抗抑郁药物的治疗策略课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗抑郁药物治疗策略,北京安定医院,蔡焯基,1,抗抑郁药物治疗策略,一、总体治疗策略的发展趋势 二、当前的策略重点,2,一、总体治疗策略的发展趋势,转变药物研发和临床应用的方向,将注意力从当前的治疗,转移至临床前的药物研发和早期临床药理学方面。（,NIMH,）,3,对于现有的治疗方法（居于临床现象学的对症治疗方法，根据临床试验研究组间差异或改变来选择药物治疗的方法），转移至通过各亚人群的支持试验，识别个体反应的可靠预测因子（如，包括获益和不良反应的生物标识），根据这些个体化的生物指标为患者选择某一个体化的特定治疗以获得预期疗效，避免不良反应。,同理，也可以寻找预治方法（即干预方法），在疾病早期使用以预防残疾。,NIMH,主任,Thomas Insel,的观点,4,寻找预示早期疾病和药物治疗新靶点途径,表观遗传学改变,脑环路激活,细胞内信号通路调节,脑结构改变,神经可塑性,RNA,表达改变以及蛋白质组学,代谢标志物,5,新的进展,一个新的抗抑郁药物作用靶点的关注点,谷氨酸受体，已取得了抗抑郁药物数小时内快速起效而非数周起效的早期证据；,NIMH,已提出了名为,“,难治性抑郁的快速起效治疗（,RAPID,）题案,”,；,代谢型谷氨酸受体,5,拮抗剂的实验有望为患有智力缺陷的脆性,X,综合症患者提供帮助；,6,二、当前的策略重点,策略一：以药物受体药理学特征为导向；,策略二：以药物药代动力学特征为规范；,策略三：重视抑郁两种临床相的诊治；,策略四：严防自杀是抗抑郁治疗的关键策略。,7,策略一：以药物受体药理学特征为导向,抗抑郁药物的疗效和不良反应与靶受体的药理学特征密切相关；,与药物疗效相关的靶受体主要有,DA,、,5-HT,、,NA,能受体、,受体,和,5-HT,转运体、,NA,转运体、谷氨酸受体以及,褪黑激素能激动和互补性,5-,羟色胺,2c,拮抗作用等；,与药物不了反应相关的靶受体主要有,H1,、,ACH,、,Alpha1,、,Alpha2,、以及,5-HT2,、,5-HT3,和,5-HT,转运体、,NA,转运体等。,8,Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000),9,一）疗效与靶受体药理学特征关系的新进展,单胺类神经递质代谢失调假说,一直用于解释抑郁障碍和抗抑郁药物疗效的理论。但并未被证实是抑郁乃至双相障碍的主要发病机制。实际上，仅靶向,单胺并不是缓解抑郁症状的必备条件。,目前，前沿研究提出了与单胺假说并列的其他模式：如,兴奋性中毒、神经炎症、新陈代谢和细胞氧化还原（肌细胞氧化应激）模型，,揭示出一些与疾病相关的受体，并正在研发新的有效药物。,10,兴奋性中毒模型,谷氨酸系统功能失调,（如,N-,甲基天冬氨酸受体复合体即,NMDA,）在双相情感障碍（包括双相抑郁）的病理生理机制中发挥关键作用，,谷氨酸受体复合体呈现的基因遗传多态性与这类障碍相关。,11,兴奋性中毒模型,研究表明：,1,、谷氨酸释放抑制剂,利鲁唑,（,FDA,推荐用于治疗肌萎缩侧索,硬化症）,50-200mg/d,治疗,8,周，,MADRS,评分，结果显示抑郁症状显,著改善。,2,、非竞争性,NMDA,受体阻滞剂,氯胺酮,单剂量静脉注射联合碳酸,锂或丙戊酸纳治疗，在给药,40,分钟内即可减轻抑郁症状，药效可,持续到给药后的第三天。总体约,71%,的患者有效，且不会显著增加,轻躁狂或躁狂，但会引起分离症状。,12,炎症网络系统模型,炎症网络系统功能的异常活化,与双相抑郁证候学存在因果关系；,双相躁狂和抑郁患者的,促炎因子（白细胞介素,-6,和肿瘤坏死因子,TNF-,）浓度升高；,碳酸锂通过对促炎,/,抗炎网络系统的调节作用治疗双相障碍；,13,炎症网络系统模型,环氧合酶,-2,（,COX-2,）抑制剂,可保护性,对抗谷氨酸盐诱导的神经毒性作用；,COX-2,可,阻止,正常衰老过程中,神经元内细胞活性因子、前列腺素和肿瘤坏死因子（,TNF,）的增加；,COX,具有,对下丘脑,-,肾上腺轴的调节作用。,14,炎症网络系统模型,研究表明：,COX-2,抑制剂塞来考昔,作为潜在的抗抑郁剂,400mg/d,联合一种心境稳定剂或抗精神病药治疗,/,双相抑郁成,年患者，结果患者抑郁症状均有改善；,抗炎治疗途径在双相情感障碍中可能起到了快速抗,抑郁的作用。