基于AMPK信号通路探讨中医药治疗非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病研究进展.pdf

2023 Vol.24 No.8928综述928基于 AMPK 信号通路探讨中医药治疗非酒精性脂肪性肝病合并2 型糖尿病研究进展Research progress of traditional Chinese medicine on nonalcoholic fatty liver disease combined with type 2 diabetes based on AMPK signaling pathway汪 倩1，杨 梅2，赵 琦2，李开楊1，郭震凡1，张 飞1，李 梅1，刘玉容1（1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 520002；2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 520003）摘要 腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）是影响全身代谢和生理功能的多种代谢途径的主要调节者，其活化已被提出用于治疗多种代谢性疾病，如肥胖症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、2型糖尿病（T2DM）。AMPK是一种高度保守的代谢调节因子，参与糖脂相关的代谢过程，近年来被认为是代谢性疾病的一个关键研究靶点。多项研究显示，中药单体、中药复方可以通过激活AMPK信号通路改善胰岛素抵抗（IR）和炎症反应，激活自噬，调节糖脂代谢，从而延缓NAFLD合并T2DM的发生和发展。采用文献检索和综合分析的方法，总结中医药通过激活AMPK信号通路参与NAFLD合并T2DM治疗的作用机制，为今后中医药治疗NAFLD合并T2DM提供思路。关键词 非酒精性脂肪性肝病；2型糖尿病；AMPK信号通路；IR；自噬；ACC中图分类号：R587.1；R575.5；R228；R282.71；R289.51 文献标识码：A DOI：10.19763/ki.2096-7403.2023.08.22基金项目国家自然科学基金项目（82160866）；贵州省卫建委科技基金项目（gzwkj2023-208）；贵州省科技计划项目（黔科合基础-ZK2023一般 433）；贵州中医药大学大学生创新创业项目（贵中医大创合字 202020 号）作者简介 汪倩，在读硕士，Email：通讯作者 杨梅，主任检验师，硕士研究生导师，Email：腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）是一种高度保守的代谢调节因子，作为异源三聚体复合体出现，内含1个催化性亚基和1个调节性亚基和1个亚基，近年来被认为是代谢性疾病的一个关键研究靶点，是研究非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）、糖尿病等相关代谢性疾病的核心1。据调查，2型糖尿病（type2diabetes，T2DM）及代谢综合征的发病率逐渐增加，T2DM患者中NAFLD的高发病率是最常见的。此外，T2DM长期处于高血糖状态，患者未吸收的葡萄糖在肝脏中转化为糖原，过量的糖原在肝脏中转化为脂肪储存在肝细胞中，导致肝细胞炎症，诱发脂肪性肝炎、肝硬化，甚至肝癌2。中医药具有悠久的历史，中药的特点是成分多，靶点多、途径多、层次多、值得深入探索与研发。本研究对基于AMPK信号通路中医药治疗NAFLD合并T2DM的有关文献进行梳理和总结，旨在为今后开展相关研究提供参考。1 NAFLD合并T2DM作用机制NAFLD是指以肝细胞脂肪变性、脂质贮积为特征，无过量饮酒史，排除药物、病毒等因素影响的临床病理综合征3。T2DM是以胰岛素选择异常或胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）导致糖、脂肪和蛋白质代谢受损为特征的慢性疾病。NAFLD的发病机理至今尚未完全阐明，现在比较公认的是“多重打击”学说，该学说认为在IR的前提下，炎症因子、氧化应激和糖脂代谢紊乱共同参与导致肝脏损伤4。T2DM患者由于体内胰岛素靶组织（骨骼肌、肝脏、脂肪组织等）敏感性降低和胰岛细胞功能缺陷，导致空腹血浆胰岛素水平增加，进一步损害胰岛素敏感性。在甘油三酯大量分解的情况下，胰岛素对脂肪动员的限速酶抑制作用减弱，游离脂肪酸（FFA）释放较多，促进了肝脏的脂肪变性，造成恶性循环5。近年来国内外研究表明，NAFLD合并T2DM发病机制并不是独立的，而是相互作用的。