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苷类中药单体减轻心肌缺血再灌注损伤机制的研究进展.pdf
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1、115 实用心脑肺血管病杂志 2023年9月第31卷第9期 投稿网址:http:/新进展苷类中药单体减轻心肌缺血再灌注损伤机制的研究进展张曾宇1,陈嘉敏2,卢圣花3,胡雅琪3,刘建和4【摘要】急性心肌梗死(AMI)是冠状动脉急性、持续缺血缺氧导致的心肌细胞坏死,是最严重的冠心病类型。目前,再灌注治疗是AMI的主要治疗方案,但缺血心肌恢复血流灌注可能引起心肌缺血再灌注损伤(MIRI),进而影响患者的预后。因此,如何预防MIRI已成为AMI患者再灌注治疗过程中亟须解决的问题。中医药因多靶点、多通路、不良反应少、性价比高等优势而获得国内外学者的关注。研究表明,中医药中的苷类有效成分可通过调控多条信号
2、通路而发挥抗心肌细胞凋亡、抗炎、抗氧化应激等作用,进而保护心肌细胞,减轻MIRI。基于此,本文从信号通路角度探讨了苷类中药单体减轻MIRI的机制,旨在为临床上采用苷类中药单体治疗MIRI提供理论支持。【关键词】心肌再灌注损伤;中药;苷类;信号通路;综述【中图分类号】R 542.2【文献标识码】ADOI:10.12114/j.issn.1008-5971.2023.00.202Research Progress on the Mechanism of Glycosides Chinese Medicine Monomer for Reducing Myocardial Ischemia-Repe
3、rfusion InjuryZHANG Zengyu1,CHEN Jiamin2,LU Shenghua3,HU Yaqi3,LIU Jianhe41.School of Traditional Medicine,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha 410208,China2.College of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha 410208,China3.Graduate S
4、chool of Hunan University of Traditional Chinese Medicine,Changsha 410208,China4.The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Branch of National Clinical Research Center for Chinese Medicine Cardiology,Changsha 410021,ChinaCorresponding author:LIU Jianhe,E-mail:【Abstract】Acu
5、te myocardial infarction(AMI)is myocardial cell necrosis caused by acute and continuous ischemia and hypoxia of coronary artery,which is the most serious type of coronary heart disease.At present,reperfusion therapy is the main treatment for AMI,but the recovery of blood perfusion in ischemic myocar
6、dium may cause myocardial ischemia-reperfusion injury(MIRI),which in turn affects the prognosis of patients.Therefore,how to prevent MIRI has become an urgent problem to be solved in the process of reperfusion therapy for AMI patients.Traditional Chinese medicine has attracted the attention of schol
7、ars at home and abroad with the advantages of multi-target,multi-channel,less adverse reactions and high cost performance.Studies have shown that the effective components of glycosides in traditional Chinese medicine can exert anti-myocardial cell apoptosis,anti-inflammatory,anti-oxidative stress an
8、d other effects by regulating multiple signaling pathways,thereby protecting myocardial cells and reducing MIRI.Based on this,this paper discusses the mechanism of glycosides Chinese medicine monomer for reducing MIRI from the perspective of signaling pathway,aiming to provide theoretical support fo
9、r the clinical use of glycosides Chinese medicine monomer in the treatment of MIRI.【Key words】Myocardial reperfusion injury;Traditional Chinese drugs;Glycosides;Signaling pathway;Review基金项目:湖南省中医药管理局科研计划重点项目(2021011);国家级大学生创新创业训练计划项目(S202110541045)作者单位:1.410208湖南省长沙市,湖南中医药大学中医学院2.410208湖南省长沙市,湖南中医药大
