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光动力疗法在痤疮治疗中的临床应用.pdf
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1、(Department of Dermatology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China)专家笔谈Apr.2023,Vol.40,No.22023年4月第40 卷第2 期2023年4月皮肤科学通报2213,Vol.40,No.2Dermatology Bulletin光动力疗法在痤疮治疗中的临床应用范梦洁,马英,项蕾红摘要寻常痤疮是一种累及毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性皮肤病,外用和系统药物治疗通常是一线选择,但存在治疗周期长、不良反应和禁忌症等局限。近年来,光动力疗法(PDT)被认为是治疗中重度痤疮的一种有效的新疗法,光
2、敏剂、光源、氧是其三大要素。PDT对炎性病变和非炎性病变都有治疗效果,多数临床研究显示 PDT对炎性病变效果更好。与PDT相关的不良反应包括轻微的疼痛、术后红斑和水肿以及一过性色素沉着等。光动力疗法因其疗效好、副作用小,可作为痤疮的替代疗法。今后,光动力疗法的最佳治疗参数如光敏剂浓度、敷药时间和预处理等还有待进一步优化。关键词痤疮;光动力疗法;光敏剂;5-氨基酮戊酸中图分类号R758.73+3文献标识码A文章编号2096-4382(2023)02-0221-07Clinical ApplicationofPhotodynamiccTherapyinAcne TreatmentFAN Mengj
3、ie,MA Ying,XIANG Leihong Corresponding authorXIANG Leihong,E-mail:flora_xiang AbstractAcne vulgaris is a chronic inflammatory disease of the pilosebaceous units.Topicaland systemic medication are the first-line options for acne.However,therearedrawbacksssuch1aslongtreatmentperiod,adversereactionsand
4、contraindications.Photodynamic therapy(PDT)has emerged as an effective newtreatment for moderate to severe acne,with photosensitizers,light sources,andoxygen as its three main elements.PDT is effective for both inflammatory and non-作者单位复旦大学附属华山医院皮肤科,上海2 0 0 0 40通信作者项蕾红,E-mail:flora_http:/http:/:2 2
5、2.皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期inflammatory lesions,with most clinical studies showing that PDT is more effective forinflammatory lesions.Adverse events associated with PDT include mild and tolerablepain,post-procedural erythema and edema,and transient hyperpigmentation.PDTcan be used as an alternative
