骨髓间充质干细胞来源外泌体治疗TMJOA的研究进展.pdf

新疆医学第 53 卷文献综述骨髓间充质干细胞来源外泌体治疗 TMJOA 的研究进展朱远茂，满城*（遵义医科大学附属口腔医院口腔颌面外科，贵州遵义 563000）中图分类号：R780文献标识码：A文章编号：10015183（2023）0446803第 53 卷第 4 期2023 年 4 月新疆医学XINJIANG MEDICAL JOURNALVol.53No.4April.2023颞下颌关节骨关节炎（temporomandibular jointosteoarthritis，TMJOA）属于慢性、退行性、破坏性疾病，在功能运动时表现为关节疼痛、关节绞锁、杂音、张口受限等临床症状1；病理上常观察到关节软骨和软骨下骨的退行性改变并伴有滑膜炎的关节炎症，发病机制暂未明确。有研究认为该病的发生可能与软骨细胞破坏、软骨下骨退化、免疫反应、关节负重、神经精神等因素相关。由于其发病机制不详，目前缺乏特异性的治疗手段，主要以缓解临床症状为主2-4。在研究 TMJOA 的动物模型时发现骨髓间充质干细胞来源的外泌体（bone mar-row mesenchymal stem cell-derived exosomes，BMM-SCs-Exo）对 TMJOA 具有积极效应，本文就 BMM-SCs-Exo 在 TMJOA 的治疗中的潜在的作用及可能的机制做综述5，6。1 骨髓间充质干细胞与外泌体间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是来源于中胚层的多能干细胞，最初在骨髓中发现且以骨髓组织中含量最为丰富，骨髓来源的 MSC又称为骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchy-mal stem cells，BMMSCs），因其具有多向分化潜能、促进细胞增值、免疫调控等特点，现常用于研究软骨损伤的修复，BMMSCs 体外培养下可诱导软骨细胞增殖，提示其在软骨修复的过程中具有积极作用5，6。随着对 BMMSCs-Exo 研究的兴起和探索的深入，研究者发现 BMMSCs-Exo 在治疗 TMJOA 时有重要意义7，可能参与某些信号通路传导，因此探寻 BMMSCs-Exo 与 TMJOA 的关系也逐渐成为该领域的研究热点8，9。BMMSCs 来源广泛并可在体外增殖并保持分化潜能的状态，可以大量培养及制备外泌体（exosomes，Exo）10。Exo 是指直径在 30nm-150nm 包含了生物学活性的 mRNA、miRNA 及蛋白质的球状囊泡，可以由 MSCs、巨噬细胞、树突状细胞等不同类型的细胞合成释放，且广泛分布于各种体液中，如血液、脑脊液、腹水等11。最初在观察大鼠网织红细胞时，研究者发现了一种囊泡，并明确这些囊泡并非溶酶体12；而后运用电镜观察绵羊网织红细胞的实验中证实“囊泡”直径约为 50nm 且表面存在信号受体13；后来 Johnstone 等则正式将观察到的囊泡命名为“ex-osomes”，即外泌体14。起初研究者单纯认为 Exo 是细胞膜蛋白脱落的简单过程，随着研究的深入，证实了 Exo 中含有功能性基因片段、微小核糖核酸和蛋白质等物质具有双层膜的囊泡且存在相应功能15，16；而 BMMSCs-Exo 表面标志物特异性表达CD9、CD63、CD81、HSP70 及 TSG101 等 特异性蛋白，阴性表达 Grp9417，可以通过检测这一类表面标志物验证提取的 Exo 是否来源单一。通过对 Exo 的成分、形成过程、功能及其作用机制进行了更深入的探索，发现 Exo 可以介导细胞间通讯16，18，19。同时研究 BMMSCs-Exo 对 TMJOA治疗作用中发现其可通过多种途径产生包括促进软骨及基质形成、加速组织修复和调节炎症反应等产生作用20。近些年来对 BMMSCs-Exo 在 TMJOA的研究中，一方面研究集中在 TMJOA 过程中内源性 BMMSCs-Exo 的诊断意义和生物学效应；另一基金项目：贵州省卫生健康委科学技术基金（项目编号：gzwkj2021-350）。