骨不连的危险因素及风险预警模型研究进展.pdf
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1、骨不连的危险因素及风险预警模型研究进展张伟1,刘昊扬1,唐佩福2,31北京体育大学体育工程学院,北京100084;2解放军总医院骨科医学部,北京100048;3国家骨科与运动康复临床医学研究中心,北京100048摘要:骨不连是骨折最常见的严重并发症之一,发病率为 4%10%,严重影响患者的身体功能和生活质量,并带来沉重的社会负担。对骨不连做出科学合理的临床诊断是构建风险预警机制的基础,其中以时间诊断标准最为重要。研究显示,来源于患者个体情况、外伤和医疗干预的众多暴露因素可以导致骨不连的发生。探索这些危险因素和骨不连发生的内在相关性,开发风险预警模型,是早期识别骨不连的重要手段。关键词:骨折;骨
2、不连;危险因素;早期预警;预测模型中图分类号:R687.3文献标志码:A文章编号:2095-5227(2023)06-0714-06DOI:10.3969/j.issn.2095-5227.2023.06.022引用本文:张伟,刘昊扬,唐佩福.骨不连的危险因素及风险预警模型研究进展J.解放军医学院学报,2023,44(6):714-718,封三.Research advances in risk factor and early warning of nonunionZHANGWei1,LIUHaoyang1,TANGPeifu2,31SchoolofSportsEngineering,Bei
3、jingSportUniversity,Beijing100084,China;2OrthopedicsDepartment,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100048,China;3NationalClinicalResearchCenterforOrthopedics,SportsMedicine&Rehabilitation,Beijing100048,ChinaCorrespondingauthor:TANGPeifu.Email:Abstract:Nonunionisoneofthemostcommonseriouscomplicationsoff
4、racture,withanincidenceofapproximately4%-10%,whichseriouslyaffectspatientsfunction,qualityoflife,andbringsheavysocialburden.Scientificandreasonableclinicaldiagnosisofnonunionisthebasisforbuildingtheriskstratificationandearlywarningmechanism,inwhichtimediagnosticcriteriaareparticularlyimportant.Numer
5、ousexposurefactorsderivedfromtheindividualpatientscircumstances,trauma,andmedicalinterventions have been shown to contribute to the development of nonunion.Exploring these risk factors and the intrinsiccorrelationofnonunion,anddevelopingapredictionmodel,areimportantmeansofearlyidentificationofnonuni
6、on.Keywords:fracture;nonunion;riskfactor;earlywarning;predictionmodelCited as:ZhangW,LiuHY,TangPF.ResearchadvancesinriskfactorandearlywarningofnonunionJ.AcadJChinPLAMedSch,2023,44(6):714-718,insidebackcover.骨不连,全称骨折不愈合,是骨折最严重的并发症之一,发病率为 4%10%1-3。一旦发生骨不连,患者的功能和生活质量将受到严重影响,长期低于人群平均水平,甚至低于高血压、糖尿病、心脏病和脑