,15,新陈代谢活动模式,神经元胰岛素,介导的多重生物活动是以新陈代谢（如增加葡萄糖的摄取）、神经调节（如抑制神经元对去甲肾上腺素的再摄取）、生长调节（如促进神经突触的外伸和发生）以及神经内分泌为主要特征。,总体而言，细胞学、分子学以及生理学研究数据均显示胰岛素在正常（和病态）的记忆过程中都发挥着重要的作用。,16,新陈代谢活动模式,研究表明：,胰岛素增敏剂罗格列酮对重性抑郁患者有抗抑郁作用；,在研项目：,1,、鼻饲胰岛素和胰岛素促秘剂（如肠促胰岛素）对双,相患者的抗抑郁效果。,2,、节食、减肥手术以及饮食调节（如生酮膳食疗法,),能否改善双相障碍患者的症状,.,17,抗氧化剂作用模式,氧化应激和细胞氧化还原过程的异常在双相障碍的病理生理学机制中发挥作用；,锂盐和丙戊酸纳可以保护神经元不受氧化应激的损害；,谷胱甘肽,是分布于多种组织的抗氧化剂；,双相障碍患者体内谷胱甘肽水平异常；,谷胱甘肽产生的速率受其前体半胱氨酸的限制；,18,抗氧化剂作用模式,N-,乙酰半胱氨酸,是半胱氨酸的乙酰化衍生物，具有更高的生物利用度。,N-,乙酰半胱氨酸,具有神经保护作用；,研究显示：,N-,乙酰半胱氨酸（,1g bid,）,与常规药物治疗联合使用可有效改善患者的抑郁症状，且不会引起轻躁狂或躁狂，耐受性良好。不良事件有体力改变、头痛、烧心计关节疼痛加剧。,19,莫达菲尼和阿莫达菲尼,莫达菲尼,是,FDA,推荐的改善阻塞性睡眠呼吸暂停综合征以及倒班工作睡眠障碍的过度嗜睡患者的失眠症状的药物，作用机制目前尚不清楚，可能,与,DA,能系统等多种神经化学系统有关。,研究显示，莫达菲尼,100-200md/d,用于成年双相障碍患者可有效改善患者的抑郁症状，未见急性轻躁狂或躁狂症。,20,莫达菲尼和阿莫达菲尼,阿莫达菲尼（,Amodafini,）,是长效的莫达菲尼同分异构体；,研究显示：,服用奥氮平、锂盐或丙戊酸的同时给予阿莫达菲尼,150mg/d,抗抑郁治疗，结果抑郁症状明显改善。常见的不良反应是头痛、腹泻和失眠。,21,二）不良反应与靶受体药理学特征的关系,重点阐述抗抑郁药物与下列靶受体作用所致的不良反应：,5-HT2,、,5-HT3,受体亚型；,NOS,受体；,DA,与,5-HT,相互拮抗与催乳素的关系；,抗抑郁药导致脑卒中的风险；,抗抑郁药与冠心病；,抗抑郁药与心律失常的风险；,抗抑郁药物的撤药反应。,22,1,、,5-HT2,和,5-HT3,激活所致的不良反应,5-HT2,激活,时与失眠、焦虑,/,激动不安和性功能障碍有关,。,5-HT3,激活,时与恶心、呕吐、头痛有关。,23,2,、,NOS,抑制的不良反应,NO,的药效学特征,一氧化氮,负责调控广泛的生理活动，包括血管舒张、神经传递、炎症和血小板的抑制等。,NO,是血小板,活动的,强大抑制剂,.,许多与,NO,生成受损,有关的病理现象,导致,了,动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成,。,NO,通过,NO,合成酶,(,NOS,),在,细胞内合成,。,24,某些,SSRIs,药物抑制,NOS,，,NO,生成受损，有助于动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成；,NO,合成的减少,在高血压、冠心病等疾病的发病机制中扮演重要角色；,性功能低下。,NOS,受抑制的不良后果,L.T.van Zyl et al.J Thromb Thrombolysis 2008 Jan.,25,3,、,SSRIs,对催乳素的影响,几乎所有的,SSRIs,（舍曲林除外）均可升高血浆催乳素水平。,在,催乳素的分泌,上，,DA,与,5-HT,有相互拮抗的作用。,26,DA,与,5-HT,相互拮抗作用对催乳素的影响,在催乳素的分泌上，多巴胺和,5-HT,有相互拮抗的作用,Psychopharmacology(1998)137:201202,27,4,、,抗抑郁药与脑血管事件（脑卒中）的关系,病例交叉研究,抗抑郁药物对,5-HT,和,NE,转远体,的抑制作用与脑卒中的关系,Wu CS,Wng SC,Cheng YC,Gau SS,Am J Psychiatry 