化疗后急性肾损伤并发严重乳酸酸中毒.pdf

D0I:10.3969/1006-298X.2023.03.020临床集锦Vol.32No.3Jun.2023JNephrolDialyTransplant296化疗后急性肾损伤并发严重乳酸酸中毒涂远茂彭灿灿王晶晶程震摘要老年男性患者,2 型糖尿病长期口服二甲双胍,因慢性粒细胞白血病，氟马替尼治疗后出现急性肾损伤3期、肿瘤溶解综合征，伴发严重乳酸酸中毒、白细胞淤滞症。停药并给予连续性静脉-静脉血液滤过及补液等对症治疗后病情迅速逆转。关键词急性肾损伤乳酸酸中毒白细胞淤滞症肿瘤溶解综合征Acute kidney injury and severe lactic acidosis after chemotherapyTU Yuanmao,PENG Cancan,WANG Jingjing,CHENG ZhenNational Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing210016,ChinaABSTRACT A 74-year-old male with type 2 diabetes was treated with metformin.After taking flumatinib to treatchronic myeloid leukemia,he developed acute kidney injury and tumor lysis syndrome,and subsequently burst severe lacticacidosis and leukocytosis.The chaos was rapidly reversed after the drugs withdrawal and supportive treatments includingcontinuous venous-venous hemofiltration and fluid infusion.Key wordsacutekidneyinjurylactic acidosisleukostasistumorlysis syndrome病史摘要74岁男性患者，因“发现白细胞升高2 0 余天，血清肌酐(SCr)升高3d于2 0 2 3-0 3-0 9人院。现病史及诊疗经过患者2 0 2 3-0 2-16 体检查血白细胞计数（WBC）49.1510/L，中性粒细胞84.9%,未报告幼稚细胞，血红蛋白（Hb）及血小板（PLT)正常;血生化示乳酸脱氢酶（LDH）595U/L，肝肾功能、血脂、空腹血糖及电解质均正常;尿常规蛋白、隐血、尿糖均阴性。骨髓穿刺：骨髓增生极度活跃（8 0%90%），粒：红为12.7 9：1；粒系增生极度活跃,早中晚幼粒细胞比例增高，可见嗜酸细胞比例增高,形态大致正常；红系增生减低，各阶段细胞比例低,形态大致正常，成熟红细胞形态大致正常。骨髓细胞流式细胞仪检查见0.4%的幼稚细胞表达髓系抗原；另见92.3%粒系分化抗原表达异常。骨髓【作者单位东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所（南京,2 10 0 16)本文版权归肾脏病与透析肾移植杂志编辑部所有BCR-ABL1（b 2 a 2/b 3a 2 型）融合基因阳性。明确诊断“慢性粒细胞白血病（CML)慢性期”。2 月2 7 日复查肾功能正常,LDH888.2U/L。C T 示两肺气肿伴多发肺大疱，未见活动性感染，肝脾不大。3月1日开始口服氟马替尼0.6 g/d。3月6 日患者感觉纳差乏力，尿量减少（约50 0mL/d）,外院查SCr374.82mol/L,尿素氮（BUN)12.50mmol/L,尿酸（UA)639.8mol/1,二氧化碳结合力（TCO）2 4.7 m m o l/L，钙2.2 3mmol/L，磷1.55mmol/L,钾4.55mmol/L,钠12 5.2 mmol/L,氯90mmol/L；血细胞计数稳定。