二甲基姜黄素的合成工艺优化.pdf
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1、药学与临床研究药学PharmaceuticalandClinicalResearch研究二甲基姜黄素的合成工艺优化张远卫1,李念光*,吴冈1南京中医药大学药物化学教研室,南京2 10 0 0 0;2 南京迈诺威医药科技有限公司,南京2 10 0 0 0刚?,王晓波?,刘飞2*摘要目的:对现有的二甲基姜黄素的合成路线进行工艺优化。方法:以乙酰丙酮作为起始原料,反应分两步进行,首先制得乙酰丙酮的硼络合物,然后与藜芦醛反应得到二甲基姜黄素,并对第二步的反应条件及后处理进行优化。结果:第二步反应制备二甲基姜黄素时,以N,N-二甲基乙酰胺(DMA)作为溶剂,反应温度为8 0,淬灭反应使用的酸用量为正丁胺
2、的1.5当量,结晶补加水的体积为溶剂的2 倍时,转化率最高。粗品收率9 5.1%,纯度9 8.6%,重结晶后总收率9 2.3%,纯度99.2%。结论:该路线原料廉价易得,反应条件温和,适合工业化生产。关键词乙酰丙酮硼络合物;二甲基姜黄素;合成;工艺优化中图分类号R914.5文献标志码A文章编号16 7 3-7 8 0 6(2 0 2 3)0 4-3 0 5-0 4二甲基姜黄素(dimethyl curcumin,ASC-J9)是姜黄素的一种衍生物,化学名称为(1E,4Z,6E)-1,7-双(3,4-二甲氧基苯基)-5-羟基庚-1,4,6-三烯-3-酮,结构见图1。研究表明,二甲基姜黄素及其类似
3、物对许多癌细胞表现出抗癌活性!,例如通过破坏雄激素受体(androgen receptor,AR)与选择性AR调节剂(AR相关蛋白55和AR相关蛋白7 0)之间的相互作用,选择性地促进AR降解2。此外二甲CH33)HCI,60目前常用的二甲基姜黄素的合成工艺路线有两种。路线I(图1):QIUX等用乙酰丙酮和氧化硼(B203)反应,制备硼络合物。将所得硼络合物与藜芦醛、除水剂硼酸三丁酯加入乙酸乙酯中,7 0 下搅拌0.5、1h内滴加催化剂正丁胺,7 0 下搅拌2 4 h。最后用浓度为1molL-的HCl水溶液将体系pH调至5,6 0 搅拌0.5h,静置分层,收集有机相,浓缩后再用乙酸乙酯(EtO
4、Ac)重结晶得到产物。尽管收率能达到9 0%,但该条路线反应溶剂需求量较大,反应时间较长;后处理需要通过萃取、浓缩等步骤,操作繁琐,会大大增加生产成本,不利于工业化生产。路线I(图2):SOMSAKEESITLO等8 以姜黄作者简介张远卫,男,在读研究生E-mail:*通信作者李念光,男,教授E-mail:刘飞,男,博士E-mail:收稿日期2023-04-09基姜黄素对结直肠癌3 、雌激素依赖性乳腺癌细胞4、肝癌细胞5都有良好的抑制增殖作用。LIN TH等6 评估了目前使用的抗雄性激素比卡鲁胺(Casodex)、恩扎鲁胺(MDV3100)以及新开发的抗AR化合物ASC-J9?和隐丹参酮对前列
5、腺癌细胞生长和侵袭的影响,临床实验结果显示用ASC-J9?靶向雄激素受体比用比卡鲁胺或恩扎鲁安靶向雄激素的抗前列腺癌转移效果更好。1)B203,70H3C2)(BuO)B,n-BuNH2H3C图1二甲基姜黄素的合成路线1素作为原料,四氢呋喃(THF)为溶剂,加人碳酸钾搅拌10 min后加入碘化钾,回流搅拌3 5h制备二甲基姜黄素。路线较路线I操作简单,但二甲基姜黄的收率仅有59%,另有副产物a:(1E,4 Z,6 E)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-5-羟基-7-(3-羟基-4-甲氧基苯基)庚-1,4,6-三烯-3-酮、b:(E)-1,7-双(3,4-二甲氧基苯基)-1,5-二羟基-4-甲基庚
6、-6-烯-3-酮产生,后处理需要进行柱层析分离产物,适用于实验室小试,不适于工业生产。除了上述方法之外,还有其它方法可用于二甲基姜黄素的合成。LAALIKK等9 使用改进的微波辅助方法(图3),将curcuminoid-BF2复合物和草酸钠加人到配备磁子的清洁干燥的微波小瓶中,再加人甲醇水溶液,密封后在14 0 下照射6 min。冷却后,修回日期2 0 2 3-0 6-0 9转移至圆底烧瓶中除去甲醇,加入去离子水形成沉305OHASC-J9CH3H32023Aug;31(4)二甲基姜黄素的合成工艺优化OHOHOHCH3HCOHCH3K,CO3,THF,reflux姜黄素图2 二甲基姜黄素的合成
7、路线I淀。过滤,洗涤固体并干燥,可得到纯度高达9 8%的并过滤除去催化剂,乙酸乙酯提取物用饱和食盐水姜黄素类产物,且二甲基姜黄素的收率高达9 4%。洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏得产物,产率同样同样是微波照射条件,ELAVARASANS等10 向硼硅达到8 0%。两种方法的产物收率高,反应条件为微烧杯中加人藜芦醛、乙酰丙酮和碘浸渍的纳米中性波照射,对环境友好。但是无论是微波照射或者氧化铝,搅拌混合均匀,然后在微波炉中以16 0 W140的高温条件在工业化生产上均不适用。照射4 0 110 s,冷却后,用乙酸乙酯(EtOAc)萃取,FFBF3OEt2H3CH,DCM,refluxCH,EtOAC
