睾丸混合性生殖细胞肿瘤11例诊治报告.pdf

674临床研究睾丸混合性生殖细胞肿瘤11例诊治报告单祖卷，王锦锐，余闫宏（昆明理工大学附属云南省第一人民医院泌尿外科，云南昆明6 50 10 0）Diagnosis and treatment of testicular mixed germ cell tumor:a report of 11 casesSHAN Zujuan,WANG Jinrui,YU Yanhong(Department of Urology,The First Peoples Hospital of Yunnan Province Affiliated to Kunming Universityof Science and Technology,Kunming 650100,China)ABSTRACT:Objective To explore the diagnosis and treatment of mixed germ cell tumor(MGCT).Methods Clinicaldata of 11 confirmed MGCT cases treated in our hospital during Mar.2017 and Aug.2022 were retrospectively analyzed.Theclinical characteristics,treatment methods and therapeutic effects were analyzed.The relevant literature and guidelines werediscussed.Results MGCT cases accounted for 18.3%(11/60)of testicular cancer(TC)cases and 21.2%(11/52)of germ celltumor(GCT)cases treated in our department during the same period.All 11 MGCT cases had unilateral lesions,which were onthe left side in 7 cases,and on the right side in 4 cases,with a ratio of left to right side of 1.75:1.The age of onset ranged from21 to 52 years,average(29.88.7)years.All cases received unilateral radical orchiectomy(RO),7 received retroperitoneallymph node dissection(RPLND)(1 robotic RPLND),6 received postoperative chemotherapy,and 1 received postoperativeradiotherapy.During the follow-up of 2 to 66 Laverage(31.9 20.9)months,no recurrence or metastasis were observed.Conclusion MGCT is a relatively rare malignant tumor in clinical practice,with worse prognosis than seminoma germ celltumor(SGCT).Standardized diagnosis and treatment based on the special characteristics of each pathological type can improvethe survival.KEY WORDS:testicular cancer;retroperitoneal lymph node dissection;radical orchiectomy;chemotherapy摘要：目的结合11例睾丸混合性生殖细胞肿瘤（MGCT)患者的临床资料探讨MGCT的诊治。方法回顾性分析我科2 0 17年3月一2 0 2 2 年8 月收治的经术后病理证实为MGCT的11例患者的临床资料，总结其临床特点、治疗方式及治疗效果，并结合相关文献和指南进行讨论。结果MGCT患者占我科同一时期收治睾丸肿瘤（TC)的18.3%（11/6 0），占生殖细胞肿瘤（GCT）的2 1.2%（11/52）。11例MGCT病例均为单侧病变，左侧7 例，右侧4例，左右侧之比1.7 5：1。发病年龄2 152 岁，平均（2 9.8 土8.7)岁。所有病例均接受单侧睾丸根治性切除术（RO），7 例接受腹膜后淋巴结清扫术（RPLND)（其中1例为机器人辅助下RPLND)，6 例接受术后化疗，1例行术后放疗。随访2 6 6 月，平均随访（31.9士2 0.9)月，随访期内所有病例未见复发转移。结论MGCT是一种临床相对少见的恶性肿瘤,预后较精原细胞瘤（SGCT)差，规范诊治并兼顾各病理类型的特殊性能获得较长的生存。