6、treatment for acne due to its efficacy and minimal sideeffects.In the future,the optimal treatment parameters such as photosensitizer,incubation time and pre-treatment preparation for PDT should be further optimized.Key wordsAcne vulgaris;Photodynamic therapy;Photosensitizer;5-aminolevulinic acid寻常痤
7、疮是一种影响毛囊皮脂单位的慢性炎症性疾病,已成为全球第八大常见病 。痤疮的发生和发展与雄激素作用下皮脂的大量分泌、皮脂成分的改变、毛囊皮脂腺导管的异常角化、微生物特别是痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes,C.a c n e s)的定植 2 、炎症反应和免疫反应有关 3。中重度痤疮的治疗常需要系统用药,包括口服抗生素、维甲酸和口服避孕药等。然而,由于药物的各种副作用或不耐受,这些治疗方法受到一定程度的限制。光动力疗法(photodynamictherapy,PD T)已成为中重度痤疮治疗的新选择 4。光敏剂、光源、氧是PDT的三大要素,5-氨基酮戊酸(aminolevulini
8、c acid,A LA)和氨基酮戊酸甲酯(methyl aminolevulinate hydrochloride,MAL)是目前最常用的光敏剂,在特定波长光的激发下,由基态转变成激发态,并形成大量活性氧簇(r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s,R O S),选择性杀伤或诱导增生活跃的细胞凋亡或坏死,从而用于中重度痤疮的治疗。1青影响光动力治疗痤疮的关键要素近2 0 年来,PDT已广泛应用于痤疮的治疗,但还是需要通过对光敏剂、光源、敷药时间和皮肤预处理及术后护理等多种影响因素进行疗效和安全性研究。1.1光敏剂近年来,ALA-PDT治疗痤疮的临床应用
9、越来越广泛。最常用的光敏剂是氨基酮戊酸(ALA)和氨基酮戊酸甲酯(MAL)。A LA 是水溶性物质,稳定性较差,需要现配现用。ALA目前拥有最多的临床证据,其效果已在大多数临床试验中得到了验证。但使用的ALA浓度却不尽相同,临床疗效与药物浓度有直接关系。Yin等 5 招募了18 0 例中至重度面部痤疮患者,随机分为四组。各组分别在右侧面部病变处涂抹不同浓度(5%、10%、15%和2 0%)的ALA,间隔10 d治疗1次,共4个疗程。结果显示,在4次随访中ALA-PDT组较对照组,炎性和非炎性痤疮都有统计学意义上的改善(P0.01)。此外,高浓度组的改善比低浓度组更显著(P 0.0 5)。8 0
10、%的患者在治疗后,ALA-PDT侧比MAL-PDT侧有更明显的不良反应,疼痛和水肿时间更长、更严重。这可能与光敏剂的组织选择特异性有关,MAL在痤疮组织中富集,对正常组织的损伤较小。使用较少的光敏剂包括叶绿素、3-吲哚乙酸(IA A)、吲哚青绿(ICG)和镀金二氧化硅等。叶绿素在几个小时内就会失去光敏活性。因此,当治疗过程结束后暴露在阳光下时,不会引起光毒性反应。其次,叶绿素-a固有的光敏特性可以强烈地吸收蓝光和红光波段,并在不需要进一步代谢的情况下启动光动力学反应,与ALA或MAL相比,叶绿素-a需要相对较短的孵育时间(30 6 0 min)。So n g 等 10 1进行了一项为期4周的随
11、机对照研究,比较了2 4例中重度痤疮患者在局部使用叶绿素-类脂复合体后,使用红蓝相间的发光二极管(light-emittingdiode,LED)光照射半张脸,另一半只接受LED光疗。每隔3 4d接受一次治疗,在4周内共治疗8 次。经叶绿素治疗的一侧炎性和非炎性病变均显著减少,第6 周时叶绿素-a PDT治疗组的痤疮严重程度相较于LED光疗组明显改善(1.8 vs.2.2,P=0.0 2 2,Cunliffe评分)。但两者对于结节囊肿疗效无显著差异(7 8%vs.69%)。吲哚青绿(ICG)是一种无毒的三碳菁染料,由于光毒性较低,不仅易于吸收,而且能迅速在体内循环和排泄,被广泛用于血管造影和心
