骨质疏松症治疗分子靶点的研究进展.pdf
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1、食品与药品 Food and Drug 2023年第25卷第4期 XIII骨质疏松症治疗分子靶点的研究进展於怀龙,张秀华,邵华荣,刘英梅,张小刚,郭新艳,刘 飞*(山东省药学科学院 山东省生物药物重点实验室 山东省多糖类药物工程实验室 多糖类药物发酵与精制国家地方联合工程实验室,山东 济南 250101)摘 要:维持骨量和骨密度的骨重塑过程是通过成骨细胞和破骨细胞的平衡作用实现骨量和矿物质稳态。骨重塑平衡被打破,会导致骨质和骨骼强度退化,继而引发骨质疏松症。这种不平衡可能是骨细胞产生的各种分子作用于其他骨细胞并影响细胞活动的结果。了解这些分子对骨骼的影响有助于确定预防和治疗骨骼疾病的靶点。本文
2、重点介绍了由成骨细胞和破骨细胞产生的分子及其作用机制研究进展,同时也简要概括了骨质疏松症中性激素对这些细胞的调控作用。关键词:骨质疏松症;骨重塑;成骨细胞;骨细胞;破骨细胞中图分类号:R966 文献标识码:A 文章编号:1672-979X(2023)04-XIII-08DOI:10.3969/j.issn.1672-979X.2023.04.021Research Progress on Molecular Targets for Treatment of OsteoporosisYU Huai-long,ZHANG Xiu-hua,SHAO Hua-rong,LIU Ying-mei,ZHA
3、NG Xiao-gang,GUO Xin-yan,LIU Fei(Shandong Key Laboratory of Biopharmaceuticals,Shandong Engineering Laboratory of Polysaccharide Drugs,National-Local Joint Engineering Laboratory for Fermentation and Purification of Polysaccharide Drugs,Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences,Jinan 250101,China)
4、Abstract:The process of bone remodeling is maintenance of bone mass and bone mineral density through the balance of osteoblasts and osteoclasts.Disruption of bone remodeling balance would lead to the degradation of bone and bone strength,and then lead to osteoporosis.This imbalance may be the result
5、 of the action of various molecules produced by bone cells on other bone cells and the effect on other cell activities.Understanding the effect of these molecules on bone can help identify the targets for the prevention and treatment of bone diseases.In this article,we focus on the molecules produce
6、d by osteoblasts and osteoclasts,and the research progress on their action mechanisms on these cells.At the same time,the regulative role of sex hormones on osteoblasts and osteoclasts is also briefly introduced.Key Words:osteoporosis;bone remodeling;osteoblast;osteocyte;osteoclast收稿日期:2022-09-20基金项
