基于骨内压升高学说探讨激素性股骨头坏死发病机制的研究进展.pdf

54风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8骨内压（intraosseous pressure,IOP）是血流动力在骨质间隙内形成的混合压力。LARSEN1 于1 9 3 8 年首次提出 IOP 概念，认为 IOP 与骨坏死有密切联系。近年来，IOP 测量及其升高机制的相关研究引起了学者广泛关注。BEVERLY 等2 发现，IOP 波动与动脉压相似，静脉阻塞、负重及活动时，IOP 明显升高。随着 IOP 相关研究的不断深入，国内外学者对 IOP 升高及其导致激素性股骨头坏死（steroid-induced avascular necrosis of the femoral head,SANFH）的机制研究有了更多的认识。不规范使用糖皮质激素（GC）导致的骨内外组织血液循环障碍和骨细胞代谢失衡，是 IOP 升高的主要病理机制，也是推动股骨头坏死、塌陷进程的主要因素3。因此，深入研究 IOP 升高的机制对防治 SANFH 具有重要价值。1IOP 升高机制IOP 升高机制较为复杂，大量动物实验及临床试验表明，GC 诱导 IOP 升高的机制主要有骨内静脉淤滞学说、血管损伤学说与交感神经功能异常4。1.1骨内静脉淤滞对 IOP 的影响骨内静脉淤滞是 IOP 升高的重要因素5。过度使用 GC 一方面会增加血小板数量和纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间，形成血栓6；另一方面影响骨髓间充质干细胞（BMSCs）分化能力7-8，使其成脂分化增强，形成脂肪滴，压迫骨内微血管，同时引起血管内脂质代谢紊乱，升高血脂及血液黏度，导致骨内静脉淤滞，进而升高 IOP9。曾文容1 0 研究发现，家兔注射醋酸泼尼松龙 4 周后，镜下股骨头病理切片显示骨内血管中有血栓形成，且小血管周围存在肥大的脂肪空泡，IOP 较前明显升高。BECKMANN等1 1 与其观点相同，认为不规范使用 GC 会引起脂质代谢紊乱，升高 IOP；进一步实验发现，依诺肝素钠可以降低新西兰大白兔骨组织内空骨陷窝及脂肪细胞数目，防治骨坏死。WANG 等1 2-1 3 认为，GC 通过抑制-连环蛋白的活化进而激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）调节体内脂质代谢。PPAR 激活后使 BMSCs 成脂分化增多、髓内脂肪细胞肥大，黏附于血管内壁上的脂肪团块形成脂肪栓塞，阻塞微循环，压迫骨内毛细血管，引起血管内脂质代谢紊乱，升高 IOP。YUAN 等1 4 通过对比 PPAR 抑制剂组家兔与 SANFH 模型组家兔骨组织及 IOP，进一步证实抑制 PPAR 表达，可以减少骨髓脂肪浸润，降低 IOP 的同时可增加骨组织血液灌注，从而达到延缓股骨头坏死的目的。ZHENG 等1 5 发现，人体血清中 Mg2+水平与脂质代谢关系密切，并证实 GC 诱导后大鼠的血清基于骨内压升高学说探讨激素性股骨头坏死发病机制的研究进展张勇杰1，曹林忠1,2，王多贤2，杨博1，万超超1，马成祥1，胡康一1，尚征亚1，杨小瑞1【摘要】激素性股骨头坏死是骨科临床常见病、难治性疾病，且发病率逐年升高，但其发生、发展机制尚未明确。目前研究发现，激素性股骨头坏死与骨内压升高密切相关。通过分析骨内静脉淤滞、血管损伤与交感神经功能异常对骨内压的影响，结合中医学肾虚、血瘀和痰湿理论，对骨内压升高机制与激素性股骨头坏死的相关研究进行综述，旨在为激素性股骨头坏死的早期预防和治疗提供思路。【关键词】激素性股骨头坏死；骨内压；糖皮质激素；发病机制；研究进展；综述doi:10.3969/j.issn.2095-4174.2023.08.013基金项目：国家自然科学基金项目（8 1 8 6 0 8 5 9，8 2 1 6 0 9 1 5）作者单位：1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 7 3 0 0 0 0；2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 7 3 0 0 2 0通信作者：曹林忠 甘肃省兰州市嘉峪关西路 7 3 2 号，2 5 8 7 7 3 3 0 4 综述 55 风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8Mg2+水平明显降低，骨髓脂肪分数显著升高；补充 Mg2+可有效降低骨髓脂肪分数，纠正脂质代谢紊乱，改善血液灌注。综上所述，骨内静脉淤滞导致 IOP 升高是 SANFH 发生、发展的重要因素；减轻骨内静脉淤滞可以降低 IOP，进而延缓 SANFH 的发展，有效促进坏死股骨头的修复。