NAFLD合并T2DM病因众多，糖脂代谢障碍、炎症反应、甘油三酯堆积、自噬等均可造成IR在周围组织器官产生6，胰岛素敏感组织如肝脏、肌肉、脂肪组织等不能正常发挥生理功能，IR在NAFLD合并T2DM发展中占主导地位。2023 年第 24 卷第 8 期929综述9291.1 IR与糖脂代谢NAFLD最基本的病理特征是脂肪在肝脏堆积，人体摄入过多的能量，但胰岛素对脂肪组织的抗脂解作用因外周IR而减弱，从而导致甘油三酯合成速度超过分解速度，造成肝内不正常的甘油三酯蓄积7。肝脏是调节糖脂代谢平衡的关键器官，是胰岛素的主要目标组织，如果脂质代谢不正常，游离脂肪酸释放过程中胰岛素抑制作用在IR的情况下减弱。NAFLD患者的肝脏在IR的情况下，会发生肝脏脂肪变性，破坏了正常的糖脂代谢，从而促进IR和T2DM的发生和发展。1.2 IR与自噬自噬是一种高度保守的机制，能够很好地维持细胞、组织和生物体内的稳态8。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）和AMPK是自噬的主要调节剂，mTOR是抑制剂，AMPK是激活剂。多项研究表明，细胞自噬功能缺陷与代谢性疾病存在关联，包括肥胖症、T2DM、NAFLD等9。高正睿等10通过肝脏免疫组化发现正常人肝脏中与自噬相关的微管相关蛋白（lightchain3，LC3）强表达，而在脂肪变性患者肝脏中LC3表达随疾病进展而下降。其机制是通过促进肝脏中磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（p-AMPK）的表达从而增强自噬蛋白表达，可以有效改善肝细胞脂肪变性11。有研究表明，NAFLD合并T2DM时，明显抑制了自噬，增加了脂肪蓄积，对胰岛素信号的传导产生了直接影响，使IR加重，致使脂质蓄积进一步增多，然后形成恶性循环，加剧炎症的发展，从而促进了NAFLD和T2DM的发生和发展12-13。1.3 IR与炎症NAFLD合并T2DM的发生发展与炎症密切相关，由于T2DM患者长期处于高血糖状态，再加上肝脏脂肪聚集，促使甘油三酯分解，血液中游离FFA增加，进入肝脏后，由于肝脏对FFA的氧化利用降低，从而使胰岛素无法正常发挥降糖作用，引起肝内脂质负荷增加，激活肝内巨噬细胞14。巨噬细胞激活后释放炎性因子，可分别通过多种促炎因子如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、单核趋化蛋白（MCP-1）、C反应蛋白（CRP）等，进一步促进肝星状细胞活化，加重糖脂代谢紊乱，并推动NAFLD合并T2DM进展。2 AMPK信号通路与NAFLD合并T2DMAMPK是一种高度保守的代谢调节剂，是在真核生物中发现的由、和亚基组成的高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在低能量状态下被激活，通过抑制三磷酸腺苷（ATP）消耗过程和促进ATP产生过程来恢复能量平衡。AMPK作为能量调节剂受AMP/ATP比值的影响15，当细胞内ATP减少时，AMPK一方面抑制糖原、脂肪和胆固醇的合成，减少ATP的应用；另一方面通过促进脂肪酸氧化、葡萄糖转运等，增加ATP的产生16。因此，AMPK是影响全身代谢和生理功能的多种代谢途径的主要调节者，其活化已被提出用于治疗多种代谢性疾病，如肥胖症和NAFLD、T2DM。乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-coenzymeAcar-boxylase，ACC）是一种依赖生物素的变构羧化酶，是AMPK的下游分子，是一种高度保守的代谢主调控因子，其活化被认为对NAFLD、糖尿病等相关代谢性疾病的治疗有效17。AMPK/ACC通路抑制可加重脂肪变性和脂质代谢紊乱，在NAFLD合并T2DM发生、发展过程中扮演重要角色。为了评估AMPK激活的治疗潜力，GarciaD等18建立了一个基因工程小鼠模型，在这些小鼠中，肝脏特异性AMPK激活可防止饮食诱导的肥胖，抑制脂肪重新生成和自噬激活，并减少肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。肝脏在全身能量代谢的调节中起着关键作用，因此，肝脏中AMPK的激活可能产生重要的治疗效果，特别是在NAFLD合并T2DM的情况下。AMPK参与调节多种生理和病理过程，如炎症、IR、自噬等，从而防止NAFLD合并T2DM的发展15。2.1 AMPK与炎症反应核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-likereceptorprotein3，NLRP3）是炎症小体中关键的调控蛋白之一，NLRP3是炎症反应的重要组成部分，参与NAFLD合并T2DM的发生和发展，也是炎症通路的重要调节因子19。