关键词：睾丸肿瘤；腹膜后淋巴结清扫；睾丸根治性切除术；化疗中图分类号：R737.21睾丸肿瘤（testicular cancer，T C)是一种好发于中青年的少见肿瘤，在西方国家占男性肿瘤的1%、泌尿系肿瘤的5%11,在我国的发病率略低于发达国家，但总体呈上升趋势2 1。约90%95%的TC为生殖细胞肿瘤（germcelltumours，G CT s），而睾丸混合性生殖细胞肿瘤(mixed germ cell tumours,MGCT)属于GCTs中非精原细胞瘤（non-seminoma germ收稿日期：2 0 2 2-0 9-15基金项目：云南省“高层次人才培养计划”名医专项（YNWR-MY-2020-031)通信作者：余闫宏，主任医师。E-mail：f i r s t 17 7 8 7 112 96 2 16 3.c o m作者简介：单祖卷，硕士研究生在读，研究方向：泌尿系统肿瘤。E-mail:J Mod Urol,Vol.28 No.8 Aug.2023文献标志码：AD0l:10.3969/j.issn.1009-8291.2023.08.007cell tumours,NSGCT)的常见类型，由2 种或2 种以上的病理成分组成，预后较精原细胞瘤（seminomagerm cell tumours,SGCT)差。目前,关于 MGCT 的规范诊疗认识尚浅，均以零星的个案报道为主，偶有小样本的临床研究。本文将对我科收治的11例MGCT患者的临床资料进行回顾性分析，旨在提高对该病的诊治水平。修回日期：2 0 2 2-12-0 11资料与方法收集云南省第一人民医院泌尿外科2 0 17 年3月一2 0 2 2 年8 月收治的经术后病理证实为TC的患者60例,其中 SGCT 24例、NSGCT 28例包括MGCThttp:/jmurology.xjtu.edu,cn;zgmnwk.cug.top现代泌尿外科杂志11例、畸胎瘤（teratoma，T)8 例、卵黄囊瘤（yolk sactumour,YST）7 例、胚胎癌（embryonal carcinoma，EC)2例、弥漫大细胞性淋巴瘤（非生发中心亚型）4例、Leydig细胞瘤1例、类癌1例、胚胎性横纹肌肉瘤1例、乳头状囊腺瘤1例。本文主要分析11例MGCT患者的临床资料。1.1一般资料MGCT患者占我科同一时期收治TC的18.3%(11/6 0)，占GCTs的2 1.2%(11/52);11例均单侧病变,其中左侧7 例,右侧4例,左右侧之比1.7 5：1。发病年龄2 152 岁，平均（2 9.8 士8.7)岁。I期患者9 例，期2 例；2 例发生腹膜后转移（病例1、2）,1例发生肺转移（病例2）。10 例因睾丸肿大就诊，3例伴有疼痛，1例因外伤致破裂出血就医术中发现。所有病例术前行睾丸B超、胸腹部增强计算机断层扫描（computed tomography,CT)及睾丸核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI)检查。血清肿瘤标志物(serum tumor marker,STM)检查包括乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）、人绒毛膜促性腺激素（-human chorionicgonadotropin，-hCG）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP)3个指标：10 例行STM,1例因术前考虑睾丸损伤而未查STM。所有病例均接受单侧睾丸根治性切除术（radicalorchiectomy，RO），7 例接受保留神经的腹腔镜下腹膜后淋巴结清扫术（retroperitoneallymph node dissection,RPLND),1 例为机器人辅助下RPLND6例接受术后辅助化疗，1例行术后放疗。1.2分类与分期分类参照2 0 16 年WHO在2 0 0 4年分类系统基础上重新修订更新后推出的版本；分期参照国际抗癌联盟（UnionforInternationalCancerControl,UICC）2 0 0 9 年公布的第6 版TNM分期系统。1.3治疗1.3.1RO术均采取腹股沟斜切口，在内环口处分离结扎精索，高位切除睾丸。1.3.2RPLND术采取腹腔镜手术方式，按照美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancer Network,NCCN)指南所推荐模板行保留神经的单侧RPLND术，上界为肾动脉水平，下界为输尿管跨血管处，外界为患侧输尿管，清扫大血管周围淋巴结，腔静脉后、腔静脉主动脉间淋巴结需通过结扎腰动静脉，上抬腔静脉进行彻底清扫，患侧精索血管延续自汇人腔静脉处或左肾动脉处结扎离断连同周围脂肪切除。1.3.3辅助化疗BEP方案：依托泊苷10 0 mg/m，第15天静脉滴注;顺铂2 0 mg/m,第15天静脉2023年8 月第2 8 卷第8 期http:/jmurology.xjtu.edu,cn;zgmnwk.cug.top675滴注；博莱霉素30 U,每周静脉注射,第1、8、15天或第2、9、16 天，每隔2 1d重复。