7、卒中等常见病患者,成为最为严重的慢性疾病之一4-6。对于骨不连患者,翻修手术是实现骨折愈合的最主要方式,但患者将面临高昂的医疗负担;欧美的现况调查显示,骨不连翻修手术的直接医疗支出在 10 万元以上7-9。因此,对骨不连做出科学合理的诊断,识别危险因素并予以早期干预,是减少/避免骨不连是一种有效的方式10-11。1 1 骨不连的诊断争议目前,骨不连的诊断标准主要考虑以下两方面:(1)时间标准,骨折在预期时间内没有实现骨折愈合;(2)影像学标准,通过连续的 X 线/CT扫描等确认骨折愈合过程已经停止,如果不予以外科干预,骨折将不会愈合12-13。骨不连的诊断尚存在争议,既往临床医师较多采用 19
8、86 年美国FDA 对骨不连的定义,即骨折 9 个月时仍未愈合,且在之前的 3 个月没有任何愈合进展。然而,不同骨折部位和类型其自然愈合时间不尽相同,如桡骨远端骨折正常愈合时间为 68 周,肱骨近端骨折为 23 个月,股骨干闭合性骨折为收稿日期:2022-11-11基金项目:科技创新 2030-重大项目(2021ZD0140410)作者简介:张伟,男,博士,副主任医师,运动人体科学博士后。研究方向:创伤骨科,运动人体科学,数字医疗。Email:通信作者:唐佩福,男,博士,主任医师,教授。Email:714解放军医学院学报Acad J Chin PLA Med Sch Jun 2023,44(6
9、)https:/3 个月,开放性胫骨干骨折 36 个月3,13。如果四肢骨折均以美国 FDA 的诊断标准来指导临床实践显然并不合理。因此,临床研究更推荐采用骨折后 6 个月作为单一部位闭合性骨折的骨不连时间诊断标准14-16;而当面对以下情况时,如开放性胫骨干骨折、股骨颈骨折、手舟骨骨折、多发骨折、多发伤患者、合并软组织损伤严重和骨缺损的骨折患者,则采用 9 个月的时间标准14。此外,在影像学诊断标准方面,X 线检查是首选诊断工具;CT 平扫可以通过多平面重建的影像更为清晰地显示骨折线以及骨痂的形成,成为一种重要的补充诊断工具;当连续性骨痂通过骨折断端周径5%,即可诊断为骨不连16-17。因此
10、,当前骨不连的诊断还缺乏统一的时间和影像学标准,基于此医师才可作出更为准确的诊断,这也是骨不连风险预警研究最重要的前提。2 2 骨不连的危险因素骨不连的文献因素可以分为三个方面,分别为患者个体因素、外伤性因素、医源性因素,三者可以在骨折治疗的任何阶段对愈合过程产生不良影响,导致骨不连的发生13,18,这些因素也是风险预警的基础。2.1患者个体因素性别和年龄是影响骨折愈合的首要个体因素,男性发生骨不连风险更高,且发病的高峰年龄在 2534 岁19-21。肥胖不仅增加手术创伤和时间,而且会增加内置物疲劳失效的风险。当体质量指数(bodymassindex,BMI)30kg/m2时,采用钢板固定股骨
11、远端骨折失败的风险为 24%44%22。相比上肢,下肢作为负重部位,其骨不连的发生率会更高1。吸烟作为一种公共危险因素,也是骨折愈合的独立危险因素23。此外,随着人口老龄化,内科合并症增多及相关长期用药会影响骨折的愈合,糖尿病、甲状腺功能低下、类风湿关节炎、抑郁、类固醇药物、抗凝药、镇痛药等可能都是骨不连的危险因素13。Zura 等1进行一项前瞻性研究显示,糖尿病及胰岛素会增加骨不连的风险,其 OR 值分别为 1.40(95%CI:1.211.61)和 1.21(95%CI:1.101.31);类风湿关节炎及治疗用的类固醇类药物也可能协同影响骨折的愈合。抗凝药是心脑血管疾病以及预防深静脉血栓的
12、常用药物,肝素和华法林可能比低分子肝素对骨折愈合的危害更大;Xa 因子抑制剂的风险可能最小,甚至可能促进骨愈合24。镇痛药物是骨折疼痛管理的重要组成部分。George等25比较了非选择性 NSAIDs、COX-2 和阿片类药物对骨折愈合的影响,结果显示 COX-2 和阿片类药物的 OR 值分别为 1.84 和 1.69,而非选择性NSAIDs 则未被证实为危险因素,OR 值为 1.07。2.2外伤性因素与患者个体因素不同,外伤性因素是一种不可逆性的危险因素。高能量损伤,如车祸伤、高坠伤等,易导致粉碎性骨折和多发性骨折,常伴严重的软组织损伤,破坏了骨折周围的生物学环境12。一项前瞻性队列研究结果
