基于Auto Dock Vina软件的药物化学虚拟仿真实验构建与应用.pdf
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1、2023 年 第 16 期 广 东 化 工 第 50 卷 总第 498 期 237 基于基于 AutoDock Vina 软件的软件的 药物化学虚拟仿真实验构建与应用药物化学虚拟仿真实验构建与应用 李爱杰,姚祖福,刘建新,马洁瑶,赵峰,蒲洪*(湖南医药学院 药学院,湖南 怀化 418000)摘 要目前药物化学实验偏有机合成技能的培养,忽视了药物化学课程的主要内容。因此我们尝试在药物化学实验课程中构建Oseltamivir carboxylate 与神经氨酸酶的分子对接虚拟仿真实验,帮助学生理解药物与靶蛋白的作用方式,提高学习兴趣。本研究通过提前发布学习视频、靶蛋白的下载与预处理、靶分子的结构获
2、取与预处理、AutoDock vina 参数设置与对接、PyMOL 软件分析结果与图片制作以及学生 PPT 汇报结果等实验内容。该实验的实施将帮助学生掌握分子对接的基本技能,深入理解立体化学结构对药物与靶蛋白相互作用的影响,提高学生学习药物化学的兴趣,为 AutoDock vina 软件在药物化学教学中的应用提供参考。关键词药物化学;AutoDock vina;分子对接;Oseltamivir carboxylate;神经氨酸酶 中图分类号R95 文献标识码A 文章编号1007-1865(2023)16-0237-04 Construction and Application of Virtu
3、al Simulation Experiments with AutoDock Vina in Medicinal Chemistry Li Aijie,Yao Zufu,Liu Jianxin,Ma Jieyao,Zhao Feng,Pu Hong*(School of Pharmaceutical Sciences,Hunan University of Medicine,Huaihua 418000,China)Abstract:At present,medicinal chemistry experiment lays particular emphasis on the cultiv
4、ation of organic synthesis skills,ignoring the main content of medicinal chemistry courses.In order to assist students in comprehending the mode of action of pharmaceuticals and target proteins,and to pique their interest in learning,we construct the molecular docking virtual simulation experiment o
5、f Oseltamivir carboxylate and Neuraminidase in the experimental course of medicinal chemistry.In this study,learning videos were made available in advance,along with the download and preprocessing of target proteins,the acquisition and preprocessing of target molecular structures,the setting of Auto
6、Dock vina parameters and docking,the analysis and picture-making by PyMOL software,students reported results with PPT.This experiment will help students master the fundamentals of molecular docking,comprehend the influence of stereochemistry structure on the interaction between drugs and target prot
7、eins,increase their interest in learning medicinal chemistry,and serve as a reference for the use of AutoDock vina software in medicinal chemistry education.Keywords:medicinal chemistry;AutoDock vina;molecular docking;oseltamivir carboxylate;euraminidase 药物化学(Medicinal chemistry)是一门研究化学分子与生命体内生物大分子(
8、靶分子)之间的相互作用规律,并由此来指导创新药物设计与发现的综合性学科1,因此创新药物研究越来越集合药物化学、有机合成、计算化学、药理学等学科,体现出整合药物化学理念2。药物化学作为一门综合性很强的实践性课程,在创新型药学人才培养中占据重要地位。在传统的教学过程中,学生很难通过文字描述以及二维图形理解药物分子以及作用靶点的三维结构,更难理解药物分子与受体之间的作用方式,不利于学生掌握构效关系等相关知识,因此严重影响学生对药物化学学科的认知,随着计算机技术等相关学科的发展特别是分子对接技术的发展,将改善这一现状3-4。从2003年非典型性肺炎到目前全球流行的新型冠状病毒感染的肺炎,病毒感染性疾病