1.2骨内血管内皮损伤对 IOP 的影响骨内血管内皮损伤也是股骨头 IOP 升高的主要机制之一。血管内皮细胞可分泌调节血管舒缩功能的活性物质，过量使用 GC 导致血管内皮细胞损伤、血管通透性增加，进而形成血栓1 6-1 7，导致 IOP 升高。YUE等1 8 发现，SANFH大鼠体内miR-3 3 5 上调，抑制内皮型一氧化氮合酶修复血管内皮及抗血小板聚集的能力，血管收缩增强的同时血栓形成增多，直接导致 IOP 升高。ZHANG 等1 9 通过体外测定血管内皮细胞活力，对比注射泼尼松龙前后大鼠血管造影与 CT 结果变化，证实大量泼尼松龙可以损伤血管内皮细胞，导致凝血-纤维蛋白溶解系统紊乱，促使血栓形成。CHEN等2 0 通过活性氧（ROS）荧光检测发现，类固醇给药后大鼠体内 ROS 含量明显升高，进一步证实大量 GC 能够诱导 ROS 产生，损伤血管内皮细胞，增加血管通透性。赵家胜等2 1 发现，ROS 通过脂质过氧化反应产生丙二醛，损伤骨内血管内皮细胞，引起渗出、水肿，与 IOP升高密切相关。同时，IOP 升高会造成骨组织坏死并刺激吞噬细胞释放超氧阴离子，损伤毛细血管内膜及细胞膜，导致渗出增多，进一步升高IOP。此外，磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B（PI3 K/AKT）与血管内皮的修复密切相关，该通路激活后可促进股骨头内血管内皮细胞的增殖和迁移，修复受损血管，减少骨髓脂肪浸润，从而降低 IOP，增加骨组织血液灌注，达到修复股骨头坏死的目的；而 GC 受体活化后可以通过增加 P8 5 表达，抑制 PI3 K/AKT 信号通路，导致 SANFH 的发生2 2。总之，血管内皮细胞损伤会引起血栓形成及血浆渗出，增大血液回流阻力，升高 IOP，加速 SANFH 的进程2 3-2 4。1.3交感神经对 IOP 的影响在 IOP 升高的过程中，神经调节发挥重要作用。交感神经过度兴奋会分泌大量神经肽 Y（NPY），进而增强平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，引起血管收缩，血流阻力增大，骨髓腔内血液淤滞，IOP 升高。此外，NPY能够增强骨 BMSCs 成脂分化能力，并与脂肪细胞上 NPY 受体结合，导致脂肪细胞体积增大，升高IOP2 5。吴珊鹏等2 6 发现，股动脉外膜交感神经切断后，骨髓血内 NPY 含量减少，血管扩张，血液黏度下降，血液淤滞状态改善，血流量增加，IOP 降低。瞿群威等2 7 发现，腰交感神经损毁术联合针刀整体松解及中药治疗后，SANFH 患者骨内压显著降低，髋关节活动度及X线评分明显升高，且效果优于针刀组及中药组。目前，现有文献已证实交感神经系统异常会升高IOP；但相关研究较少，具体机制尚不明确，有待进一步深入研究。2从中医学探析 IOP 升高与 SANFH 的发病机制SANFH 属中医学“骨痹”“骨蚀”和“骨萎”范畴2 8，肾虚是 SNAFH 发病的病理基础，痰浊阻滞及瘀血内阻是 SANFH 发病的重要因素2 9。肾为先天之本，主骨生髓，髓充则骨实；肝主筋，与肾同源；脾为后天之本，主运化，与肾荣辱与共，相互资生。若肾脏病久，累及肝脾，肝失疏泄，脾失健运，化生痰浊瘀血，阻于脉络，升高 IOP，筋骨失养，髓死骨枯，进而发生 SANFH。2.1肾虚理论肾虚是 IOP 升高，SANFH 发生、发展的病理基础。GC 为大热之品，易耗气伤阴，长期使用导致肾阴亏虚。此外，GC 的不规范使用会导致肾阳虚，部分患者出现倦怠乏力、懒言、畏寒肢冷、舌淡、苔白、脉沉细等症状，属肾阳虚证。灵枢经脉曰：“足少阴气绝，则骨枯。”指出肾虚是骨坏死发生的基础。通过补肾活血可以降低骨组织内空骨陷窝及脂肪空泡，增加骨小梁面积占比，改善 SANFH 的病理损伤3 0。黄世均等3 1 采用益肾补骨汤联合常规方法治疗SANFH患者4 周后，患者髋关节评分、疼痛程度明显改善，全血黏度高切、全血黏度低切、血浆黏度明显减低，证明通过益肾填精可以促进血液流通与关节功能恢复。刘锌等3 2 发现，右归饮可以上调自噬蛋白 LC3、P5 3 及 Beclin1 的表达，促进 BMSCs 增殖及成骨分化，升高骨碱性磷酸酶水平，表明通过温补肾阳可以促进坏死股骨头的修复。曹林忠等3 3-3 4 研究发现，生骨再造丸可以上调血管内皮生长因子及受体人络氨酸激酶受体-1 蛋白的表达，促进血管再生，改善骨内微循环，并通过 qRT-PCR 检测生骨再造丸灌胃后 miRNA-7 0 8 在白兔 BMSCs、成骨细胞、脂肪细胞中的表达情况，进一步证实通过补肾、56风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8通阳、活血可以改善骨内血供，修复坏死骨组织，延缓 SANFH 的进展。