次日我科门诊就诊，查SCr561.34mol/L,钾5.7 9mmol/L,钠130mmol/L,氯 8 4.5 mmol/L,TCO17.6 mmol/L,钙2.27 mmol/L,磷 2.0 8 mmol/L;LDH 632 U/L,胆红素及肝酶正常;凝血酶原时间（PT）17.2 s,国际标准化比值（INR）1.53,纤维蛋白原（Fib）3.57 g/L。嘱停氟马替尼。3月8 日0:0 0 出现咽痛、咳嗽、鼻出血，咯黑红色痰数次,无胸闷胸痛、呼吸困难；6:0 0我院急诊测血压152/7 8 mmHg，心率98 次/min，指端脉氧98%；WBC299.610/L（可见幼稚细胞），PLT10110/L；动脉血气pH7.05,乳酸 15.0第32 卷第3期2023年6 月肾脏病与透析肾移植杂志297mmol/L,氧分压8 9mmHg（吸人氧浓度2 9%），动脉血氧饱和度91%，钾6.4mmol/L，离子钙0.96mmol/L,葡萄糖 7.2 mmol/L;PT 22.1 s,INR 2.0,Fib2.43g/L，纤维蛋白原降解产物（FDP）10.8g/mL,D 二聚体 3.14 mg/L;SCr 769.96 mol/L,BUN 24.09 mmol/L,UA 895 mol/L,钾 6.0 mmol/L,TCO,5 mmol/L,钙2.2 3 mmol/L,磷4.1 mmol/L;肌酸激酶354U/L，肌红蛋白8 7 0.6 ng/mL;降钙素原(PCT)0.655 g/L,白细胞介素6(IL-6)34.38 ng/L;尿常规蛋白2+，隐血3+。心电图示窦性心律,PR间期延长，T波V2、V3高尖。予5%碳酸氢钠2 50mL静脉滴注纠正酸中毒、补液（总量2 50 0 mL）及抗感染等治疗，并予右股静脉置管，行连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH）治疗2 0 h(3月8 日18:0 0 至3月9日14:0 0）。复查动脉血气酸中毒纠正（pH7.43,乳酸1.6 mmol/L）,凝血功能改善（PT19.4s，INR 1.74),D 二聚体 7.7 2 mg/L;SCr 358.02 mol/L,BUN 21.66 mmol/L,UA 422 mol/L,LDH 1633U/L,IL-612.35ng/L;血常规WBC185.0110/L(可见幼稚细胞），PLT7210/L,Hb115g/L。3月9日收住人院。既往史既往诊断“2 型糖尿病”10 余年,平素血糖控制好，今年2 月查眼底视网膜未见明显异常。长期服用“二甲双胍”，3月8 日急诊就诊后停药。个人史、家族史无特殊。体格检查体温37.1，脉搏10 3次/min，呼吸13次/min，血压17 0/8 5mmHg，身高16 5cm，体重52.1kg，体质量指数19.1kg/m。卧床，神志清楚，精神差;声嘶，发音欠清楚;桶状胸，双肺呼吸音粗，可闻及喉鸣音，未闻及明显干湿性啰音；心率齐，各瓣膜区未闻及心脏杂音；肝脾未扪及；全身无水肿实验室检查尿液尿蛋白定量1.2 2 g/d,24h尿量18 35mL;葡萄糖3+;尿沉渣红细胞5 10 个/HP,白细胞阴性;NAG13.2U/(gCr),RB蛋白6.93mg/L。血常规WBC 66.0610/L,Hb 119 g/L,PLT6810/L,CRP11.0mg/L。先令氏分类：（3月13日）杆状核3,分叶核8 0，嗜酸性分叶1,成熟淋9，成熟单7，总数10 0。（3月2 0 日）分叶核7 5，成熟淋2 0，成熟单5，总数10 0。血生化SCr 434.93 mol/L,BUN 23.55mmol/L,UA 639 mol/L;钙 1.96 mmol/L,磷 1.7 3mmol/L,钾3.7 5 mmol/L,钠140.9mmol/L,氯99.9mmol/L,TCO,21.1 mmol/L;LDH 779 U/L,白蛋白35.8g/L、球蛋白2 0.7 g/L,胆红素及肝酶正常。糖化血红蛋白6.7%。