7、目:山东省自然科学基金面上项目(编号:ZR2021MH219);山东省重点研发计划资助项目(编号:2021CXGC010501)作者简介:於怀龙,硕士,研究方向:生物工程,E-mail:*通讯作者:刘飞,研究员,研究方向:生物工程,E-mail:骨质疏松症是一种常见的骨骼疾病,影响着全球约2亿患者,世界卫生组织将骨质疏松症定义为“以骨量低和骨组织微结构退化为特征的进行性系统性骨骼疾病”1。骨质疏松症分为两类:原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症,原发性骨质疏松是随着年龄的增长而发生的一种退行性病变,继发性骨质疏松是因为某种疾病或其他原因而导致的骨质疏松2。骨质疏松症治疗需要以个体为基础,综合考虑
8、给药方案的安全性、有效性和成本,以达到预期的疗效3。因此了解骨质疏松症的分子机制对于开发有效的治疗方案非常重要。人体正常骨重建进程中,成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收处于动态平衡状态,以维持骨代谢中正常的骨稳态4,而骨质疏松患者中XIV 食品与药品 Food and Drug 2023年第25卷第4期这种平衡被打破,破骨细胞活性超过成骨细胞,导致骨吸收增加,骨皮质变薄,骨小梁消失,骨质变差,进而易引发脊柱和髋部及长骨等部位骨折。为了维持骨内稳态,需要多种因子、细胞和通路共同参与,以协调成骨细胞和破骨细胞的功能5。本文总结了成骨细胞和破骨细胞调控骨重塑的分子机制,以及治疗骨质疏松症的靶
9、点,为骨质疏松症药物的开发提供参考。1 骨重塑骨重塑是破骨细胞和成骨细胞分别独立降解旧骨和形成新骨的过程,这个过程对人体骨内环境稳定至关重要,它涉及骨形成和骨吸收的平衡协调,以支持骨量和全身矿物质内环境稳定。骨重塑可分为5个阶段:激活期、骨吸收期、逆转期、成骨期和终止期6,这些过程在骨架内的多个位置同时但异步进行。控制破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成的重要分子信号包括:核因子B(NF-B)、NF-B受体激活剂(receptor activator of NF-B,RANK)、NF-B受体激活剂配体(receptor activator of NF-B ligand,RANKL)、破骨细胞形成抑制
10、因子(osteoclastogenesis inhibitory factor,OPG)和典型的Wnt信号通路等。同时该过程还受旁分泌调节因子(如细胞因子、生长因子、前列腺素)和内分泌调节因子如甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、降钙素、维生素D、糖皮质激素、生长激素和性激素的调节7。转化生长因子(transforming growth factor-,TGF-)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)和RANKL等局部调节因子,和维生素D、钙、甲状旁腺激素、性激素等系统调节因子6,共同维持人体骨
11、骼局部和全身内环境平衡稳定。2 成骨细胞相关分子生物学信号成骨细胞是骨形成的主要功能细胞,负责骨基质的合成、分泌和矿化。成骨细胞分化分为3个不同的阶段:骨祖细胞、前成骨细胞和成骨细胞8。骨祖细胞的形成标志是转录因子 SRY相关盒基因9(SRY related box-9,Sox9)的表达,然后骨祖细胞随着runt相关转录因子2(runt-related transcription factor 2,RUNX2)在其细胞中的表达,向成骨细胞发育9。成熟阶段的前成骨细胞受Wnt/-连环蛋白(Wnt/-catenin)信号诱导表达成骨细胞特异性转录因子Osterix(Osx),该因子和RUNX2是成
12、熟成骨细胞形成的标志9。在骨骼维护的过程中成骨细胞还表达分泌其他信号分子,如骨钙素、RANKL、OPG、Osx、增强子结合蛋白、骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic protein 2,BMP2)、叉头盒蛋白O(forkhead box protein O,FoxO)和核因子红细胞2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)等,这些分子通过信号通路严格控制骨重塑过程。2.1 Wnt信号通路中相关分子生物学信号Wnt/-catenin信号通路是一个进化上保守的细胞通讯系统,在干细胞更新、细胞增殖和细胞分化中起着