2.2血瘀理论骨内静脉淤滞是 IOP 升高的重要因素，符合中医学血瘀之说。血瘀是 SANFH 发生、发展的病理因素，活血化瘀是 SANFH 主要治则治法3 5。GC 为阳邪，长期使用则出现“壮火食气”，正气为邪所耗伤，正气亏虚，运行无力，气血瘀滞，股骨头失于濡养，日久则见股骨头缺血性坏死、塌陷3 6。类证治裁指出：“血脉瘀滞不通是骨骼疼痛的重要因素。”医学真传气血 提出：“气机停滞，血液瘀滞不通，气血瘀滞在骨，则见髋部疼痛，活动不利。”瘀血内阻理论是现代医家指导SANFH 辨证论治的重要理论，临床运用活血化瘀法治疗 SANFH 疗效显著。林智军等3 7 发现，桃红四物汤联合常规治疗后，患者髋关节评分、骨密度及血清骨钙素水平较治疗前明显改善，血浆黏度和纤维蛋白原等血液流变学指标明显降低，治疗效果优于常规治疗组，表明活血化瘀法可以减轻股骨头坏死患者的临床症状，改善血液瘀滞状态，促进坏死骨组织修复。李旭3 8 通过对比活血生骨汤与常规方法的治疗效果，发现活血生骨汤组 SANFH患者髋关节评分优于常规组，进一步证明活血化瘀法治疗 SANFH 有着独特的优势。乌日莎娜等3 9 发现，给予活血通络胶囊大鼠的骨体积分数、骨小梁数目及厚度均优于给予生理盐水的大鼠，证实活血化瘀法可以有效改善微循环，延缓 SANFH 的发生、发展。由以上研究可知，瘀血阻滞是 IOP 升高及 SANFH 发生、发展的重要病理因素，运用活血化瘀法防治 SANFH 效果显著。2.3痰湿理论脂质代谢紊乱是 IOP 升高的另一因素。中医学认为，脂质堆积属“无形之痰”4 0。痰浊为阴邪，其性黏滞缠绵，易阻遏气机，若留于体内阻滞脉络，灌注于骨髓腔隙，则会升高 IOP，阻碍血液运行，骨骼失于濡养，导致骨坏死。类证治裁提出：“痰在经络则肿，在四肢则痹，变化百端。”三因极叙痹论提出：“因痰致痹。”认为痰邪是痹证发病的重要因素，运用化痰祛湿法防治 SANFH 取得显著成效。杨春梅4 1 研究发现，SANFH 患者经化痰祛瘀补肾方联合仙灵骨葆、双氯芬酸钠缓释胶囊等常规治疗 4 个疗程后，总有效率及 Harris 评分明显优于常规组。表明痰瘀阻滞是IOP 升高、SANFH 发展的重要原因，祛痰兼以化瘀、补肾是防治 SANFH 的有效方法。洪郭驹等4 2 认为，脂质进入骨髓内部，导致血窦、静脉受压，IOP 增高，发生骨坏死；表明通过祛痰可以有效降低大鼠体内脂质含量，促进骨形成。由上述可见，痰浊是 IOP 升高、SANFH 发病的原因之一，“药邪”生痰，因痰致瘀，痰瘀互结，以致气血运行不畅，骨骸失于濡养，发为SANFH。治疗SANFH时，从痰论治行之有效4 3。3小结SANFH 在非创伤性股骨头坏死中占比高达5 1%，但其发病机制仍未阐明，股骨头 IOP 升高与SANFH 关系密切4 4-4 5。IOP 升高是一个多机制、多信号通路共同参与的过程。不规范使用 GC 可引起脂质代谢紊乱、BMSCs 的成骨-成脂分化异常，导致骨内静脉淤滞，骨内血管内皮损伤，并影响交感神经的功能，从而升高 IOP。中医学认为，SANFH 的病理基础为肾虚，主要病机为痰浊、瘀血阻滞，与 IOP 升高的病理演变过程相符。因此，深入探讨 IOP 升高的机制，并从其机制入手，调节体内脂质代谢紊乱及 BMSCs 成骨-成脂分化异常，改善骨内微循环，对延缓股骨头发生缺血性坏死、塌陷的进程尤为必要。参考文献1 LARSEN RM.Intramedullary pressure with particular refererence to massive diaphyseal bone necrosis:ex-perimental observationsJ.Ann Surg,1 9 3 8,1 0 8（1）:1 2 7-1 4 0.2 BEVERLY M,MELLON S,KENNEDY JA,et al.Intraos-seous pressure during loading and with vascular occlu-sion in an animal modelJ.Bone Joint Res,2 0 1 8,7（8）:5 1 1-5 1 6.3 WANG A,REN M,WANG J.The pathogenesis of ste-roid-induced osteonecrosis of the femoral head:a sys-tematic review of the literatureJ.Gene,2 0 1 8,6 7 1（1 0）:1 0 3-1 0 9.4 张龙,韦标方.激素性股骨头坏死发病机制的研究进展J.风湿病与关节炎,2 0 1 8,7（3）:7 3-7 6.5 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