在长期高糖状态下T2DM患者机体活性氧簇（ROS）生成增多，机体氧化应激损害组织细胞，在细胞内氧化2023 Vol.24 No.8930综述930与抗氧化能力不平衡的情况下，激发内质网应激发生，使肝脏炎症加重20。AMPK可以对细胞起到保护作用，使其不会受到线粒体功能失调的影响，并对内质网和氧化应激进行抑制，为NF-B信号通路的高效抑制剂。AMPK活化后，通过活化下游激酶ACC达到降低血糖血脂、缓解氧化应激水平和炎症反应的作用，降低NF-B信号通路的表达，从而控制NLRP3炎症小体激活所介导的炎症反应21，阻止NAFLD合并T2DM病程的进展。2.2 AMPK与IRAMPK常位于肝、脂肪组织、骨骼肌中，在生物能量代谢调控中处于关键分子的地位，促进葡萄糖和脂质的代谢。糖尿病的一线用药二甲双胍正是通过激活AMPK信号通路改善IR实现对糖脂代谢的调节22。AMPK信号通路活化后通过控制血糖来调节血脂，一是促进肝糖原转化和脂肪酸氧化，提高体内葡萄糖的吸收率，抑制糖异生，使糖类酵解增强，抑制胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白等生成；二是抑制IR，改善胰岛素受体对葡萄糖的敏感度，保持身体血糖水平的稳定23。通过改善IR，调解糖脂代谢，从而延缓NAFLD合并T2DM的发生发展。2.3 AMPK与自噬AMPK/mTOR信号通路是调节自噬的经典信号通路24，mTOR作为AMPK的下游蛋白，是包含2个功能性复合物mTORC1和mTORC2的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与了自噬的发生。当机体因饥饿、缺氧、运动导致AMP/ATP升高时，AMPK被激活，通过级联反应抑制信号通路下游mTOR活性，从而激活自噬。有研究表明，AMPK通过促进自噬激酶unc-51样激酶1（unc-51likekinase1，ULK1）和mTOR复合物1（mTORC1）磷酸化，导致mTORC1下调，诱导细胞自噬发生25。通过提高自噬相关蛋白活性，作用于转录因子EB（transcriptionfactorEB，TFEB），上调TFEB的表达。TFEB是溶酶体生物发生的主要调控因子，TFEB调节对于维持脂质稳态是至关重要的，脂质稳态需要功能性溶酶体的有效协同，从而减轻肝脏的炎性反应26。基于此，AMPK能促进自噬相关蛋白活动，调节炎症和自噬相关基因转录和表达，预防NAFLD合并T2DM的发生和发展。3 中药调控AMPK信号通路防治NAFLD合并T2DMNAFLD合并T2DM多由肝脾肾三脏禀赋不足、久思劳顿、饮食不节、情志不舒、久坐少动所致，核心病机为脾肾不足、浊毒蕴结阻于肝络27。故而治疗上多采取滋阴清热、益气固肾、化浊解毒为治则，而且在临床取得良好的效果。3.1 单味中药及单体中药及有效成分具有杀菌、消炎、诱导细胞自噬等功能，目前有诸多中药及单体被用于治疗NAFLD合并T2DM，主要有葛根素、生地黄、熟地黄、太子参和玄参等。3.1.1 葛根素葛根素（puerarin）是从葛根中提取的主要有效成分，大量研究证实其在保护心脑血管、降低血糖、调节骨代谢方面均有显著疗效28-29。WangShuai等30发现葛根素能显著降低肝脏脂质含量、炎症和纤维化程度。高俊凤等31探讨葛根素调节肝脏AMPK/ACC信号通路以改善IR的作用机制，发现葛根素通过降低肝细胞因子对AMPK/ACC途径相关蛋白的调控进行干预，增强AMPK磷酸化，增加AMPK下游激酶ACC蛋白表达，调节糖脂代谢。3.1.2 生、熟地黄现代药理学研究表明地黄中环烯醚萜苷类的代表性成分梓醇、低聚糖、多糖是降低血糖、改善IR、降低高血脂、保护肝脏的主要成分32-33。孟祥龙等34发现，生地黄和熟地黄均可使小鼠胰脏、肾脏和肝脏p-AMPK的表达水平显著提高，并且降低肝脏的炎症水平，进而延缓NAFLD合并T2DM的发生和发展。3.1.3 太子参太子参含有蔗糖、麦芽糖、免疫活性多糖以及糖苷类化合物等35。王琪等36发现太子参多糖可提高小鼠p-AMPK蛋白水平，太子参多糖可以通过改善胰岛素信号通路，激活AMPK信号通路，从而抑制胰岛素抵抗，起到改善糖代谢紊乱的作用。3.1.4 玄 参2023 年第 24 卷第 8 期931综述931玄参为玄参科植物玄参（Scrophularia ning-poensisHemsl.）的干燥根，其活性成分具有肝保护、抗肿瘤、抗氧化和降血糖等作用。闫珊等37通过对原代小鼠肝实质细胞和HepG2细胞进行培养，探究玄参对IR的改善效果及相关机制，发现玄参可激活AMPK信号通路的表达，抑制NLRP3炎症小体的过度活化，改善IR。