EP方案：依托泊苷、顺铂计量用法同上。1.3.4放疗病例8 行放疗，总剂量3 0.6 Gy，分17次放疗，每次剂量1.8 Gy，靶区体积95%。1.4随访I期患者第1、2 年每3个月随访1次，第34年每6 个月随访1次，以后每年随访1次；期患者第1年每2 个月随访1次，第2 年每3个月随访1次，第3、4、5年每6 个月随访1次，以后每年随访1次。2结 果随访2 6 6 月，平均随访（31.9士2 0.9）月，随访期内所有病例未见复发转移。11例患者的临床资料见表1。3 讨 论MGCT是睾丸NSGCT中的常见类型，但临床上少见，其病因目前尚不清楚，较多证据表明与遗传、环境、生活方式相关2 。NSGCT生长较快，影像特征与病理成分密切相关，影像学检查对其有良好的诊断效能。B超的敏感性几乎可达10 0%，常表现为规则的圆形和椭圆形异质肿块，具有坏死、出血、纤维化、囊性变及钙化区域3，含绒癌（choriocarcinoma，CC)成分时出血明显，含T成分时具有明显的囊变与钙化4。NSGCT在MRI中同样为异质性表现，基于T2WI的影像组学特征可能允许无创区分SGCT和NSGCT51，而CT可有效发现肺部及腹膜后淋巴结转移灶。本次收集的11例患者，除1例因睾丸破裂出血干扰外，其余均靠影像学检查在术前达到100%的诊断率。从病理资料看,MGCT可侵蚀正常睾丸组织，发生液化、坏死；B超上表现为患侧阴囊内弥漫性增大、回声强弱不均的囊实混合性包块，血流信号丰富；CT/MRI上表现为密度不均、混杂信号、不均匀强化的肿块，大多病例可见明确的坏死液化灶。影像学表现与报道基本符合。MGCT的确诊依赖于病理，随病理成分及占比的不同,其生物学行为、治疗方案和预后有所差异。研究显示，CC成分含有50%以上时约7 9%的患者3年内死于疾病，成分小于5%时对预后并无影响6 。同样，纯SGCT预后较好，当合并其他成分时（尤其是其他成分 30%则显示更高的隐匿性转移倾向及更差的预后7 。病理医生可根据每种病理成分镜下的经典形态做出诊断，但由于形态的变异，易导致漏诊和或误诊，免疫组化将有助于区分。c-kit在SGCT676J Mod Urol,Vol.28No.8Aug.2023(/0)XR(Z/O)(91/0)(z/0)(21/0)9XdA+(8/0)1送?%0 8LS面%0F+%09+LSA+S2?+ISA+S%09+0%0%08+00%00SS+L+ISA翼丰台1-Tu.su 82699 ddVI-T.n t8THATI-T.n&SSHATI-Tn 2OIHATI-T.n&IZHAT享HAT基?HAT1-Tu.Su s8sI dav鼻?HATI-T.n T2IHAT1-Tu.Su IIgdv基?HT基?HAT￥州￥州￥州o 88xo8()ooo 8x 6tfST ISOWONILdo 09xo t9H2一2H22334256780http:/;zgmnwk.cug.top现代泌尿外科杂志中呈弥漫性强表达（3十）,在NSGCT中阴性；与之相反，AE1/AE3在大多数NSGCT中阳性，因此二者可用于区别 SGCT和 NSGCTE8-10。CD 117 在 95%100%的SGCT中呈阳性，在EC中阴性，可区分SGCT和EC10。除此之外，OCT4、CD 30、SO X2、SLC43A1、SA L L 4和AE1/AE3在EC中具有较强的免疫反应性，其中SOX2有较高的特异性，CD30在化疗后免疫反应性降低，而化疗对 OCT4的影响可能较小E9-121。A FP和Glypican3可用于识别YST,后者更为敏感11。-hCG用于鉴定CC。同一肿瘤为何出现多种病理成分的机制尚不明确。目前主流观点认为，SGCT和NSGCT起源于生精小管内生殖细胞肿瘤（Intratubular germcellneoplasia of the unclassified type,IGCNU),而 EC和SGCT具有全能分化能力，SGCT先分化为EC，再分化为T、YST、C C，EC 也可直接来源于IGCNUZ7.13-141。T 被认为是终末分化，常出现在转移灶中，而原发部位不一定存在；除少数病例外，成人型T通常被认定为恶性，不再需要对未成熟成分进行分级和量化15-16 。研究发现T与YST的组织学成分的一致性和相关性最高17 ,这提示T及YST可能是由同一种病理成分转化而来，但缺乏足够的证据。如今，随着高通量单细胞RNA测序和空间转录组测序技术的快速发展，或许可借助上述技术探索各病理成分的来源及其相互转化的机制。既往基于数据库（n=1765）的研究结果表明，MGCT中出现频次最高的病理成分是EC,最常见的组合方式为EC+T和EC+YST17。也有合并体细胞恶性肿瘤成分的报道18 ，据推测，其主要来源于T的恶性间质成分16 。多胚瘤和弥漫性胚胎瘤是MGCT的罕见特殊形式，二者均包含EC和YST成分，需注意鉴别。多胚瘤为非T向T转化的过渡阶段，由多个胚状体组成，胚体的中心由EC原始上皮组成，表面覆盖AFP阳性的YST上皮，背侧为羊膜腔,腹侧为卵黄囊腔，此类胚体构成主要成分(90%）。而弥漫性胚胎瘤由 EC和YST呈项链状有序排列16 。