作者简介：朱远茂，男，在读硕士，住院医师，研究方向：颞下颌关节外科。通信作者：满城，男，博士，主任医师，研究方向：颞下颌关节外科。E-mail：。第 4 期方面，研究人员研究 BMMSCs-Exo 对 TMJOA 的治疗策略的优化和潜在的治疗靶点的研究11，18，21，22。2 BMMSCs-Exo 在 TMJOA 治疗中的作用2.1 BMMSCs-Exo 治疗 TMJOA 可能的机制BMMSCs-Exo 可介导细胞间通讯，但具体的信号通路不明确，在 BMMSCs-Exo 治疗 TMJOA 的研究中，目前认为的机制包括 Wnt/-catenin 信号通路、基质金属蛋白酶-13（MMP-13）、Notch 信号通路家族表达异常和 Exo 中的微小核酸通过旁路途径影响关节软骨代谢等。在 Wnt/-catenin 信号通路传递中起着重要作用的信号通路包括 Wnt 家族、-catenin、Axin、糖原合成酶激酶-3（GSK-3）及 Runx2 等。Wnt/-catenin 信号通路中下游基因的过度表达或沉默表达均会引起颞下颌关节（temporomandibular joint，TMJ）的代谢异常，导致 TMJOA 的进展23，24。运用Exo 后可上调 Wnt 信号通路表达以促进胶原蛋白的表达，可增加软骨细胞增殖和细胞基质合成能缓解 TMJOA 的疾病进展25，26。基质金属蛋白酶-13（MMP-13）通常在 TMJOA 病例的关节软骨中过度表达，而正常 TMJ 组织中几乎检测不到，通过BMMSCs-Exo 可抑制 MMP-13 的上游调控蛋白的表达，可保护软骨下微结构，具有较好的缓解TMJOA 的作用27，28。Notch 信号家族中的 Notch1、Jagged1、Hes1 和 Hes5 在 TMJOA 动物模型中表现为过表达，BMMSCs-Exo 通过抑制 Notch 信号家族的过表达可延缓 TMJOA 的进展29，30。Exo 的微小核糖核酸（micro-RNA，miRNA）也是参与 TMJOA 进程的重要调节因子，miRNA 是小的内源性非编码核糖核酸分子，研究发现 BMMSCs-Exo 生物信号的传递可能是通过效率更高的缝隙连接将 miRNA 转导到其他细胞中31，32。Exo 的 miR-23b 可以通过抑制蛋白激酶 A（PKA）信号转导，诱导人关节的软骨形成分化增殖来发挥其作用34。另一方面，miR-125b 和 miR-320 可以通过下调聚集蛋白聚糖酶-4（ADAMTS-4）和 MMP-13 两种在人骨关节炎软骨细胞中上调的细胞外基质蛋白酶的表达来减轻细胞外基质的破坏，从而减轻关节炎症25，35。2.2 BMMSCs-Exo 参与 TMJ 软骨的增殖与分化TMJOA的发生与发展和软骨细胞破坏及软骨下改建密切相关36，关节软骨是 TMJ 重要的组成部分，由软骨细胞和基质（主要为型胶原）构成，是TMJ 行使正常功能的关键。而发生骨关节炎时常伴随着关节软骨细胞破坏及软骨下改建，此时往往不能自然逆转，而现有的临床诊疗技术只能缓解临床症状和延缓疾病进展，并不能治愈37；而近年研究发现 BMMSCs 在软骨修复中的动物模型研究中能观察到软骨增殖与修复现象，提示 BMMSCs 在软骨修复或软骨组织再生中具有修复的潜能1，38，同时研究也表明，这种基于 BMMSCs 的治疗 TMJOA 的效果是由细胞释放的 Exo 介导的，BMMSCs-Exo疗法具有无细胞、便于使用、也易于改造以支持不同给药途径的优点，长期积累的证据表明，Exo 是通过旁分泌介导发挥治疗作用，并不是通过直接细胞替代修复5，6，39。检测 TMJOA 病理改变中常作为炎症指标的炎症细胞因子包括白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-12（IL-12）和肿瘤坏死因子-（TNF-）等。