10、学中西医结合学院3.410208湖南省长沙市,湖南中医药大学研究生院4.410021湖南省长沙市,湖南中医药大学第一附属医院,国家中医心血管病临床医学研究中心分中心通信作者:刘建和,E-mail:扫描二维码查看更多116Pract J Cardiac Cereb Pneum Vasc DisSeptember 2023,Vol.31No.9http:/近年来随着我国疾病谱不断改变,心血管疾病已成为首要死亡原因,急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)作为心血管疾病的主要类型,其发病率不断升高1。目前,再灌注治疗是AMI的主要治疗方案,但缺血心肌恢复血流灌注
11、后可能引起心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI),进而影响患者预后2。研究表明,MIRI的原因较为复杂,涉及细胞凋亡、炎症反应、氧化应激等多种病理生理学过程及AMP依赖的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)、Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信号转导与转录激活子(signal transducer and activator of tranions,STAT)、核转录因子红细胞系2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related fa
12、ctor 2,Nrf2)/抗氧化反应元件(antioxidant response element,ARE)/血红素加氧酶1(heme oxygenase 1,HO-1)、磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)/蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶(protein-serine-threonine kinase,Akt)等多条信号通路3-6。目前,西药治疗MIRI的效果不太理想。中药因具有多靶点、多途径、不良反应小等优势而受到临床的广泛关注。研究表明,含有苷类有效成分的中药具有抗心肌细胞凋亡、抗心肌细胞氧化应激、抗炎症反应等作用,可直接或间接地发挥抗MI
13、RI效果7-9。本文从信号通路角度探讨了苷类中药单体减轻MIRI的机制,旨在为临床上采用苷类中药单体治疗MIRI提供理论支持。1AMPK信号通路1.1AMPK信号通路及其与MIRI的关系AMPK是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,也是调控生物能量代谢的关键因素,其一般由较低的细胞能量状态激活,激活后的AMPK可被催化生成ATP并抑制ATP消耗,从而保持细胞能量的相对平衡。此外,AMPK还可以监控线粒体功能和细胞能量状态,同时通过增加细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)而提高依赖NAD+的沉默信息调节因子1(silent
14、information regulator 1,SIRT1)的活性,进而发挥生物学作用。研究发现,AMPK和SIRT1可调节过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1(peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-1,PGC-1)活性并上调其表达,进而抑制氧化应激;此外,AMPK信号通路在线粒体生物合成、能量代谢过程中具有至关重要的调节作 用10-12,其是多种人类疾病的潜在靶点13-14。在心血管系统中,激活AMPK可通过减少心肌细胞凋亡、抑制炎症反应和细胞自噬、减轻氧化应激、改善缺血后心肌恢复等多个途径而对MIRI发挥
15、保护作用15-16。因此,AMPK信号通路可能是抗MIRI的重要途径。1.2通过AMPK信号通路减轻MIRI的苷类中药单体1.2.1田蓟苷香青兰属于维吾尔药,田蓟苷是香青兰总黄酮中的主要有效成分。郭新红等17通过结扎大鼠冠状动脉左前降支制备MIRI模型,结果显示,田蓟苷可明显提高MIRI模型大鼠超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶活性,减少其心肌酶的释放,且呈现出一定的剂量-效应关系。LI等18研究证实,田蓟苷能有效提高大鼠AMPK、SIRT1、PGC-1的mRNA和磷酸化AMPK、SIRT1、PGC-1、核呼吸因子1(nuclar respi
16、ratory factor-1,NRF-1)、线粒体转录因子A、叉头转录因子O1(forkhead box O1,FOXO1)蛋白及ATP、NAD+水平,降低二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)、一磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)、丙二醛(malonaldehyde,MDA)水平及AMP/ATP比值,增强SOD活性,从而减轻心肌梗死严重程度。上述研究表明,AMPK信号通路可能是田蓟苷减轻MIRI的关键途径。1.2.2栀子苷栀子苷是栀子中的重要有效成分,具有抗炎、保护心
17、血管系统等作用19。LI等20研究显示,AMPK信号通路是栀子苷介导NLRP3炎性小体在MIRI期间发挥心脏保护作用的关键信号通路,研究者通过结扎大鼠冠状动脉左前降支制备MIRI模型,结果显示,栀子苷通过降低NLRP3炎性小体活性、抑制caspase-1和白介素(interleukin,IL)-1的激活、促进磷酸化AMPK表达而达到抑制炎症反应并增加心肌细胞活力的效果,从而减轻MIRI,提示激活AMPK信号通路是减轻MIRI的关键机制。蔡智慧等21通过结扎大鼠冠状动脉左前降支制备MIRI模型,并给予栀子苷治疗,结果显示,栀子苷可有效降低MIRI模型大鼠凋亡蛋白p53、Bax水平,抑制心肌细胞凋