2011,；,168,：,28,抗抑郁药对,5-,羟色胺转运体（,5-HTT,）,的解离常数（,Kd),依据药物与,5-,羟色胺转运体的解离常数（,Kd,）将选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂分为三组：,1,）高亲和力,5-,羟色胺再摄取抑制剂，即高,Kd,（,1nmol/L,）；,2,）中,Kd,（,1-10nmoI/L,）；,3,）低,Kd,（,10nmoI/L,）；,29,依据药物与去甲肾上腺素转运体的,Kd,将抗抑郁药,分为三组：,1,）高,Kd,（,100nmol/L,）；,2,）中,Kd,（,100-1000nmoL,）；,3,）低,Kd,（,1000nmoL,）；,抗抑郁药对,去甲肾上腺素转运体（,NET,）,的解离常数（,Kd),30,研究结果（,1,）,抗抑郁药使脑卒中的风险提高,48%,，,且风险提高的幅度,高亲和力,的,5-,羟色胺转运体抑制剂,大于低、中亲和力,的转运体抑制剂；,31,研究结果（,2,）,抗抑郁药,使用同时,增加缺血性和出血性脑卒中的风险；,32,研究结果（,3,）,高亲和力的,5-,羟色胺转运体抑制剂有更强的抗血小板作用，也与其他器官系统异常出血的风险增高相关；,33,研究结果（,4,）,高亲和力的,5-,羟色胺转运体抑制剂导致缺血性卒中的风险更大。,可能的机制：,抗抑郁药引起血管收缩，通过介导血管平滑肌细胞的,5-,羟色胺受体引起血管收缩，并此时血栓在脑动脉粥样硬化患者中形成；,即使低亲和力的,5-,羟色胺转运体抑制剂的使用也会增加两种类型的脑卒中的额外风险；,其他抗抑郁药物导致脑卒中的风险的基本机制有待进一步调查。,34,研究结果（,5,）,低和中亲和力去甲肾上腺素转运体抑制剂比高亲和力抑制剂更容易导致脑卒中。,可能的机制：,高亲和力的去甲肾上腺素转运体抑制剂降低了血管迷走神经抑制反应，从而降低了脑循环血流灌注不足的可能性，并降低了卒中的危险。,35,抗抑郁药对,5-HTT,和,Net,抑制程度与卒中风险的相关性,0,1,2,3,4,5,6,卒中风险（调整比值比）,低,中,高,低,中,高,5-,羟色胺转运体（,5-HTT,）,去甲肾上腺素转运体（,NET,）,数据来至,24214,例处方抗抑郁药，且在,1988-2007,年间因卒中首次住院的患者误差线表示,95%,可信区间,抑制程度,36,研究结果（,6,）,卒中的风险与平均每日抗抑郁药剂量呈正相关；,与抗抑郁药,治疗的时间呈正相关,；,但,使用较,长时期抗抑郁药的患者没有额外的卒中风险。,37,研究结果（,7,）,长期使用抗抑郁药对防止卒中可能有保护作用，,可能是：,1,）抗抑郁药的抗血小板作用可以防止血栓形成；,2,）抑郁症和心理困扰是卒中的危险因素，足疗程的,抗抑郁治疗可消除这些因素的有害影响；,另有观点认为，,长期使用抗抑郁药患者停药可能增加卒中的风险。,事实上，抗抑郁药停药综合症与植物神经系统不稳定有关，这可能对心血管系统造成不利影响。,3,）,易感性枯竭可能解释长期使用抗抑郁药患者卒中的风险降低。,38,结 论,抗抑郁药的使用导致卒中的风险增加；,建议从低剂量开始使用抗抑郁药，并密切监测最初处方的不良反应，特别是在脑血管事件的高危人群进行；,使用高亲和力的,5-,羟色胺转运体抑制剂的抗抑郁药似乎增加卒中的风险；,仍需进一步调查抗抑郁药和卒中风险潜在的生物学机制。,39,5,、抗抑郁药的心律失常风险,布鲁加达（,Brugada,）综合症,抗抑郁药和抗精神病药物诱发的心源性猝死。,1922,年首次被描述为一种,以独特的心电图为表现的综合症,。是一种离子通道障碍，即所谓,离子通道疾病,。,心电图异常变现为：右束支传导阻滞和右心前区导联持续抬高为基本特征。,这种综合症的心电图表现可能,是间歇性的,。因此，,心电图结果正常也不能排除此综合症的可能。,40,抗抑郁药的心律失常风险,布鲁加达（,Brugada,）综合症,布鲁加达综合症患者,应尽量避免使用包括抗心律失常药、精神类药、抗心绞痛药。特别是避免使用精神类药物，包括阿米替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、锂盐、洛沙平、去甲替林、和三氟拉嗪。其它应尽量避免使用的药物包括卡马西平、氰美马嗪、多虑平、氟西汀、丙咪嗪、马普替林、奋乃静、苯妥英纳和硫利哒嗪。,41,抗抑郁药的心律失常风险,布鲁加达（,Brugada,）综合症,诊断依据：,1,、特征性的心电图表现；,2,、临床表现包括以下至少一项：晕厥、心跳骤停、多形性室性心动过速（,PVT,）或心室颤动，和,/,或其有一家庭成员曾在,45,岁之前心脏猝死。,此综合症是家族性的，男性比女性更常见，但尖端扭转性室性心动过速（,TdP,）女性比男性常见。