13、重要作用。Wnt信号通路可分为两种途径:典型的-catenin依赖性途径和非典型的-catenin非依赖性途径。遗传或表观遗传变化降低或过度激活Wnt/-catenin信号可导致人类疾病,如骨质疏松症10。Wnt蛋白是分泌型糖蛋白家族的成员,在成骨细胞分化过程中起着关键作用,Wnt10a和Wnt10b的过度表达可通过典型的-catenin依赖途径极大地稳定-catenin,刺激细胞向成骨细胞分化,并抑制脂肪生成。Wnt6相较Wnt10a和Wnt10b刺激成骨细胞生成的作用较弱,但研究显示Wnt6基因敲除会增强前脂肪细胞分化,削弱成骨细胞生成11。W n t 信 号 通 路 受 分 泌 型 卷
14、曲 相 关 蛋白(secreted frizzled-related protein,sFRP)、Dickkopf-1(DKK1)和硬化蛋白等抑制剂调节。sFRP作为Wnt的诱饵受体,能结合Wnt和卷曲(frizzled,Fz)受体以干扰Wnt信号传导。低密度脂蛋白受体相关蛋白(low density lipoprotein receptor related protein,LRP)广泛表达于细胞表面的分子,是Wnt蛋白的共受体,研究显示LRP5基因表达的缺失或增加影响着骨骼的形成,能导致骨质疏松或骨质增生12。DKK1能通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(LRP5/6)的BP1和BP3结构
15、域结合,并与跨膜蛋白Kremen1/2形成复合物,增加LRP5/6的内化,从而抑制经典Wnt途径,减少骨食品与药品 Food and Drug 2023年第25卷第4期 XV量生成。硬化蛋白同样可通过与LRP5/6及LRP4受体相关蛋白的BP1结构域结合,阻断经典Wnt信号途径,抑制新骨形成13。Jia等14已证实硬化蛋白抑制剂对骨合成代谢的调控非常有效,可增加骨形成和骨密度,并降低患者骨折风险。2.2 RUNX2RUNX2是转录因子RUNX家族的一员,参与成骨细胞分化、软骨细胞成熟及破骨细胞生成等骨骼形态发生过程。RUNX2对于成骨细胞的成熟,以及膜内和软骨内的骨化至关重要,RUNX2的表达
16、是间充质干细胞向成骨细胞分化的充分必要条件15。RUNX2能调控众多因子转录,如在成骨细胞中RUNX2可通过调节Osx的表达,诱导前骨细胞向成骨细胞分化16;调节成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)2和FGFR3的表达,促进成骨细胞和祖细胞的增殖17。RUNX2还可通过结合启动子或增强子的核心位点来调节骨钙蛋白、Osx蛋白、骨唾液酸蛋白(bone sialoprotein,BSP)和T细胞受体增强子等不同基因的转录,完成间充质细胞对成骨细胞系发育的控制作用18。但RUNX2的过度表达会抑制成骨细胞的成熟,降低I型胶原和骨钙蛋白的
17、表达,导致成骨细胞停滞在未成熟阶段19。2.3 骨钙素骨钙素,也称为骨-羧基谷氨酸蛋白,是一种由成骨细胞分泌的非胶原、维生素K依赖性蛋白20。骨钙素合成后在17,21,24 3个位点进行谷氨酸羧基化修饰,修饰后的骨钙素可与游离的钙离子和羟基磷灰石结合,通过与I型胶原相互作用来维持骨的结构特性。间充质干细胞中骨钙素基因缺失会延迟骨矿物质的成熟,降低骨中钙和羟基磷灰石含量,引起骨质疏松。2.4 OsxO s x 是 一 种 锌 指 蛋 白,属 特 异 性 蛋 白(specifieity protein,Sp)/Krppel样因子(KLF)21,与成骨细胞分化和骨形成有关,是成熟的成骨分化所必须的因
18、子,可触发未成熟的成骨细胞分化为成熟的成骨细胞最终分化为骨细胞22。Nakashima等23证实在Osx缺失的小鼠中,间充质细胞无法沉积骨基质,骨膜中的细胞也无法分化为成骨细胞。在成人骨中,成骨细胞中Osx的失活降低了腰椎的骨密度和骨形成率,减少了长骨长度,使皮质骨更薄、更多孔,但未成熟小梁骨增加。虽然骨骼中的Osx失活会在成骨细胞中产生功能缺陷,但不会影响成骨细胞增殖或破骨细胞形成24。Lee等25发现敲除MC3T3-E1成骨细胞中的Osx基因,成骨细胞的细胞分化和结节形成显著减少。Osx基因的敲除使15个与细胞分化相关的基因上调,2个基因下调,15个上调基因中,原纤维蛋白2和骨膜蛋白的表达
19、显著增加,表明原纤维蛋白2和骨膜蛋白可作为Osx在成骨细胞分化中的候选靶点26。2.5 BMP2BMP是属于TGF-超家族的生长因子,可促进间充质干细胞向成骨细胞分化,目前已鉴定出的BMP有20多种,它们不仅可促进骨的形成,在心脏生成、神经生成、眼睛形成及脂肪生成和软骨生成中也发挥着重要作用27。目前的研究已显示BMP2和BMP4在成骨细胞分化中是必不可少的,被认为具有改善患者骨折愈合治疗效果的潜力。在Dkk1过度表达和Ctnnb1(编码-catenin基因)条件性敲除的情况下,BMP2诱导异位骨形成的功能被拮抗,BMP2可能通过上调LRP5蛋白表达和稳定-catenin蛋白诱导成骨细胞定向分