9、严重影响我们的生活、工作和学习,已成为全球关注的医学与社会问题5。流行性感冒(简称流感,Influenza)作为病毒感染性疾病,同样具有极强的传染性和致命性6。奥司他韦作为一种神经氨酸酶抑制剂,是有效治疗流感的小分子药物,已作为药物化学人民卫生出版社第八版的神经氨酸酶抑制剂的代表药物重点介绍1。分子对接(Molecular docking)作为药物化学、药物设计学课程的主要内容,既是学习的重点难点,也是现代创新药物研发中药物分子设计、药理作用机制研究的重要手段,利用现代计算机技术对药物分子与受体之间的作用方式进行模拟已成为提高药学相关课程教学效果的重要手段之一79。分子对接技术在药物设计学课程
10、中已有应用,然而药物化学作为药学专业的重要专业课,开设分子对接实验的高校较少。因此,结合教学与科研工作实践,在药学专业的药物化学实验教学中,以“Oseltamivir carboxylate 与神经氨酸酶”作为教学切入点,以AutoDock vina、PyMOL 等药物设计软件来进行分子对接与结果分析。该实验让学生以经典药物及其作用靶点为研究对象,通过药物的分子结构的构建、靶蛋白及小分子的预处理、AutoDock vina 的对接流程以及基于 PyMOL 软件的结果分析与作图等方法,掌握相关实验技术。该实验一方面利用色彩鲜艳的 3D 图画直观地模拟了药物靶点蛋白的空间结构,以及药物与受体相互作
11、用方式,促使学生对药物与靶点的结合形成感性和直观认识,激发了学生的学习兴趣与好奇心,另一方面,该实验适合线上和线下开设,学生可以线上和线下亲自操作软件,这种方式不仅能够增加学习的趣味性,有效调动学生的主动性,增强实验开设的灵活性,而且能够让本科生尽早接触创新药物开发的前沿技术,从而有利于培养本科生跨学科的创新思维和科研能力培养,为培养创新型药学人才奠定基础。1 案例的选择案例的选择 流感是由流感病毒引起的急性呼吸道疾病,具有高致病性和高传染性,严重影响我们的生活、工作与学习6。神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)以四聚体形式(图 1A)嵌在流感病毒表面,可切割唾液酸(Sialic a
12、cid,SA)促进子代病毒的释放,是抗流感病毒药物的重要靶点之一。目前已经上市的神经氨酸酶抑制剂主要有奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)等药物10,其中奥司他韦(图 1B)是 oseltamivir carboxylate(OC,图 1B)与乙醇酯化的前药,在人体内会代谢成 OC 而发挥抗流感病毒作用。奥司他韦作为口服给药的抗流感病毒药物,经广泛使用后,发现了一些 H274Y、N294S 等突变体11。随着H274Y 突变体 NAs(图 1C)对奥司他韦出现严重的耐药性,奥司他韦的治疗效果每况愈下。因此,迫切需要开发新的神经氨酸酶抑制剂来克服流感的发生,保障人民
13、的生命健康。人民卫生出版社 药物化学 教材第八版以奥司他韦为代表药物进行介绍,教材中图 11-9 唾液酸 GS4071 与 NA 的相互作用,就是以二维的小分子与蛋白质对接的模型来介绍的,这部分的内容在实际的教学中由于缺乏三维模型,让学生听起来很难理解。此外,奥司他韦是根据唾液酸通过计算机辅助药物设计出来的一款经典药物,构效关系研究文献丰富1。虽然本实验设计是抗流感病毒的药物,但在新冠病毒依然席卷我国收稿日期 2023-06-13 基金项目 湖南省自然科学基金项目(2022JJ50294);湖南省教育厅科学研究项目(22B1036);湖南省高等学校教学改革研究项目(HNJG-2021-1225
14、,HNJG-2022-1316);湖南医药学院教学改革研究项目(2021JG17,2022JG13)作者简介 李爱杰(1986-),女,湖南沅陵人,主管药师,大学本科,主要研究方向为药物化学实验教学及教学管理。*为通讯作者。广 东 化 工 2023 年 第 16 期 238 第 50 卷 总第 498 期 大江南北的现在,更能体现药物化学学科在创新药物研发中的作用,增强学生对药物化学学科的认同感。图图 1 (A)神经氨酸酶的结构神经氨酸酶的结构(PDB code 2HU0);(B)Oseltamivir(1)与与 Oseltamivir carboxylate(2)的化学结构;的化学结构;(C
15、)H274Y 突变的神经氨酸酶结构突变的神经氨酸酶结构(PDB code 3CL0)Fig.1 (A)Neuraminidase structure(PDB code 2HU0);(B)Chemical structure of Oseltamivir(1)and Oseltamivircarboxylate(2);(C)Neuraminidase structure of H274Y mutation(PDB code 3CL0)2 实验内容与操作步骤实验内容与操作步骤 2.1 实验内容的设计 本课程的授课对象为药学专业三年级的本科生,学生已学习过计算机、有机化学、药理学等课程,具备一定的药