凝血功能PT15.2 s,INR1.34,Fib1.51g/L,FDP8.3g/mL,D二聚体2.8 2 mg/L;血栓弹力图正常。体液免疫交IgG3.56g/L,IgA、I g M、I g E、A SO 正常，补体C30.492g/L，补体C40.15g/L；自身抗体ANA、d s-D NA、A NCA、抗GBM均阴性。辅助检查肾脏超声左肾10 8 mm45 mm54mm、右肾109mm49mm54mm,左肾囊肿,双肾结构欠清。颈胸部CT双侧颈部、颌下多发小淋巴结。两肺气肿并多个肺大泡。两肺多发小结节，部分结节为磨玻璃密度。纵隔内及双侧腋下散在大小不等淋巴结。心包少量积液；主动脉管壁钙化。头颅MRI双侧额叶及侧脑室旁多发小缺血灶；老年性脑萎缩；颅脑MRA未见明显异常。眼部检查双眼前节正常，视乳头边界清，黄斑区正常，视网膜无出血，视网膜血管动静脉比例2：3，动脉硬化程度正常。喉镜双侧声带黏膜稍水肿,外展闭合好，环后区粘膜稍水肿，咽后壁黏膜稍隆起，表面光滑，喉部未见明显出血处。诊疗分析老年男性患者,2 型糖尿病长期口服二甲双胍，血糖控制达标,无糖尿病视网膜病变，近期查肾功能、尿检均正常。此次发现外周血WBC显著升高，骨髓粒系增生活跃,BCR-ABL融合基因阳性,诊断为CML慢性期1。给予氟马替尼治疗后出现尿量减少,SCr、BU N显著升高（图1A），符合急性肾损伤（AKI)3期。此后伴发严重乳酸酸中毒（LA)和外周血WBC极度升高（图1B），肾功能进一步恶化并出现严重内环境紊乱。严重高血磷（图1C）、高血钾、高尿酸、低血钙（三高一低）,LDH显著升高、肾功能恶化,符合肿瘤溶解综合征（TLS）表现。外周血WBC短时间内急剧增加（2 99.6 10/L）需与CML病情恶化急变鉴别,完善外周血先令氏分类未见原始细胞增多，且未经抗肿瘤治疗外周血WBC即快速降至正常（图1B），不支持CML加速期/急变期的诊断。出现高白细胞血症（h y p e r l e u k o c y t o s i s,H L）同时监测到动脉血气氧饱和Vol.32No.3Jun.2023JNephrolDialyTransplant298度明显下降,结合患者出现的喉返神经损伤加重表现，白细胞淤滞症临床诊断成立。尿酸/SCr氟马替尼1000900ACVVH800700600500400300200一尿酸(umol/L)一SCr(mol/L)10002/273/13/33/53/73/93/113/133/153/173/193/213/233/25WBC/PLTHb氟马替尼350200BLCVVH1803001602501402001201001508010060405020002/273/13/33/53/73/93/113/133/153/173/193/213/233/25WBC(10/L)PLT(10/L)Hb(g/L)钾/钙/磷TCO,氟马替尼CVVH735C63052542031521015002/273/13/33/53/73/93/11一钾(mmol/L)一钙(mmol/L)一磷(mmol/L)TCO,(mmol/L)图1本例患者病程中肾功能(A)、血细胞计数(B)及电解质(C)的变化SCr：血清肌酐；WBC：白细胞计数;PLT：血小板;Hb：血红蛋白；TCO2:二氧化碳结合力;CVVH：连续性静脉-静脉血液滤过最后诊断(1)AKI 3期;(2)LA;（3)T LS;（4)白细胞淤滞症；（5）CML慢性期；（6)2 型糖尿病；(7)喉返神经损伤。治疗和随访人院后继续给予补液,降尿酸、降糖、降压、抗感染等对症治疗，尿量迅速恢复正常、肾功能逐渐改善（图1A），内环境紊乱迅速纠正。出院前SCr114.92mol/L,尿葡萄糖、余阴性。人院后进食、饮水呛咳明显，声音沙哑，完善头颅MRI未见定位病变，喉镜示双侧声带开闭正常，考虑喉返神经功能损伤；病情好转后进食及发声均较前明显改善。建议完善肾活检病理检查评估肾脏损伤情况，患者拒绝。3月2 7 日出院，继续予降糖、降压、保肾治疗，血液原发病未予药物治疗。