12、功能测试。局部应用ICG可迅速被皮脂腺吸收,并在5 15min内达到1mm深度。因此,ICG具有在较短时间内进行PDT的优势。Seo等 最初共纳人了139例不同程度的痤疮患者,最终47 例患者完成了实验。ICG洗液(0.1%)涂抹30 min后使用长脉冲二极管激光。每个患者在两周内进行35次治疗,接受5次治疗的患者较接受3次治疗的患者丘疹/脓疱减少的百分比更大(41.8%2 5.7%vs.60.9%23.9%,P=0.0 2 8),结节/囊肿数虽呈下降趋势,但无显著差异(6 5.0%42.7%vs.93.812.5%,P=0.30 0)。K i m等 12 也通过体内外实验证实了ICG-PDT
13、具有杀菌效果和临床疗效,为评价IAA-PDT的临床疗效。Youn等 13 招募了14例痤疮患者接受3次IAA-PDT治疗,每次敷药时间15 min,间隔2 周,结果表明与对照组相比炎性病变及皮脂分泌明显减少(P0.05)。红光组未见治疗相关不良反应,而蓝光组有3例(2 1.43%)出现轻度皮肤干燥、脱屑或瘙痒。也有几项小型研究使用蓝光作为光源,研究蓝光与MAL或ALA的联合使用,结果显示痤疮皮损减少6 6%7 1%17-19O强脉冲光(intense pulsed laser,IPL)常用波长为50012 0 0 n m,包含了PpIX的多个吸收波段。Yeung201招募了30 例中度痤疮患者
14、,随机分为两组,一组受试者半边脸使用16%MAL联合IPL治疗,另一组受试者半边脸单独使用IPL治疗,两组患者的另外半边脸每晚涂抹0.1%的阿达帕林凝胶作为对照,每隔3周,共接受4次治疗。12 周后,MAL-IPL组炎性病变数量平均减少6 4.5%54.8%,IPL组减少2 2.9%52.2%,对照组减少8 8.0%12.5%,对照组和两个干预组之间炎性病变平均减少率没有统计学差异(P0.05)。M A L-PD T 组和IPL组的非炎性病变平均减少率分别为38%和44%,对照组则增加15%。Zhang等 2 1 比较了红光ALA-PDT和IPLALA-PDT对于痤疮的治疗效果,将5%ALA乳
15、膏涂于面部,孵育2 h后,一侧使用红光LED(633nm10nm,36108J/cm),另一侧使用IPL(5001200 nm,1517 J/c m)。治疗3次,间隔2 周,随访8 周时红光-PDT炎性皮损数减少率高于IPL-PDT(8 5.50%5.39%v s.7 5.55%8.09%)。同时观察到IPL侧较红光侧红斑及疼痛强度较低。结果表明红光-PDT和IPL-PDT治疗寻常痤疮均有效,红光较IPL治疗效果更好,而IPL的不良反应更少,耐受性更好。日光光动力(daylight-PDT,D L-PD T)最初被用于日光性角化病的治疗,现在已逐渐运用于治疗痤疮。Kwon等 2 2 对46 例
16、面部痤疮患者应用新型光敏剂1.5%3-丁烯基氨基酮戊酸凝胶(ALA-bu)后,仅以日光照射,隔天1次,持续12 周后,ALA-bu组炎性和非炎性痤疮分别减少58.0%和34.1%。只有少数患者表现出轻微的灼烧感。Zhang等 2 3 报道了一项常规PDT(C-PD T,5%A LA 乳膏孵育2 h后照射红光,照射剂量为50 J/cm)和日光PDT(D L-PD T,提前2 0 min在整个面部均匀涂抹防晒霜,局部使用5%ALA霜,孵育30 min。将ALA霜留在脸上,暴露在阳光下2 h)治疗痤疮的随机对照研究,DL-PDT组和C-PDT组在第2、4、6 周的有效率分别为(40.0%、9 0.0
17、%和9 4.7%vs.45.0%、85.0%和92.3%,P0.05),差异无统计学意义。DL-PDT组视觉模拟疼痛评分(visual analogue scale,VAS)低于C-PDT组(1.8 0.2 vs.5.80.3,P0.05)。Sl u t s k y-Ba n k 2 4 也有一篇相似的报道,DL-PDT组的不良反应持续时间明显低于C-PDT组(1.4dvs.4.1d,P 0.0 5),短敷药组的炎性皮损改善程度也大于单独使用IPL组(83.0%vs.74.0%,P=0.1)。W a n g 等 2 6 也比较了ALA的最佳孵育时间,将新鲜配置的的10%ALA霜均匀涂在每个患者