18、亡,抵抗心肌再灌注损伤;此外,栀子苷还可以有效抑制MIRI引起的ROS水平升高,从而缓解氧化应激,进而发挥心肌细胞保护作用。综上,AMPK信号通路是栀子苷减轻MIRI的重要途径。1.2.3其他研究表明,金盏花苷E、红景天苷等多种苷类中药单体也可以通过激活AMPK信号通路而减轻MIRI22-23。2JAK/STAT信号通路2.1JAK/STAT信号通路及其与MIRI的关系JAK是一种非受体型蛋白质酪氨酸激酶,其家族成员包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,Tyk2)24,其中JAK1、JAK2、Tyk2在结构上基本均有7个高度保守的Janus激酶同源
19、结构域,其中Janus激酶同源1结构域具有激活自身磷酸化所需的基因序列,能够调节激酶活性且为STAT提供结合位点,而STAT是通路的下游调节蛋白,也是保护心脏的关键蛋白25。JAK/STAT信号通路是由相应质膜受体相互结合后初始激活的,之后结合受体进行二聚化并与细胞质膜内的JAK相连接,进而激活其生物活性;JAK相互靠近产生的转磷酸化糖蛋白130受体与STAT蛋白结合并使STAT蛋白发生磷酸化;最后,JAK与STAT蛋白两两结合形成同二聚体或异二聚体后进入细胞核,并与相应位点结合,从而调节下游基因转录活性,进而调控多项细胞生命活动23-27。研究表明,JAK/STAT信号通路可参与心肌细胞的炎
20、症反应、细胞凋亡等各项生命活动,其在心血管疾病的发生过程中发挥着关键作用28。苏燕胜等29研究发现,JAK2-STAT3信号通路被激活后会抑制促炎因子IL-6和肿瘤坏死因子(tumornecrosis factor,TNF-)的表达并促进抗炎因子IL-10的表达,从而抑制心肌细胞炎症反应、减轻MIRI。KALOGERIS等30研究指出,线粒体中的ROS水平升高是117 实用心脑肺血管病杂志 2023年9月第31卷第9期 投稿网址:http:/MIRI心肌细胞凋亡增加的关键。刘胜中等31实验结果显示,JAK2-STAT3信号通路可以通过上调热激蛋白70(heat shock protein 70
21、,HSP-70)的表达而增强SOD的活性,导致氧自由基ROS的生成减少,从而减轻氧化应激损伤及MIRI。此外,还有研究显示,JAK2-STAT3信号通路可以通过上调抑凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)的表达及下调caspase-3、Bcl-2蛋白相关X蛋白(Bcl-2associated X protein,Bax)和Bcl-2蛋白拮抗剂(Bcl-2 antagonist/killer,Bak)的表达等多条途径而达到抑制心肌细胞凋亡的作用32-33。2.2通过JAK/STAT信号通路减轻MIRI的苷类中药单体2.2.1圣草次苷圣草次苷是柠檬果实的有效提取
22、物,具有减轻氧化应激损伤、降血脂等作用。血清心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、肌红蛋白(myoglobin,Mb)、磷酸肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes,CK-MB)是衡量心肌细胞损伤程度的经典指标34。李丽丽等35使用圣草次苷对大鼠进行预处理,结果显示,与对照组相比,圣草次苷中、高剂量组大鼠血清cTnI、Mb、CK-MB水平明显降低,心功能指标、心肌细胞变性及炎症浸润情况明显改善,促炎因子TNF-、IL-6、IL-1水平及JAK2/STAT3信号通路磷酸化水平明显降低,同时心肌损伤得到了较大程度的改善,推测圣草次苷可以通过调
23、节JAK/STAT信号通路而减轻MIRI。2.2.2黄芩苷黄芩苷是从中药黄芩中提取的有效成分。BAI等36研究表明,黄芩苷可以通过促进一氧化氮释放而保护MIRI模型大鼠心脏微血管内皮细胞(cardiac microvascular endothelialcells,CMECs)。XU等37研究结果显示,与对照组相比,黄芩苷可改善缺血/再灌注损伤大鼠心脏功能,下调心肌组织中JAK、STAT蛋白表达水平,降低MIRI后caspase-3、磷酸化JAK、磷酸化STAT、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、IL-1水平,增加Bcl-2/Bax
24、比值,说明黄芩苷能通过JAK/STAT信号通路抑制MIRI诱导的心肌细胞凋亡,减弱心肌炎症反应,进而达到保护心肌细胞的作用。JAK/STAT信号通路是经典的抗MIRI途径,随着对中药苷类有效成分的深入研究,其或许成为中药苷类有效成分发挥心肌细胞保护作用的新靶点。3Nrf2/ARE/HO-1信号通路3.1Nrf2/ARE/HO-1信号通路及其与MIRI的关系Nrf2/ARE/HO-1信号通路是重要的内源性抗氧化应激通路,广泛分布于心血管系统38。Nrf2是内源性抗氧化因子,可调控心肌细胞凋亡、自噬等,进而发挥抗心肌细胞损伤的作用;ARE是机体的一个抗氧化应激反应元件;HO-1是诱导型应激反应蛋白
25、之一。机体的细胞在接触到多种氧化应激刺激时,Nrf2被激活并从Kelch样ECH关联蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein-1,Keap1)中解离出来,进而进入对应的细胞核中,与肌腱纤维瘤蛋白(muscle-aponeurotic fibrosarcoma protein,Maf)以异二聚体形式结合后再与ARE结合,进而启动二相酶基因的转录,参与调控谷胱甘肽、HO-1等一系列酶,起到抵抗多种内/外源刺激产生的氧化应激损伤的作用39-41。KHANDERAO等42研究表明,TNF-可以激活Nrf2,提高谷胱甘肽浓度,并通过Nrf2/ARE/HO-1信号通路介导
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