8、,n-BuNH2,r.t.图3 微波辅助法合成二甲基姜黄素综合上述所有反应路线,本研究选择路线I进对底物的溶解度,减少溶剂体积,节约生产成本;行工艺优化:如图4,第一步制备硼络合物的反应选择高沸点溶剂,提高反应温度至8 0,缩短反应中,选择醋酸异丙酯作为反应溶剂,一定程度上提时间至3 h;提高每步的反应收率,且在后处理中高乙酰丙酮的转化率。在后一步制备二甲基姜黄素产物可直接在反应淬灭后析出,免于萃取、分层、浓的反应中,更换反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺缩等步骤,操作更简单,更适合工业生产。(DMA)。通过溶剂的筛选可达到三个目的:增大(a)CHlOHCH3ACS-J9CH3 (MeOH:H,O
9、 8:2)0-CHsNa2C204,140,M WOHCH(b)-CH3methanol aqACS-J91)(BuO),B,n-BuNH2,B203CH,i-PrOAC,701材料1.1仪器RW20机械搅拌器(德国IKA公司);电子天平(上海舜宇恒平科学仪器有限公司);AV400核磁共振仪(4 0 0 Hz,德国Bruker公司);旋转蒸发仪(德国Heidolph公司);Arc高效液相色谱仪配PDA2998紫外检测器和SQ2单四级杆检测器,Empower3软件(美国Waters公司)。1.2试剂与试药氧化硼、正丁胺(上海麦克林化学试剂有限公司);乙酰丙酮、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺(D
10、MF)、D M A、N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrroli-done,NMP)、藜芦醛、硼酸三丁酯(上海安耐吉试剂306DMA,80BO2H3CH3图4 优化的二甲基姜黄素合成路线有限公司);石油醚、盐酸、无水硫酸钠、乙酸乙酯(上海沪试实验室器材股份有限公司)。2方法2.1乙酰丙酮硼络合物的合成称取乙酰丙酮(10 0.1g,1.0mol)和醋酸异丙酯(1000mL)加人至3 L的三颈瓶中,搅拌的条件下加人氧化硼(4 8.7 g,0.7mol),维持反应体系温度为70,搅拌3 h,有大量白色固体析出。静置降温至25,抽滤,并用石油醚(10 0 mL)洗涤滤饼两次。30真空干燥1.5h,
11、得白色粉末状固体(12 7.4 g),无须纯化直接用于下一步反应。2.2二甲氧基姜黄素的合成称取藜芦醛(3 3 2.3 g,2.0mol),硼酸三丁酯(4 6 0.3 g,ACS-J92)HCI(aq),60药学与临床研究药学PharmaceuticalandClinical Research研究2.0mol)于2 L三颈瓶中,加人DMA(500mL),维持体系温度8 0,搅拌0.5h。待体系溶清后,一次性加人“2.1 中制备的乙酰丙酮硼络合物(12 7.4 g),搅拌10min。然后缓慢滴加正丁胺(14.6 g,0.2mol),滴毕在此温度下搅拌反应3 h。薄层色谱监测反应转化完全,加人预热
12、至6 0 的HCl(0.3mol)水溶液10 8 mL,降温至6 0 搅拌0.5h,再补加水(10 0 0 mL)进行结晶。当内温55时,加人晶种(2.0 g)。降至室温后,在冰浴的条件下继续搅拌3 h,析出大量固体。抽滤,得粗品黄色固体3 7 7.0 g,含量9 8.6%,收率9 5.1%。粗产物用8 0 0 mL的DMA:H,0(1:1.5,V/V)体系重结晶,过滤得淡黄色固体3 6 5.9 g,熔点12 9 131,总收率9 2.3%,纯度9 9.2%。MS(ESI+)m/z:397.1 M+H)+;H-NMR(400 MHz,DMS0-ds)87.59(d,J=15.8 Hz,2H),
13、7.36(d,J=2.0 Hz,2H),7.27(dd,J=8.4,2.0 Hz,2H),7.02(d,J=8.4 Hz,2H),6.84(d,J=15.9 Hz,2H),6.12(s,1H),3.83(d,J=8.6 Hz,12H)。3合成工艺优化在证明该条路线可行的情况下,为了提高反应的收率,以10 g乙酰丙酮作为原料,醋酸异丙酯为溶剂制得乙酰丙酮硼络合物,然后从反应溶剂、反应温度、淬灭所需的盐酸和水的用量及结晶所需水的用量等几个方面优化第二步反应。3.1反应溶剂的筛选操作方法参考上述工艺,在其他条件不变的情况下,对反应溶剂进行考察,结果如表1所示。表1不同溶剂对产物收率的影响溶剂EtOA
14、c收率(%)90.3从表1可得,以乙酸乙酯、DMA、NM P反应溶剂均有较好的收率,收率9 0%。但乙酸乙酯作为反应溶剂后续处理需要进行萃取、浓缩步骤,且淬灭过程中,属于非均相体系,需要加入大量盐酸才能保证反应彻底灭,不适合工业生产。而DMA或者NMP作为反应溶剂,与水互溶,在淬灭过程中不仅能减少盐酸的用量,且产物能直接从体系中析出,操作更加简便。综合考虑,选择DMA作为反应溶剂更优。3.2淬灭所需的酸用量筛选在其他条件不变的情况下,对淬灭反应所需的酸的量进行考察,结果如表2 所示。由表2 可知,在进行后处理时,盐酸物质的量对反应收率影响较大。盐酸用量较少时,二甲基姜黄素未能从络合体系中完全解
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