4月12 日复查尿常规阴性,SCr113.15mol/L,尿酸、电解质正常，WBC13.7810/L。5月2 7 日查SCr106.96mol/L,WBC 12.7310/L。讨论患者老年男性,基础病2 型糖尿病,二甲双胍降糖,尿检及肾功能正常。氟马替尼治疗CML1周内出现AKI3期并伴发严重LA，停药并予CVVH及补液治疗后肾功能和内环境迅速改善。此次病情复杂，变化急骤，有许多问题需要进一步讨论和商榨。AKI的诱发及加重因素肿瘤溶解综合征（TLS）患者基础肾功能正常，氟马替尼治疗CML1周内出现严重肾功能损伤，服药过程中无呕吐、腹泻、腹痛等不适，临床首先考虑TLS 可能。TLS是由于大量肿瘤细胞溶解导致细胞内容物进入体循环而引起的代谢急症，多发生在化疗后48 7 2 h。其典型代谢异常表现为高钾血症、高尿酸血症、高磷血症和低钙血症（三高一低），这些代谢异常可进一步导致AKI、氮质血症、酸中毒、癫痫、心律失常甚至猝死2。Cairo-Bishop分型将TLS分为实验室和临床两阶段3。实验室TLS指化疗后3 7 d内出现2 个以下检验指标异常：(1)血钾6.0 mmol/L或较基线增高2 5%；（2)血尿酸47 6 mmol/L或较基线增高2 5%；（3）血磷2.1mmol/L（儿童）/1.45mmol/L（成人）或较基线增高2 5%；（4）血钙1.7 5mmol/L或较基线增高25%。临床TLS指在以上实验室检查异常基础上合并1个以下表现：（1)SCr1.5正常值上限（12岁，或根据年龄调整）；（2）心律失常或猝死；（3）癫痫发作。本例患者特点符合临床TLS诊断。TLS可能通过以下机制导致AKI2)：（1)细胞破坏释放的大量核酸嘌呤经代谢产生大量尿酸，当肾脏不能及时清除尤其是尿pH低时，尿酸会形成结晶沉积在肾小管间质，导致肾小管梗阻、诱发小管间质炎症而导致急性高尿酸肾病4。（2)细胞破坏释放的大量无机磷酸盐离子与游离钙结合形成磷酸钙沉积于肾小管间质，导致急性磷酸盐肾病5。以上为晶体依赖性损伤机制，非晶体依赖机制在介导TLS-AKI中也举足轻重。（3）新近研究发现,TLS过程中释放的大量组蛋白可加重小鼠模型肾脏微血管2023年6 月肾脏病与透析肾移植杂志第32 卷第3期299功能障碍，导致体外培养的血管内皮细胞损伤6 血管内皮细胞损伤可引起AKI。患者首诊时SCr已显著升高（37 4.8 2 mol/L），但此时仅血磷轻度升高、TCO轻度下降,血钙、血钾仍正常，肾功能损伤程度远重于体内代谢紊乱程度，此时并不符合TLS诊断标准。此外CML属于TLS低危人群，目前仅见于少数个案报道7-8。提示除TLS外,本例患者还存在其他诱发AKI的因素。氟马替尼是小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，其通过抑制BCR-ABL1酪氨酸激酶活性抑制异常细胞增殖,诱导肿瘤细胞调亡;其治疗后SCr升高患者比例可达7.7%9。推测本例患者在服用氟马替尼后诱导TLS之前已经出现了肾脏损伤。乳酸酸中毒(LA)）LA 可通过多种机制导致全身血管平滑肌松弛，进一步加重循环衰竭和器官组织灌注不足10。患者出现严重LA时血压偏高，但合并HL及微循环障碍，可进一步加重肾功能损害。急性高磷酸盐血症患者病程中伴发的严重高磷血症（图1C)可促进磷酸钙形成并沉积于肾小管间质导致急性磷酸盐肾病5而进一步加重肾脏损伤。出院后2 月SCr仍未恢复至基线水平，提示AKI向慢性肾功能不全转变。急性磷酸盐肾病导致的肾功能损伤常难以完全逆转。肾脏衰老和糖尿病肾损伤也可能导致AKI难以完全恢复LA的原因患者首诊发现SCr升高时TCO,正常，但在短时间内出现严重LA,与AKI导致的代谢性酸中毒特点不符,其潜在病因值得推敲。LA通常分为两型：A型（组织缺氧相关型），多由血容量不足、心力衰竭、脓毒症或心肺骤停所致组织灌注不足导致；B型（组织缺氧不明显或未受损型），此型无全身性灌注不足证据，可能的机制为毒素/药物诱导的细胞代谢损伤和局部缺血【12。患者发生LA前无血容量不足、系统缺氧表现故为B型LA。