是常染色体显性遗传，不完全外显率和发病率为,5-66/10,，,000,。,42,抗抑郁药的心律失常风险,QT,间隙延长的诊断标准,等级,正常,边缘,延长,成年男性,成年女性,430ms,450ms,430-450ms,450-470ms,450ms,470ms,43,6,、抑郁症与冠心病,抑郁症在急性心肌梗死后患者中,较常见，发病率约,为普通人群的,3,倍；,15%-20%,的心梗后所患得抑郁障碍,符合,DSM-TR,重性抑郁的诊断标准；,女性,心梗后患抑郁的,风险尤其高；,冠心病患者中重性抑郁和抑郁症状比普通人更常见；,44,抑郁症与冠心病,5,、重度抑郁障碍和抑郁症状加重,与冠心病患者预后差相关，,这种现象可能具有,症状,-,严重度依赖性,；,6,、伴有冠心病的抑郁患者的,治疗依从性降低,；,7,、冠心病诱导抑郁症以及抑郁症与冠心病共病的说法存在质疑和争论，但生物和行为机制都已用于解释抑郁症与冠心病共病之间的关系。,45,7,、抗抑郁药物的心脏风险评估,总体,而言，新型抗抑郁药（主要是,SSRIs,）的心血管副作用,优于,老一代的抗抑郁药，特别是,TCAs,。,但,SSRIs,的潜在并发症,包括,5-HT,综合症、心动过速、心律失常和其他心血管副反应。,46,抗抑郁药物的心脏风险评估,TCAs,的心血管副作用最显著，尤其是之前患心血管疾病者很常见。其中体位低血压最常见传导阻滞与室性心律失常最威胁生命，,TCAs,的奎尼丁样作用可解释导致传导和节律紊乱。,47,抗抑郁药物的心脏风险评估,MAOIs,容易引起：,体位性低血压；,高血压危象和,5-HTs,综合症是,MAOIs,所致最严重的心,脏不良反应；,因饮食未控制或药物的相互作用会出现严重的自发性高血压。,48,抗抑郁药物的心脏风险评估,安非它酮,可导致血压升高，尤其是既往患高血压的患者；,曲唑酮,可能导致室性心律不齐；,奈法唑酮,（在美国因肝脏副作用已不再使用）和,SSRIs,类药物与心血管药物可能发生药物相互作用；,同时服用,SSRIs,和,MAOIs,可能产生,5-HT,综合症和血管舒缩不稳定；,文拉法新,可能增加卧位舒张压，故服药期间需要监测血压。,大约一半的,老年人服抗抑郁药,可能存在,药物相互作用,49,8,、,5-HT,再摄取抑制剂的撤药反应,5-HT,再摄取抑制剂的撤药反应可,“,FLUSH,”,表示：,F,：是指感冒样症状；,L,：是指轻度头晕；,U,：是指不安（包括抑郁和焦虑症状）；,S,：是指感觉和睡眠紊乱；,H,：是指头痛。,50,5-HT,再摄取抑制剂的撤药反应,很多作用于中枢的药物（包括抗抑郁药物）在用药数周或更长时间后会出现,大脑的适应性改变（如受体的下调或上调），若停药过快大脑来不及重新恢复平衡，就会出现撤药症状。,半衰期短的药物更容易出现撤药症状,，程度也可能更为严重。氟西汀半衰期较长，特别是其活性代谢物的半衰期较长，其衰减过程缓慢不容易出现撤药症状。,帕罗西汀,反之。,51,策略二：以药物药代动力学特征为规范；,一）与抗抑郁药代谢相关的肝酶系统；,二）抗抑郁药物的量效关系。,52,CYP3A4,、,2D6,、,2C9/19,、,1A2,是最重要的,4,个药酶,;,上述,4,种,CYP,占药物代谢的约,90%;,CYP3A4,约占,60%,CYP2D6,约占,30%,是大部分抗抑郁剂的主要代谢酶,个体差异范围一般为,440,倍,;,仅,CYP2D6,在欧洲人群中就有,48,种，等位基因已发现,53,个,;,J Clin pharmacol 2000;40:930938,一）与抗抑郁药代谢相关的肝酶系统,53,左洛复,文拉法辛,西酞普兰,右旋西酞普兰,帕罗西汀,氟伏沙明,氟西汀,1A2,2D6,2C9/10,2C19,3A3/4,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,No or minimal effect(150%)*,*,该抗抑郁药与经此,CYP,酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比,*,Second Edition:Outpatient Management of Depression:A Guide for the Primary-Care Practitioner,常用,SSRIs,对,P450,酶的影响,(,摘自美国门诊抑郁诊治指南第二版第,94,页*）,强效酶抑制剂容易引起其他药物药代动力学的改变，增加,DDI,的潜在风险,54,与,P450,酶相互作用的药物,CYP2D6:,心得舒、心得安、美多心安、噻吗心安 