20、化与增殖28-29。且BMP2还与机械刺激信号相互作用,最终作用于Hippo信号通路的重要转录因子YAP/TAZ(原癌基因Yes相关蛋白/转录共激活因子),激活成骨基因并驱动成骨分化,参与骨软骨生长发育及其重建过程,加速骨缺损修复30-31。2.6 FoxOFoxO是一种转录因子,主要参与细胞凋亡、DNA修复和清除活性氧自由基过程。哺乳动物中FoxO包括4个成员:FoxO1、FoxO3、FoxO4和FoxO6,其中FoxO1在骨骼肌中表达丰富,FoxO3在骨骼中也有表达,在成骨细胞中发挥重要作用。据报道FoxO功能丧失或增强可显著改变骨细胞功能和细胞间信号传导,其功能障碍可导致骨质疏松症或其他
21、骨骼疾病32。FoxO对成骨细胞和破骨细胞均有影响,在成骨细胞中,FoxO可与骨钙素基XVI 食品与药品 Food and Drug 2023年第25卷第4期因启动子结合,抑制骨钙素的表达,并与RUNX2结合,抑制其活性,从而使骨细胞数量减少。在破骨细胞中,FoxO通过磷酸化引起转录激活,直接促进破骨细胞的凋亡。FoxO也可通过成骨细胞间接影响破骨细胞,表现在FoxO可抑制Wnt信号传导,同时增加成骨细胞系中骨保护素表达,阻断RANK与RANKL之间的相互作用,减少破骨细胞的分化与成熟33。Iyer等34研究表明在I型糖尿病小鼠模型中,敲除成骨细胞、祖细胞中的FoxO1、3和4,可减轻松质骨的
22、强度下降。Teixeira等35也发现在成骨刺激剂的影响下,小鼠间充质细胞FoxO1表达和活性均有所增加,进而刺激成骨标志物如RUNX2、碱性磷酸酶和骨钙素的表达,促进间充质细胞向成骨细胞分化。2.7 Nrf2Nrf2是重要的抗氧化转录因子,可激活并调控下游抗氧化蛋白解毒酶,是治疗多种疾病的潜在靶点36。研究表明,Nrf2作为一种抗氧化应激因子,在骨发育代谢中也有重要作用,主要抑制成骨细胞中RUNX2的转录活性,负性调节RANKL诱导的破骨细胞生成37。Pan等38发现服用阿齐沙坦可抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/NF-B信
23、号通路,改善卵巢切除(OVX)引起的骨质疏松症,并降低体内活性氧水平,抑制氧化应激。Nrf2沉默可逆转阿齐沙坦对MAPK/NF-B信号通路的抑制作用,这可能成为治疗破骨细胞过度激活引起骨质疏松症的新靶点。2.8 AP-1活化蛋白1(activator protein 1,AP-1)是骨骼发育中的重要调节因子,对于成骨细胞稳态至关重要,TGF-、甲状旁腺激素和1,25二羟基维生素D均可诱导激活AP139。AP-1主要由Jun蛋白家族、Fos蛋白家族、转录激活因子(activating transcription factor,ATF)及J结构域蛋白(J domain-containing pro
24、tein,JDP)亚家族组成,亚家族单体以同源或异源二聚体的形式结合DNA靶序列,参与靶基因调节。在骨形成方面,AP1中的Fosb优先与Runx2启动子中的成骨细胞特异性增强子Ce1结合,促进成骨细胞的分化与形成,但Fosb短异构体Fosb则会导致骨硬化的发生40。同样,Fos样抗原1(FOSL1),也称为Fos相关抗原1(FRA1)的过表达也会加速成骨祖细胞向成骨细胞的分化,从而导致骨硬化41。2.9 Sox9Sox9是SRY(雄性性别决定基因)相关基因家族中的转录因子,也是骨祖细胞形成的重要标志,对骨细胞形成起到至关重要的作用。Kuwahara等42研究发现Sox9阳性祖细胞可协调小鼠肋骨
25、的大规模再生,促进骨修复。Julian43也发现Sox9可促进肥大软骨细胞中成骨细胞相关基因的表达,并促进这些细胞随后转分化为成骨细胞。人体SOX9基因突变会导致患者个体天生具有骨骼缺陷,如小下颌/小颌畸形、侏儒症和其他骨骼畸形。通常,整个成年期Sox9的表达可持续维持软骨和骨骼的发育43。2.10 osteolectin与FAP骨凝集素(osteolectin)可逆转骨质疏松症相关的骨丢失,可作为成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)的内源性抑制剂促进骨矿化。研究证实osteolectin阳性细胞是一种具有成骨功能的成骨祖细胞,可促进骨髓中的
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