导致B型LA的原因众多13,该患者存在糖尿病、使用二甲双胍、血液系统肿瘤及肾功能不全等诸多高危因素。多种机制可导致糖尿病患者发生LAL4-15。首先，双胍类药物血药浓度过高时可引起B型LA。双胍类药物几乎完全通过肾脏清除，肾功能减退时可导致药物蓄积而引起LA16-17。该患者长期服用二甲双胍安全性良好，但AKI可能导致其血药浓度升高诱发LA。其次，部分糖尿病酮症酸中毒患者可发生中度LA。该患者血糖稳定,无酮症酸中毒表现此外,丙酮酸脱氢酶活性降低也可导致糖尿病患者在无酮症酸中毒的情况下出现LA。肿瘤细胞的中丙酮酸脱氢酶激酶活性常升高而导致丙酮酸脱氢酶活性降低,以利于肿瘤细胞转向无氧酵解途径获取能量（Warburg效应），无氧酵解可产生大量乳酸导致LA【18。在肿瘤组织微循环障碍缺氧时,肿瘤细胞无氧酵解更活跃,加重LA。LA偶尔可见于白血病、淋巴瘤患者13,但CML患者罕见。推测本例患者LA可能由二甲双胍中毒诱发，肿瘤细胞的Warburg效应进一步放大加重。白细胞突然升高原因及转归HL主要特征为外周血WBC100 x10/L，当出现组织灌注不足症状时称为白细胞淤滞症。CML初次诊断时有高达50%患者存在HL，但临床上很少出现白细胞淤滞症,主要由于CML肿瘤细胞相对较小且有较高的变形能力19。此患者在出现LA之前外周血WBC基本稳定，在LA后WBC急剧升高至基线的6 倍（W BC2 99.6 10/L），达到HL标准。慢性期CML出现外周血WBC急剧升高需警惕疾病加速或急变。该患者出现HL时外周血可见幼稚细胞，但先令氏分类未见明显增多的幼稚细胞，而且LA纠正后WBC也逐渐下降至正常范围（图1B），不支持慢性期疾病加速或急变。部分新型抗白血病靶向药物也可诱发HL,如布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制剂伊布鲁替尼治疗CLL会加重HL20。目前尚未检索到氟马替尼加重HL的文献，氟马替尼与本例患者外周血WBC突然升高的关联仍有待探讨。白细胞淤滞症患者病理组织微血管中可见白细胞栓子,但此类患者病情危重常难以获得病理诊断；临床上HL患者出现呼吸窘迫或神经系统损害，即可经验性诊断为白细胞淤滞症19。该患者在出现HL时动脉血气氧饱和度下降,同时出现吞咽困难及声音嘶哑加重提示喉返神经功能损伤，可临床诊断白细胞淤滞症。其发病机制包括微血管循环衰竭、受累器官的低灌流、缺血和白血病细胞溢出造成的组织损伤及全身炎症；这些过程反过来会加重临床症状、体征和实验室异常2 1。此患者HL和LA几乎同时出现，推测其对LA的发生发展也有促进。白细胞淤滞症患者经常并发TLS（10%）和（或）弥漫性血管内凝血(DIC)（40%）19.2。患者病情恶化时存在凝血时间延长、Fib下降、FDG和D二聚体进行性升高,PLT下降，并有出血事件，提示合并（本文编辑陈婷）收稿日期2023-05-01Vol.32No.3Jun.2023JNephrol DialyTransplant300.DIC。HL不一定需要立即治疗，但白细胞淤滞症是临床急症，需要紧急处理。白细胞淤滞症造成的心肺功能损害可危及生命，对器官的缺血损害可导致长期后遗症，应对其进行重症监护并给予适当治疗。充分补液、抗感染及必要的血液透析在内的支持治疗是基石,针对白血病HL的减细胞治疗也非常重要2 3。该患者给予透析及补液对症治疗后,HL即得到很好的缓解，推测患者HL的发生与内环境紊乱、严重LA有关。小结：本例CML慢性期患者在接受氟马替尼治疗过程中出现AKI,因未停用二甲双胍,随后爆发严重LA，合并白细胞淤滞症。停用上述药物并予CVVH 20 h、补液等对症治疗后病情迅速逆转。合并慢性基础疾病的肿瘤患者,在化疗中应及时监测肾功能、内环境和调整治疗药物,以减少致命并发症的风险。参考文献1中华医学会血液学分会.慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2 0 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