恩卡胺、氟卡胺、美西律、普罗,帕酮 氟西汀、帕罗西汀、去甲西酞普兰文拉法新、曲拉唑酮、氟哌啶醇、,奋乃静、利培酮、甲硫哒嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪,嗪、去甲替林、可待因、磺基吗啡、美沙芬、异喹胍等,CYP1A2,：,茶碱、氯氮平、华法林,CYP2C/9,：,安定、,GCAs,、心得安、奥米拉唑、苯妥英,CYP 3A3/4,：,奎尼丁、利多卡因、乙胺碘夫酮、尼卡地平、硝苯地平、尼鲁地平、,费乐地平、硫氮唑酮、尼索地平、尼群地平、异博定、紫杉特尔、,杉醇、他莫西芬、丁苯哌丁醇、苯丙咪唑、环孢菌素、乙琥红霉素、,红霉素、甾醇类：考的松、地塞米松、丙酸睾丸酮、雌二醇、炔雌醇、,黄体酮、炔孕酮、卡马西平、乙琥胺、安定、三唑仑、氯硝西泮、可,卡因、利多卡因、扑热息痛、芬太尼、可待因、美沙芬、氯氮平,Spina E.Foundm clin Psychopharmacol 2003,ZLF200503SLD04,55,诱导剂,抑制剂,2D6,烟草,安非他酮，西咪替丁度罗西汀，氟西汀，帕罗西汀，舍曲林，三环抗抑郁药，氟哌啶醇，吩噻嗪类，哌迷清，奎尼丁,1A2,利福平类抗结核药,烟草,氟伏沙明,3A4,利福平类抗结核药,苯巴比妥，卡马西平苯妥因钠，妥比酯,奈韦拉平,(nevirapine),西咪替丁，氟西汀，氟伏沙明，葡萄汁，尼法唑酮，,大环内酯类抗生素,康唑类抗真菌药,地拉韦定,delavirdine,阿洛伐他汀,CYP450,同功酶的诱导剂与抑制剂,Odou P et al(2000)Clin Drug Invest 19(4):283-292,56,P450,酶：对药物代谢的影响,CYP 450,酶,底物,代谢,正常清除，排出体外,酶抑制剂,:,如氟西汀、帕罗西汀等,底物无法正常代谢,浓度成倍升高,酶诱导剂,:,如苯妥因、卡马西平等,底物超快代谢,浓度下降,达不到治疗需求,增加底物剂量达到稳定的血药浓度保证疗效,需降低酶抑制剂的剂量，避免底物浓度过高引起不良反应,57,某一抗抑郁药物抑制,P450,同工,酶的种类越多,，合并用药时，,发生,DDI,的可能性,越大；,参与代谢某一抑郁药物的,同工,酶越单一,，发生,DDI,的可能性,越大,；,参与代谢某一抑郁药物的,同工,酶越多,，发生,DDI,的可能性,越小；,重要提示,58,底物,抑制,P450,酶同工酶,种类越多（,1A2,、,2C9,、,2C19,、,2D6,、,3A4,）的底物,1,）种类越多,合并用药,与需经此类酶代谢的药物,可能性越高,发生,DDI,的,可能性越少,发生,DDI,的,1,）,参与底物代谢的,同工酶：,2,）种类越少,可能性越高,发生,DDI,的,2,）,DDI,：药物不良反应,参与底物代谢,的同工酶：,59,案例一,男性,74,岁 因一周来躁动不安，四肢僵硬，行走困难，常常跌倒,体温升高（,38,摄氏度左右）而急诊入某综合医院内科病房治疗。入院时患者神情恍惚，站立不稳，坐立不安，由专人陪护。体温,38.5,摄氏度，脉搏,120,次,/,分，血压,220/180mmHg,，血常规检查白细胞总数及分类轻度增高，尿常规检查尿蛋白（,+,），白血球,10-20,个,/ml,，偶见红血球。心电图检查发现窦性心动过速和偶发室性早搏（,1-2,次,/,分），胸部,X,线透视未见异常。体检发现前列腺肥大，神经系统检查发现四肢震颤、肌张力增高。,60,案例一,患者有高血压和前列腺炎病史，近十年来患焦虑性抑郁症。除服用抗高血压药和治疗前列腺炎药以外，多年来先后接受过阿米替林、麦普替林、百忧解、赛洛特、每素郁以及安定、舒乐安定、罗拉、氯硝安定、阿普唑仑等苯二氮卓类药物和思诺斯等镇静安眠药物。由于患者疑病和焦虑性的人格特征，致使用药不规范，换药频繁，剂量不足，病情时好时坏，迁久未愈。,61,案例一,本次入院前一个月，因焦虑抑郁加重，除继续服用复降片等抗高血压药和治疗前列腺炎药物外，遵医嘱持续同时服用以下药物：搏乐新（文拉法新）,150-200mg/,日，怡诺斯（文拉法新缓释片）,75mg/,日，每素玉,100mg/,晚，氯硝安定,4mg/,晚，思诺思,10mg/,晚，病情不见好转，且日渐加重，患者的躁动不安、四肢僵硬颤抖、神志恍惚等症状加重，与周围人不能正常交流，而急诊入院。,入院诊断：,1,）慢性前列腺炎、泌尿系感染；,2,）高血压病；,3,）抑郁症。