3.2 中药复方中药复方是辨证审因并确定治疗方案后，根据药物的组成原则，精选适宜的药物并斟酌其用量，最终形成的一套药物组合。中药复方因其多靶点、多层次的药理作用，已成为中医药治疗NAFLD合并T2DM的重要手段之一。石斛合剂、丹参泽泻汤、花旗泽仁、丹瓜方和葛根芩连汤是近几年研究较多的基于AMPK通路治疗NAFLD合并T2DM的复方，其疗效确切、安全有效等优点在临床上得到越来越广泛的应用。3.2.1 石斛合剂石斛合剂由石斛、枸杞、黄芪、五味子4味中药组成，相关研究表明该复方在降低血糖血脂方面颇有疗效38。庄舒婷等39研究认为石斛合剂通过激活AMPK/TFEB细胞自噬信号通路，介入NAFLD自噬蛋白表达，p-AMPK/AMPK、LC3均明显升高，改善IR，调节脂质代谢障碍；促进TFEB表达，改善糖脂代谢和肝脏病理形态。3.2.2 丹参泽泻汤丹参泽泻汤由泽泻、茯苓、丹参、葛根、白芍、柴胡6味中药组成。王瑞龙等40-41通过实验发现丹参泽泻汤可以通过活化AMPK信号通路，使各剂量组大鼠肝组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性、还原型谷胱甘肽（GSH）含量及p-AMPK、核因子E2相关因子（Nrf2）、谷胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）、谷胱氨酸连接酶调节亚基（GCLM）和醌氧化还原酶1（NQO1）蛋白表达水平降低，血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）及肝组织中TC、TG、FFA、丙二醛（MDA）活性显著升高。表明丹参泽泻汤具有较好的调脂护肝功效，通过促进AMPK磷酸化，抑制氧化应激，起到改善IR和保护肝脏的作用。3.2.3 花旗泽仁由西洋参、泽泻、薏苡仁组成的花旗泽仁，是黑龙江中医药大学李冀教授临床常用的治疗IR及相关疾病的经验方。吴鑫宇等42检测小鼠肝组织中AMPK蛋白相对表达后发现，花旗泽仁能激活小鼠肝组织AMPK相关信号通路，促进机体能量代谢，使进入细胞的葡萄糖增多，从而降低外周血糖水平和血脂含量，使脂质代谢得到调节。花旗泽仁通过激活AMPK信号通路，促进机体能量代谢，降低血糖，改善IR，从而调节糖脂代谢，阻止疾病的发生和发展。3.2.4 丹瓜方丹瓜方由瓜蒌薤白半夏汤合新四物汤加减化裁而来，动物实验及临床研究表明，具有痰瘀同治作用的丹瓜方有降脂、降糖、减轻体质量，改善IR和延缓NAFLD进展的作用43-44。杨柳清等45-46发现丹瓜方通过调控AMPK-ACC信号通路，改善HepG2细胞IR模型的糖脂代谢和IR。3.2.5 葛根芩连汤葛根芩连汤由君药葛根，臣药黄芩、黄连，佐使药甘草组成，现代研究认为，葛根芩连汤可用于治疗NAFLD、T2DM等糖脂代谢紊乱相关疾病，药理成分包括黄酮、皂苷、生物碱和多糖等。郝鹏飞等47通过研究发现葛根芩连汤中总黄酮、总生物碱与总皂苷协同激活AMPK信号通路，以防治IR。梁建庆等48研究发现葛根芩连汤可以促进db/db小鼠肝脏组织中AMPK表达，调控自噬，从而改善肝脏组织的脂质异位沉积。综上所述，中药单体、复方具有毒副作用小、疗效显著的特点，通过调控AMPK上下游分子及相关信号通路来降低血糖，从抑制炎症反应、调节糖脂代谢、调节自噬等方面改善IR，起到延缓NAFLD合并T2DM发生发展的作用，为治疗NAFLD合并T2DM提供了思路。4 不足与展望NAFLD合并T2DM在世界范围内的高发病率是一个严重的临床问题，IR是NAFLD合并T2DM的主要作用机制，通过影响糖脂代谢推动疾病的发生和发展，未来治疗NAFLD合并T2DM可以将改善IR和糖脂代谢紊乱作为切入点。AMPK信号通路在细胞能量代谢中起重要作用，可以从抑制2023 Vol.24 No.8932综述932炎症反应、调节糖脂代谢、调节自噬等方面改善IR，起到延缓NAFLD合并T2DM发生发展的作用。大量研究表明，中药通过改善IR，从而调节糖脂代谢，相对于西医靶向治疗，中医药可多靶点调控AMPK，还有毒副作用小、疗效显著的优势。在整体治疗NAFLD合并T2DM上更有优势，可成为中医药治疗NAFLD合并T2DM的新方向。但是尚未研制出针对AMPK或AMPK亚单位的精确靶向药物，针对以上问题，未来还需要对中药调控AMPK治疗NAFLD合并T2DM的靶点进行深入的临床研究。参考文献1 AndrisF，LeoO.AMPKinlymphocytemetabolismandfunctionJ.IntRevImmunol，2015，34（1）：67-812 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