16、学专业知识基础。该药物化学的虚拟仿真实验安排 2 次,每次 3 h 的实际操作和 1 次 4 h 的学生汇报结果,共 3 次实验。第一次实验中,教师讲解本实验的目的、原理以及相关软件的功能介绍,并要求学生完成相关软件的安装与调试。利用 DrugBank 数据库下载或者软件画出目标化合物的结构并转换成 mol2 格式,保存备用;在 PDB 数据库中下载受体并利用 PyMOL 软件对受体进行去水;提取配体等前期处理。第二次实验中,教师演示AutoDock vina软件以及PyMOL软件处理结构并作图之后,由学生独立完成分子对接过程至少一次,课后学生可以按照学习通上的教学视频再次巩固。然后在第三次实
17、验中,每组学生准备一个演示文稿来展示他们的结果,并对结果进行分析。此外,本虚拟实验课程可以提前录制好部分视频教程,提前发布在学习通上供学生充分熟悉软件,提前练习。2.2 AutoDock vina 软件操作界面介绍 AutoDock是由美国Scripps研究所OIson等人开发的分子对接软件,包括 AutoDock4 与 AutoDock vina,两款软件均为开源软件12-13。AutoDock vina 现已更新至 1.2.0 版本,较AutoDock4 软件,该软件具有运算速度快、准确度高以及操作简单等优点,适合课堂教学使用13。AutoDock vina 是目前最为广泛使用的开源分子对
18、接软件,其操作由 AutoDock Tools(图 2A)完成,在药物化学权威期刊 Journal of medicinal chemistry、European Journal of medicinal chemistry 等杂志上均有广泛使用14-15。PyMOL(图 2B)是一款由 DeLano Scientific LLC 开发的生物大分子(特别是蛋白质)三维分子结构显示的商业软件,部分功能开源,目前已广泛应用于各类国际权威科学期刊15-16。本案例中使用的 PyMOL 开源版本为 1.7.X。本文基于 AutoDock Vina 软件,设计了 Oseltamivir carboxyl
19、ate与神经氨酸酶的分子对接实验,通过计算机模拟的方式帮助学生深入理解 Oseltamivir carboxylate 与神经氨酸酶相互作用的结构基础与构效关系。2.3 AutoDock vina 分子对接方法的建立 2.3.1 软件准备 依次安装好 python-2.7.8.amd64.msi(默认安装路径)、PyMOL-1.7.2.1.win-amd64-py2.7.exe(开源版)、autodock_vina_1_1_2_win32.msi、mgltools _ win32_1.5.6.exe等四个软件。2.3.2 配体和受体蛋白准备(1)在 D 盘新建一个文件夹 test(D:test
20、),将 vina 安装目录下的 vina.exe 文件复制到该文件夹目录内。(2)从 DrugBank 数据库查询 Oseltamivir carboxylate(2)的分子结构(ID:DB02600),并将.mol2 文件保存至文件夹test(D:test)或者利用软件将 Oseltamivir carboxylate(2)的平面结构画出,并转化成为 mol2 或 pdb 格式,保存到 D:test 文件夹内,命名为 OSC。在 PDB 数据库中下载神经氨酸酶(PDB ID:3CL0,包含 Oseltamivir carboxylate 配体)。(3)在PyMOL软件中将3CL0 蛋白中的水
21、分子与其他离子(点击右下角模式窗口中 S 显示 3CL0 的氨基酸序列,选择相应需要删除的内容,鼠标右键 remove),保存到 D:test 文件内;原始配体G39提取出来(选择G39右键actions extract object,右侧对象列表窗口 obj01 A rename object),file 3CL0 OK,并保存为 3CL0_S.pdb,并保存 G39 为 G39.pdb 文件,所有文件保存到 D:test 文件内。图图 2 (A)AutoDockTools 的操作界面;的操作界面;(B)PyMOL 的操作界面的操作界面 Fig.2 (A)Operation interfac
22、e of AutoDockTools;(B)Operation interface of PyMOL 2.4 配体和受体蛋白格式转化 2.4.1 受体蛋白格式转化 打开软件 AutoDockTools-1.5.6,将 D:test 地址粘贴到菜单栏窗口 File Preferences Set General Startup Directory中,点 Set 保存。File Read Molecule 加载 3CL0_S.pdb,Edit Hydrogens Add All Hydrogens 点 OK,Grid Macromlecule choose 选中 3CL0_S,点 SelectMo
23、lecule 保存3CL0_S.pdbqt 文件。2.4.2 配体格式转化 软件 AutoDock Tools 1.5.6 File Read Molecule 加载OSC.pdb,Edit Hydrogens Add All Hydrogens 点 OK,Ligand Input Open Choose 选中 OSC,点 Select Molecule for AutoDock4 保存。Ligand Torsion tree Detect Root,Ligand Torsion tree Choose Torsions 点 Done,Ligand output Save PDBQT,保存至
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