,62,案例 一,笔者应邀会诊，除同意该院对患者的诊断外，着重指出，患者正处于,药源性瞻妄状态，,是同时服用多种抗抑郁药、苯二氮卓类药、安眠药和治疗躯体合并症药物所致。其,血压,在抗高血压药治疗的同时之所以,持续增高,，可能是,不正确使用文拉法新所引发。,63,案例 一,有鉴于此，笔者建议在,1-2,周内，将患者上述用药逐一缓慢渐停，视病情适时改用喜普妙,20mg/,日和罗拉,0.5mg/,晚治疗。经上述处理,5,天后，患者的躁动不安、四肢僵硬颤抖、神志恍惚等症状消失，与周围人能正常交流，血压降至,150/100mmHg,，但对入院前后经过不能回忆。同时，经抗炎及抗高血压等治疗，泌尿系感染和高血压等躯体疾病亦得以控制。,64,案例 一,笔者对此例患者追踪,9,个月余，一直以喜普妙,20mg/,日维持治疗和必要时服用罗拉,0.5mg/,晚，焦虑抑郁明显缓解，情绪稳定，接触良好，未再发生上述急诊入院时的表现。,65,案例 一评述,一、本病例是一位合并两种以上躯体疾病的,老年抑郁症患者，,对这类年高、多病、体弱的患者,用药应特别谨慎。,老年人的心、肝、肾以及中枢神经系统的功能本已逐渐衰弱，加上躯体疾病的影响，致使包括药物代谢机能在内的,多,系统代谢机能低下，,不能经受同时使用多种抗抑郁药、抗焦虑药、镇静安眠药和治疗躯体疾病药物时的共同影响，,特别容易产生药源性瞻妄和心血管等系统的不良反应。,66,案例一评述,二、,博乐新和怡诺斯都是文拉法新，,分别为快释和缓慢释放制剂，至今，,国内外无任何科学试验结果和资料支持两者可同时合并使,用。更不能令人接受的是，在给予高剂量的两种文拉法新的同时又合并每素玉,这种对胆碱能受体有明显拮抗作用的抗抑郁药的投药法。,这是本病例患者血压持续升高、心率加快、心电图异常、瞻妄和四肢僵硬震颤的主要原因。,67,案例 一 评述,三、氯硝安定是一种镇静作用和肌肉松弛作用较强的抗焦虑药，对一个,74,岁的老人每晚,4mg,本属剂量较大，又加上大剂量的每素玉（,100mg/,晚）和,10mg,的,思诺思,，强大的肌肉松弛和镇静作用使老人频频摔倒并促发意识障碍和一系列行为障碍。,68,案例 一 评述,四、,思诺思（成分酒石酸唑吡坦，,GABA,受体激动剂）,用于失眠症的短期治疗。,2007,年以来，澳大利亚一直报道研究结果显示，,使用唑吡坦与异睡症、健忘症、幻觉和自杀等不良事件存在因果关系。,不良事件包括：,梦游症、异常睡眠相关事件、健忘症（顺行性遗忘、离解失忆症、错构症、逆行性失忆症、短暂性全面遗忘症）幻觉、药物依赖异常行为和道路交通事故。,69,案例 一 评述,黑框警告：,“,唑吡坦可能与潜在危险的复杂性睡眠相关行为相关，其中包括梦游、梦驾和其他古怪行为。唑吡坦不能与酒精同时使用，愼与其他中枢神经系统抑制药物同时使用。该药最长使用,4,周，期间应进行密切监测。,”,近期研究发现：,催眠药,（如羟基安定、唑吡坦）与死亡风险大幅度增高相关。,唑吡坦,可能会,使,已有的,抑郁和自杀倾向表现更突出。,使用,唑吡坦患者的死亡,报告中，,一半以上发生于同时使用酒精（唑吡坦的使用禁忌）或抗抑郁药,/,抗精神病药。,70,案例 一 评述,五、本病例的抗抑郁药使用不规范，,换药过快，剂量不足，联合用药品种过多，,未充分贯彻足量、足疗程和单一用药的原则。,71,JQP,男性,52,岁，因患抑郁症等疾病正在退伍士兵健康管理系统接受治疗，同时服用,8,种药物：对乙酰氨基酚、西咪替丁、可待因、红霉素、布洛芬、美托洛尔,(metoprolol,贝他乐克,),、帕罗西汀和替沃塞吨。,为讨论更简洁，只集中讨论其中,可待因、红霉素、贝他乐克,和,帕罗西汀,四种药物。,案例 二,72,案例 二,应考虑的问题,:,四种药物间会发生相互作用吗？,如果会，发生怎样的相互作用？,药物间相互作用的临床表现是什么？,医生应该怎样处理？,73,四种药物的相互作用,可待因,是一种无活性的前体药物，,必须经,CYP 2D6,转换为吗啡,才能产生镇痛作用。,贝他乐克是一种,受体阻滞剂，其,在体内的清除过程依赖于,CYP 2D6,介导,的生物转化过程。,74,四种药物的相互作用,常规剂量,的,帕罗西汀对,CYP 2D6,有明显的抑制作用。,(,较低浓度的帕罗西汀可被,CYP 2D6,代谢，而常规剂量的帕罗西汀则可使,CYP 2D6,饱和，这是一种非线性的药代动力学特性。,),高剂量时，帕罗西汀更依赖于,CYP 3A4,的生物转化作用进行清除。