13、显示,多发骨折、开放性骨折和高能量损伤都会显著增加骨不连的风险,其 OR 值分别为 2.65、1.66和 1.381。这一结果在其他研究中同样被证实26。外伤或手术清创导致的骨缺损和骨折断端接触不良,也导致骨折愈合延迟或不愈合27。因此,明确这些外伤性因素有助于医师预判骨不连的风险。2.3医源性因素医源性因素是最重要的可逆性因素,合理的临床决策和围术期管理可以直接影响骨折的结局。OHalloran 等28回顾性分析了 382例胫骨骨折患者,结果显示美国麻醉医师协会(AmericanSocietyofAnesthesiologist,ASA)分级与骨不连的风险呈正相关,OR 值高达 2.7。骨折
14、复位的质量和骨折固定选择也会影响骨折愈合,如股骨近端是人体力学传导结构最复杂的区域之一,内部存在一种三角形力学稳定结构,是手术重建和固定的目标;如果手术不能同时实现三角形的三边重建,会增加骨折复位丢失和内固定物失效可能,导致骨不连的发生29。不同固定物的选择和应用方式也会通过改变骨折断端的力学稳定性影响骨折愈合。如髓内钉具有良好的轴向稳定性,但其对抗弯曲和旋转的能力不足,常导致骨不连的发生;通过多平面交锁螺钉固定或附加钢板可以增加髓内钉的抗旋稳定性;阻挡钉技术可以解决髓内钉抗弯曲应力不足的力学缺陷30-31。术中良好的软组织保护对于骨折愈合十分重要,骨折周围软组织的过度剥离会破坏骨折愈合的生物
15、学环境13。感染是骨不连最为重要的影响因素之一。当前研究和临床实践仍支持基于白细胞计数、C 反应蛋白和红细胞沉降率,作为感染监控的最重要方式32。当三个指标同时动态升高时,高度提示感染性骨不连。对于下肢骨折,术后主动功能锻炼和负重延迟会减少骨折断端的应力刺激,可能导致骨折延迟愈合或不愈合。Taitsman等33通过分析不同愈合结局的股骨干骨折患者(愈合 92 例,不愈合 46 例),发现下肢延迟负重活动会明显增加骨不连的风险。由于越来越多的危险因素被证实与骨不连的解放军医学院学报Acad J Chin PLA Med Sch Jun 2023,44(6)https:/715发生密切相关,医师希
16、望能够基于这些重要的危险因素结合自身的临床经验,早期识别存在骨不连风险的患者。然而,这种主观预判存在明显的不确定性。因此,临床实践中迫切需要基于患者个体、外伤及医源性因素构建更为科学的风险预警模型,以实现骨不连的早发现和早诊断。3 3 骨不连的风险预警随着医疗数据化和标准化程度提高,基于骨折患者的多模态特征,临床医师尝试开发骨不连的风险预警模型。根据骨折治疗的阶段不同,当前研究通常分为两大类:(1)新鲜骨折发生骨不连的风险预警;(2)骨不连翻修术后再次发生骨不连的风险预警。本文将分别进行阐述。3.1新鲜骨折发生骨不连的风险预警锁骨是上肢骨不连的好发部位。Qvist 等34回顾分析了150 例锁
17、骨骨折,采集 8 个特征,包括年龄、性别、吸烟、粉碎性骨折、骨折短缩超过 2cm、上肢功能问卷(disabilitiesofthearm,shoulderandhand,DASH)、疼痛视觉模拟评分(visualanaloguescale,VAS)、VAS 比率(四周 VAS 评分/2 周 VAS评分),结果发现:(1)骨折后 4 周绝对疼痛评分增加与 6 个月骨不连的风险增加相关;(2)与 VAS 比率低于 0.6 的患者相比,VAS 比率高于 0.6 的患者发生骨不连的相对风险(relativerisk,RR)为 18。Nicholson 等16前瞻性随访了 200 例锁骨骨折患者,在骨折
18、后 6 周对其进行评估,预测 6 个月后骨不连的发生概率;研究收集了患者因素 7 个、骨折特征 3 个、体检结果 5 个、患者主观功能评估结果 3 个;使用条件逐步回归模型分析发现,QuickDASH 评分为40 分(P=0.001)、X 线片中无骨痂(P=0.004)和体检时骨折移位(P=0.001)是骨不连的预测因素。如果患者没有同时合并上述3 种预测因子,骨不连的风险为 3%;相反,如果发现合并2 个预测因子,骨不连的风险为 60%。虽然上述两个研究均用于锁骨骨不连的风险预警,却基于完全不同的危险因素开发,何种方式更为准确均未被外部研究证实。骨不连最常见的另一个部位是胫骨,临床开发了 4
19、 种风险预警模型,包括 Leeds-Genoa 骨不连指数(Leeds-Genoanon-unionindex,LEG-NUI)35、骨不连判定(thenonunionriskdetermination,NURD)评 分28、FRACTING(tibia FRACTure predictionhealINGdays)评分36和胫骨骨折愈合评分(tibialfracturehealingscore,TFHS)37。LEG-NUI 是在回顾性病例对照研究基础上开发的,纳入 200 例下肢长骨骨折患者;研究发现创伤后骨缺损4cm、感染、机械力学稳定性不合理、移位干部骨折宽度的 75%、骨折部位(胫骨