18、的三个炎性丘疹部位。在预定的时间点(即1、2、3、4或5h)终止ALA孵育并检测PpIX的荧光强度。结果表明,刚开始,PpIX平均荧光强度随着孵育时间延长而增加,1h与2 h(P=0.033)、2 h 与3h(P=0.0 43)之间有显著差异,但在孵育3h后趋于稳定,3h与4h(P=0.772)或4h与5h(P=0.919)之间无显著差异。因此,孵育时间并不是越长越好。氨基酮戊酸光动力疗法治疗寻常痤疮的临床应用专家共识(2 0 2 2)也推荐使用5%ALA凝胶或溶液,封包1 1.5h,首次治疗推荐封包1h,后续可根据患者耐受程度进行调整,以减少不良反应 2 7 1.4预处理治疗前对皮损进行预处
19、理有助于药物的渗透和http:/?225:皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期吸收,提高ALA-PDT的治疗效果。临床上需根据不同皮损类型选择预处理方案。治疗前清洁皮肤,去除痴皮。丘疹脓疱型皮损在清洁后直接进行治疗,囊肿结节型皮损需要对皮损进行加强处理。囊肿型皮损采用囊腔冲洗法,常用生理盐水或双氧水冲洗以清除囊腔内容物。结节型皮损可用梅花针、火针、微针、超脉冲二氧化碳点阵激光等方法穿刺皮损表面,增加药物渗透性。近年来,其他预处理方式在临床上也有报道。Kim等 2 8 报道了应用MAL进行日光PDT(D L-PDT)治疗痤疮,将患者随机分为DL-PDT组和非剥脱点阵激光预处理加DL
20、-PDT组。8 周时激光预处理组较对照组炎性病变数量显著降低(51.8%vs.36.0%,P 0.0 0 1)。非剥脱点阵激光预处理和DL-PDT的组合实现了对MAL的更高摄取,缩短敷药时间,减少对皮肤屏障的损害。Barolet等 2 9 为了增强ALA的渗透和PpIX的累积,在进行ALA-PDT之前,病变部位照射红外线(IR)以提高皮肤温度,并与单独使用ALA-PDT治疗进行比较。10 例炎症性痤疮患者经红外发光二极管(IR-LED,97 0 n m)预处理15分钟后,再进行ALA-PDT治疗,结果显示,IR预处理组较之对照组的炎性病变中位数减少有显著差异(7 3%vs.38%,P2或NRS
21、6时,可采用两步照光法(40 mW/cm、2.8 mi n,65mW/cm、15mi n),或降低照射功率密度等处理措施 31。近期也有研究表明,三步照光法(40 mW/cm、5mi n,8 0 mW/c m、12.5mi n,40 mW/c m、5min)比两步照光法更能缓解患者的疼痛(32 。O其他不良反应还包括光毒性反应,表现为治疗部位红斑、水肿、渗出、结痴等,多于治疗后12 d出现。在一项纳入10 例健康志愿者的研究中,ALA-PDT引起的红斑在停止照射后1 2 h达到峰值,并且多普勒超声研究表明,局部PDT后立即出现了血流量持续增加 33。光毒性反应有显著的个体间差异,身体不同部位反
22、应也不同,有报告显示面部光毒性反应发生率增加 34。在一项涉及34例健康志愿者的ALA-PDT和MAL-PDT的随机比较中,ALA-PDT的红斑、水肿和色素沉着的综合评分高于MAL-PDT(2.50 0.23 vs.2.39 0.19 35。对于轻微红斑和水肿,一般不需处理。如果出现明显红肿或渗出,可采用生理盐水或3%硼酸溶液湿敷改善,如出现糜烂则不宜使用。对于严重的光毒性反应可以口服糖皮质激素或非留体类抗炎药。结痴可使用油剂(如植物油等)软化痴皮,同时保持局部干燥、清洁,以避免继发感染部分患者PDT治疗后会出现痤疮一过性加重,临床表现为治疗后原有皮损炎症加重,2 4h后开始逐渐减轻。临床经验
23、表明,出现痤疮一过性加重不影响疗效,一般5 7 d可自行消退。如超7 d仍未http:/.226.皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期消退,可对症处理,同时适当延长单次治疗间隔时间,但需注意不超过4周。极少数炎症较重的患者可以口服小剂量糖皮质激素15 2 0 mg/d或四环素类抗生素(如多西环素、米诺环素),同时加强患处冷敷。有些患者PDT治疗后会出现一过性色素沉着,可能与ALA-PDT引起PpIX在表皮层积聚而致色素生成及痤疮皮损消退后的炎症后色素沉着有关 3。ALA介导生成的PpIX一般在2 448 h内完全代谢,因此ALA-PDT所致色素沉着多表现为一过性。ALA浓度过高、
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