此外，TMJOA 患者的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平在炎性滑膜组织中也升高40，41。TMJOA 模型中常可通过抑制或拮抗这一类的炎症细胞因子而减少关节软骨细胞凋亡、软骨吸收及基质破坏，延缓疾病的进程，从而为关节软骨提供更多修复改建的可能。BMMSCs-Exo可促进软骨细胞迁移运动和增殖能力，减少软骨细胞的破坏，对调控软骨细胞的增殖分化有重要作用，阻止关节炎症对软骨的破坏以减缓炎症的进一步发展，促进软骨组织修复。Wong 在研究中发现 BMMSCs-Exo 可以促进型胶原蛋白（collagen type，Col）和硫酸化糖胺聚糖的合成，加速软骨缺损区域的细胞基质修复。在软骨缺损部位用 Exo 处理的小鼠中，能观察到软骨和软骨下骨修复痕迹，其特征表现为透明质酸软骨的规则填充、与邻近软骨的完全结合以及细胞外基质层的恢复。然而，在透明质酸处理的对照组中，在缺损部位观察到的软骨修复不如 Exo 组软骨修复效果良好且差异有意义。有实验中也发现小鼠 BMMSCs 提取的 Exo 通过重建软骨细胞稳态、降朱远茂，等；骨髓间充质干细胞来源外泌体治疗 TMJOA 的研究进展469新疆医学第 53 卷低软骨细胞凋亡和促进巨噬细胞的功能作用，在体外发挥了相似的功能作用26，42。3 结语目前，BMMSCs-Exo 在 TMJOA 中的研究结果逐渐被广大研究者接受。TMJ 软骨受损是 TMJOA发病的核心，BMMSCs-Exo 在治疗 TMJOA 的过程中发现其能显著降低软骨破坏程度且具有修复效果，从而缓解 TMJOA 的进展，对于 BMMSCs-Exo在治疗 TMJOA 的机制的研究中，目前暂无一致的共识，而随着生物科学技术的进一步发展，其作用机制将逐渐清晰明了。关于 TMJOA 模型通常是利用实验动物进行模型建立，而目前大多数研究结论是在动物模型上得出的，并不完全与人类疾病发病机制一致，同时也应注意 TMJOA 属于多因素慢性进行性退行性疾病，然而多数动物模型设计是通过单一的急性损伤因子造成关节破坏，并不是慢性损伤，因此需要研究人员投入更多的精力和时间对这种慢性退行性疾病的发病机制、BMMSCs 的运用潜力以及 BMM-SCs-Exo 治疗方案进一步的研究，为 BMMSCs-Exo 治疗 TMJOA 提供了一个安全、有效、全面的范例。值得肯定的是在 TMJOA 的治疗中使用 BMM-SCs-Exo 在其治疗效果具 有很大的潜 力，对TMJOA 的治疗也将产生重大影响。参考文献1Wang X D,Zhang J N,Gan Y H,et al.Current understanding of pathogenesisand treatment of TMJ osteoarthritisJ.Journal of dental research,2015，94（5）：666-673.2Bergstrand S,Ingstad HK,M覬ystad A,et al.Long-term effectiveness of arthrocen-tesis with and without hyaluronic acid injection for treatment of temporomandibularjoint osteoarthritisJ.Journal of oral science,2019，61（1）：82-88.3Renn TA,Chung AC,Gitt HA,et al.Temporomandibular arthropathies:A retro-spective study with histopathological characteristicsJ.Med Oral Patol Oral CirBucal.2019，24（5）：e562-e570.4Liu F,Steinkeler A.Epidemiology,diagnosis,and treatment of 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