我们的资料显示YST出现的频次最高，其次为T,然后才是EC,最常见的组合方式为T十YST，这可能是因为我们的样本量太小的缘故。2022版欧洲泌尿外科学会（EuropeanAssocia-tion of Urology,EAU)指南认为 STM的升高在诊断和预后判定方面有重要价值，LDH、-hCG、A FP被认为是术前、术后的必查指标，但在监测疾病复发过程中的特异性和敏感性较低。近年来，新标记物的出现弥补了传统 STM的不足，约8 2%的病例在疾病复2023年8 月第2 8 卷第8 期http:/jmurology.xjtu.edu,cn;zgmnwk.cug.top677发时可检测到血清microRNA-371a-3p的升高19。最近的一项多中心前瞻性研究结果显示,除T外，血清microRNA-371a-3p对GCTs的诊断敏感性和特异性均高于90%，阳性预测值达97.2%2 0 ；另一项研究甚至认为在RPLND后STM正常的情况下，血清microRNA-37la-3p可准确预测是否存在活的GCTs，A U C 为0.9 6 5，灵敏度和特异度分别为1和0.92,可据此选择个性化后续治疗2 1。而肝细胞因子-1(hepatocyte nuclear factor 1,HNF-1)HNF-1对合并YST成分的诊断敏感性和特异性均显著高于AFP，分别为8 5.4%和96.5%2 2。对于T，仍缺乏有效的标志物，NAPPI等2 3 认为microRNA-375与microRNA-371结合可有望改善T的检测。据报道,约9 0%的NSGCT存在至少1种STM的升高，存在T及YST成分者以AFP升高为主,EC基本不产生 STM,CC大量分泌-hCG24-25。文中行STM检查的10 例MGCT患者均存在至少1种STM升高,升高率达10 0%；有趣的是，病例2 经病理复核原发部位确不存在CC成分，但-hCG显著升高，是否肺部转移灶中伴有CC成分？遗憾的是我们未对肺部病灶取材以证实猜想。GCTs预后较好，治愈率在早期患者超过98%、转移性疾病患者同样高达8 0%2 6 。最新EAU、NCCN指南将 MGCT 归类为 NSGCT。按照NSGCT原则处理：对于I期患者建议单纯RO并规范监测，对存在淋巴血管侵犯的患者，术后行单周期的BEP化疗；对于a/I b 期根据STM的升高情况分别采取保留神经的RPLND术（不升高者）和 34程的BEP化疗十残留肿瘤切除术（升高者）；对于c/期需根据国际生殖细胞癌症协作组分类选择不同疗程的BEP化疗；而我们认为，还需根据病理成分的构成，采取针对性的处理。SPRATT等2 7 在研究中发现93%的患者在化疗后的腹膜后淋巴结中存在活的T,考虑到T的耐化疗特性,对于含T成分者更多考虑RPLND术及转移灶的切除。含EC及CC成分者与较高的复发率、转移率相关，有必要积极地治疗及随访16 。含YST成分者，预后较好。也有学者在45%的复发灶中发现YSTL15，但不能说明是YST自原发部位侵袭转移所致，需考虑是否由其他成分转移后分化而来。目前的观点认为NSGCT对放疗不敏感，而文中病例8 术后放疗10 次，随访34个月，未见复发，其原因可能是该病例确诊时尚属早期。我们认为,对于含有 SGCT成分者,酌情考虑行放疗可能带来潜在获益，但仍需进一步研究。本研究通过对病例的收集整理以及对文献的查678阅，对MGCT的临床诊治提供了部分见解。但同时也存在较多缺陷，如：病例数少，缺乏代表性；高分期患者随访时间短，缺乏对晚期患者治疗效果的把握；未完善术前术后精液分析检查及术后性功能的评价，因而未能评价MGCT及相关治疗对生育和性功能的影响；由于客观限制未能阐明各病理成分间是否会相互转化及其转化的机制。综上所述，MGCT临床少见，好发于中青年，常因患侧睾丸肿大就诊，有时可伴疼痛，单侧起病，常规影像学检查即可达到较高的术前诊断，病理分型依赖于免疫组化，新的标记物在疾病监测中展现出强大性能。经过规范治疗随访,同时兼顾各病理成分的特殊性，可获得较好的治疗效果。参考文献：1J PARK JS,KIM J,ELGHIATY A,et al.Recent global trends intesticular cancer incidence and mortality J.Medicine（Ba l t i-more),2018,97(37):e12390.2 黄健.中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南（2 0 19版）M.北京：科学出版社，2 0 2 0：145-146.3J KATABATHINA VS,VARGAS-ZAPATA D,MONGE RA,etal.Testicular germ cell tumors:classification,pathologic fea-tures,imaging findings,and management JJ.Radiographics,2021,41(6):1698-1716.4 REVELS JW,WANG 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