型得分之和 等于 。应用 相关分析来探讨风险评分值与免疫浸润细胞之间的关系。构建和验证列线图使用性别、年龄、分期、分期和风险评分来构建列线图,进行评估患者未来的生存率。构建校准曲线用来评估实际 与预测 是否一致。绘制 曲线分析来评估临床策略是否对患者有益。统计分析使用 软件 进行统计分析。采
8、用 非参数秩和检验分析肿瘤组织和正常组织的基因表达量的统计学差异。在所有的统计检验中,以 值 被认为具有统计学意义,(错误发现率)被认为具有统计学意义。结果 鉴定与预后相关的失巢凋亡相关基因从 和 数 据 库 共 获 得 个 。从 数据库下载 个胃癌组织与 个正常相邻组织的 表达数据,以 和 ()为阈值,获得 个差异表达的 (个上调,个下调),并绘制热图(图 )和火山图(图 )用于差异基因可视化。通过单因素 回归分析,个 中有 个与预后相关()。森林图显示除 、外,个基因与不良预后相关(图 )。网络图更清楚地显示 个基因表达水平之间的关系(图 )。现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞
9、 图 胃癌中差异表达 的相关性分析:差异表达 热图;:差异表达 火山图;绿色代表下调,红色代表上调,黑色代表没有差异;:单因素 回归分析森林图;:个 之间的相关性网络图 基于失巢凋亡相关差异表达基因的分类为了 更 好 地 了 解 在 胃 癌 中 的 作 用,使 用“”包对 个预后相关的 ()进行一致性聚类分析。如图 所示,当 时,队列可以很好地分为 、两种亚型。总体生存分析显示 、两种亚型之间的预后存在显著差异,组是预后最差的组()(图 )。和 用于测试该聚类的准确性。结果表明,当 时,可以很好地识别两种聚类亚型(图 )。并且展示了两种亚型的相应临床病理特征及 的表达热图()。应用 包分析 和
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