,75,四种药物的相互作用,常规剂量的,红霉素明显抑制,CYP 3A4,的活性。,红霉素对,CYP 3A4,活性的抑制会,导致帕罗西汀的蓄积。,帕罗西汀的蓄积又会,对,CYP 2D6,产生更强的抑制作用。,最终，,减少可待因转化为吗啡的数量，,并由于,CYP 2D6,被强力抑制引至贝他乐克的蓄积。,76,四种药物的相互作用,可见四种药物的相互作用,不仅存在而且很复杂。,77,药物间相互作用的临床表现,由于可待因转化为吗啡的过程被抑制，疼痛症状的缓解程度就会下降。,可待因缓解疼痛疗效的降低,是药物间相互作用,(drug-drug interaction,DDI,),效应所致，而,不是患者对吗啡的镇痛作用无反应。,但这种情况可,被误解为患者渴求更多的鸦片,类物质。另外，这种,不能缓解的疼痛也可能与患者的抑郁表现相吻合。,78,大量蓄积的贝他乐克通过阻断,肾上腺素能受体引起心脏,变时效应,（如心率减慢）和,离子效应,（如搏出量下降），从而降低心输出量，可,导致明显的低血压。,另外,贝他乐克浓度轻度升高可能仅会使患者,感觉疲乏，此时,可能被误认为抑郁症状的加重。,药物间相互作用的临床表现,79,药物间相互作用的临床表现,患者抑郁症状的明显恶化可能会,使医生提高帕罗西汀的用量，使问题更加严重。,帕罗西汀剂量的增加,可以升高帕罗西汀的浓度并对,CYP 2D6,进一步抑制，进而,使贝他乐克的浓度再读升高,，,导致患者的情况更加严重。,最终由贝他乐克浓度升高,所致的血压不良反应更加明显。,80,严重后果,1,）很容易被解释为,患者对可待因的镇痛作用,“,抵抗,”,，,医生就会加大可待因的剂量或选择其他药物，同时,患者对贝他乐克,“,敏感,”,又会使医生减少贝他乐克的剂量或选择其他抗高血压药物。,81,严重后果,2,）因为,CYP3A4,被红霉素抑制，帕罗西汀的清除率下降，浓度增高，可能被认为患者对帕罗西汀,“,敏感,”,，处方剂量的帕罗西汀产生了比预期更强的效应。故此，医生就会下调帕罗西汀的剂量或换用其他抗抑郁剂,导致抑郁加重或复发。,82,严重后果,3,）当患者停用红霉素后，患者的,“,抵抗,”,和,“,敏感,”,发生了变化。如果在不了解患者为什么,“,敏感,”,的情况下减少患者的用药剂量，则会因为用药量低于标准有效剂量而使患者的疾病复发，导致患者,产生更多的治疗需求。,83,二）抗抑郁药物的量效关系。,84,剂量不足,治疗时间不够长,误诊（如双相障碍）,共患其他精神障碍（如药物滥用,OCD,PTSD,）,共患其他躯体疾病（如甲减、高血压、糖尿病）,伴精神病性特征,药物代谢动力学因素导致血药浓度变化：药物相互作用,合用代谢诱导剂,快,/,慢代谢,抗抑郁药物疗效不足的原因,Maurizio Fava,Next-Step Pharmacological Strategies in Resistant Depression,present in 2005,85,决定药物疗效的因素,对靶部位的亲和力,在靶部位的药物浓度,患者的,生物学特征,临床效果,吸收,分布,代谢,消除,(ADME),遗传,年龄,疾病,环境,(GADE),Preskorn SH.Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors.Caddo,OK:Professional Communications,Inc;1996.,=,86,SSRIs,的药代动力学,Van Harten.,Clin Pharmacokinet,1993.,Preskorn.,Clin Pharmacokinet,1997.,Preskorn.,J Clin Psychiatry,1993.,由表可知氟西汀、氟伏沙明及帕罗西汀均呈非线性药动学特征，当剂量逐步上升时将导致血药浓度不成比例地增加易发生不良反应,故需,TDM,而西酞普兰则否,;,当然,SSRIs,最好进行,TDM,建立治疗窗。,87,决定药物疗效的因素,对靶部位的亲和力,在靶部位 的药物浓度,患者的,生物学特征,临床效果,吸收,分布,代谢,消除,(ADME),遗传,年龄,疾病,环境,(GADE),Preskorn SH.Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors.Caddo,OK:Professional Communications,Inc;1996.,88,剂量和清除率：影响临床效应的重要因素,Preskorn SH.Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors.Caddo,OK:Professional Communications,Inc;1996.,剂量,清除率,稳定,血药浓度,临床效应,线性药代动力学的药物更加容易控制,对酶的抑制,/,诱导少,89,决定药物疗效的三因素,对靶部位的亲和力,在靶部位 的药物浓度,患者的,生物学特征,临床效果,吸收,分布,代谢,消除,(ADME),遗传,年龄,疾病,环境,(GADE),Preskorn SH.Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors.Caddo,OK:Professional Communications,Inc;1996.,90,患者的生物学特征和剂量的关系,遗传：,家族中有抑郁症病史的患者剂量相对偏大,年龄：,老年人、儿童应该从低剂量开始,共病：,伴随其他精神疾病如强迫障碍、人格障碍者往往需要较大剂量,环境：,躯体内环境，是否有服用其他可能有影响的药物和食物，是否有可能发生药物相互作用（,DDI),或食物药物相互作用,(FDI,）？,Preskorn SH.Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors.Caddo,OK:Professional Communications,Inc;1996.,91,决定药物疗效的三因素,对靶部位的亲和力,在靶部位 的药物浓度,患者的,生物学特征,临床效果,吸收,分布,代谢,消除,(ADME),遗传,年龄,疾病,环境,(GADE),Preskorn SH.Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors.Caddo,OK:Professional Communications,Inc;1996.,合理的剂量和血药浓度,是治疗中达到理想临床效果的基础,92,策略三：重视两种抑郁临床相的诊治,一）抑郁症缓解期残留症状的诊治,二）非典型抑郁症的诊治,93,一）抑郁症缓解期残留症状的诊治,94,早在,20,世纪,70,年代就有学者提出：,1,、重性抑郁患者治疗后仍然存在的残留症状且与抑郁症长期的不良预后密切相关；,2,、只要存在残留症状就难以取得痊愈，预示更可能复发，造成明显的社会和职业功能损害。,Giovanni,Andrea Fava,Stefania Fabbri,Nicoletta Sonino,2002.Residual symptos in depression:An emerging therapeutic target.Progress in Neuro-Psychopharmacology&Biological Psychiatry 26(2002)1019-1027,重视残留症状的临床意义,95,抑郁症残留症状的发生率：,32%-76%,；,有学者在,64,例经治疗有部分疗效的重症抑郁患,者（治疗后,HAMD17,项评分在,8-18,分之间）发现有,75%,存在残留症状。,王飙，王祖成,.,抑郁症病人残留症状的治疗以及对易于复发的影响,.,中国新药与临床杂,志（,2005,），,2005,年,9,月 第,24,卷 第,9,期,680-683,页,残留症状的发生率,抑郁症的残留症状除在急性期治疗后出现外，亦可,存在于疾病复发的前驱阶段。,96,老年抑郁患者虽经,SSRIs,治疗，仍可存在显著的,残留焦虑和残留睡眠障碍（特别是主观感觉的睡眠,质量障碍），往往预示新一次的抑郁发作即将发生。,可以确认，持续存在的残留性焦虑和主观睡眠,质量差是老年抑郁患者长期不良预后的主要预测因素。,Alexandre Y.Dombrovski,Benoit H.Mulsant,Patricia R.Houck,Sati Mazumdar,Eric J.Lenze,Carmen Andreescu,Jill M.Cyranowski,Charles F.Reynolds.2007.Residual symptoms and recurrence during maintenance treatment of late,老年抑郁患者的残留症状,97,最常见的残留症状,最常见的残留症状包括：,焦虑（躯体和精神性焦虑）,烦躁不安,人际关系不合,疲劳感,睡眠障碍,性功能障碍,抑郁情绪,内疚感和罪恶感,这些症状可与患者病前或前驱期的人际关系不,和及烦恼相