20、)5 个特征与骨不连发生具有较高相关性;当评分5 分时,预测骨不连的敏感度(91%)和特异度(77%)较好。NURD评分的建立也是基于回顾性数据,分析了 382 例胫骨骨折髓内钉固定术后患者的 35 种多模态特征;将 7 个具有较高相关性的危险因素用于骨不连风险预警建模,包括需行皮瓣手术的严重软组织缺损、筋膜间室综合征、慢性病、开放性骨折、男性、ASA、断端骨皮质的接触程度;评分在 05 分、68 分、911 分和12 分的骨不连概率分别为 2%、22%、42%和61%。此外,TFHS回顾性纳入 83 例胫骨骨折髓内钉术后患者,是在aRUST 骨折愈合影像学评价标准(13 分)基础上,结合疼痛
21、(01 分)、查体(01 分)和功能(01 分)在 12 周预测胫骨骨不连风险,得分3 分的患者属于高风险人群。FRACTING 评分是唯一一个建立在多中心的前瞻性队列研究基础上开发的评价指标;纳入 363 例患者,患者个体特征(5 个)、骨折特征(3 个)以及手术特征(12 个)被采集、分析和赋分用于骨不连风险预警;FRACTING 评分7 分用于预警 6 个月时骨不连风险,受试者工作特性曲线下面积(areaunderreceiveroperatingcharacteristiccurve,AUROC)为0.8230.033(P0.0001),敏感度 80%,特异度65%,阳性预测值 43%
22、。外部验证是对风险预警模型效能的最重要检验方式38-39。OHara 等40采用 SPRINT 研究数据对 NURD 进行了外部验证,结果显示 NURD 的区分度方面表现不佳;在对两个研究的病例特点进行匹配后,两个数据集的 NURD 评分表现相当,具有很强的重复性。针对这 4 种胫骨骨不连预警模型,Chloros 等41开展了前瞻性外部验证研究,纳入 15 例患者,对其骨不连结局进行预测。研究显示:(1)FRACTING(术后即可)、LEG-NUI(术后 12 周)和 NURD(术后即可)评分对骨不连发生的阳性预测值分别为 80%、100%和 40%,阴性预测值分别为 60%、90%和 90%
23、;(2)TFHS(术后 12 周)不能回溯计算以保证稳健的准确性。Chloros 等41指出未来开发预警模型的注意事项:(1)关键骨折特征应明确,如骨折间隙的阈值和节段性骨折;(2)骨不连的风险不应在术后即刻进行预警,而应随时间变化纳入关键的术后管理方式和不良事件,以提高预警准确性;(3)风险预警模716解放军医学院学报Acad J Chin PLA Med Sch Jun 2023,44(6)https:/型的使用应简单、明确,使之具有可操作性和良好的卫生经济学价值。3.2骨不连翻修术后再次发生骨不连的风险预警当骨不连发生后,再次翻修手术成为患者实现骨折愈合的最重要手段。相比新鲜骨折患者,骨
24、不连翻修术患者的危险因素要更复杂和特殊;骨感染、多次手术干预、软组织条件差是三类高危的负面特征3。一些临床研究聚焦于此类患者,分析并识别相应的危险因素及其与翻修术后再次发生骨不连的相关性。Wiss 和 Garlich42回顾性纳入 125 例肱骨干骨不连,再次骨不连发生率 16%(20/125);再次翻修手术干预后,依然有9.6%(9/125)的患者骨折愈合失败;新鲜骨折手术采用钢板固定、既往骨感染病史和既往手术次数2 次是进展为难治性骨不连的预测因素。该研究团队同样分析了 122 例股骨骨不连,骨折愈合率为 83.6%(102/122);只有 66.4%(81/122)患者在初次翻修手术后实
25、现骨折愈合,17.2%(21/122)需要接受多次翻修手术获得骨折愈合,16.4%(20/122)进展为难治性骨不连,无法愈合;深部感染、吸烟、代谢性骨病以及既往手术次数3 次是再次发生骨不连的预测因素;合并 0 个、1 个和2 个危险因素时翻修术后骨不连的发生风险依次为 4.8%、23.4%、46.2%43。此外,Wiss 等44对 222 例胫骨骨不连患者的回顾性研究发现:(1)初次翻修术后骨折愈合率为 73%(162/222),23%(51/222)需要接受多次翻修手术,4%(9/222)仍为骨不连;(2)Gustilo-Anderson级开放性骨折、筋膜间室综合征、深部感染和既往手术次
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