高齡患者服用新型抗凝藥重大出血研究.pdf

43Medical Journal of Kiang Wu,Jun 2023,Vol 23.No.1鏡湖醫學2023年6月第23卷第1期摘要目的 探討80歲高齡患者服用新型抗凝血藥(novel oral anticoagulants,NOACs)併用潛在相互作用藥物與重大出血發生的相關性。方法 本研究為回顧性隊列研究，用本院醫療資訊系統採集2016年7月1日2021年5月31日中服用NOACs（含Apixaban、Dabigatran、Edoxaban及Rivaroxaban）80歲患者資訊，包括人口統計學、共病、生理因素及藥物。結局終點設定為重大出血發生，以人-時間為概念計算結局發生率(incident rate,IR)、校正後發生率(adjusted incident rate,adjusted IR)、校正後發生率差(adjusted incident rate difference,adjusted IRD)及校正後發生率比值(adjusted rate ratio,adjusted RR)。本研究共納入12種有潛在相互作用的藥物，用泊松回歸模型分析每種藥物與NOACs併用的出血相關性，P005有顯著性差異。結果 在12種有潛在相互作用藥物中，與單獨應用NOACs相比，併用Amiodarone每人年重大出血的adjusted RR為382(95%CI,194-740),Aspirin為203(95%CI,102-384),Clopidogrel為227(95%CI,113-439)，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為312(95%CI,101-907)，血栓通為392(95%CI,112-1289)；而Ginkgo組的adjusted RR為024(95%CI,005-074)。以上對比組P值均小於005，其餘藥物組無顯著性差異。結論 80歲高齡患者服用NOACs時，當與Amiodarone、Aspirin、Clopidegrel、SSRIs或血栓通合用會增加重大出血的發生，臨床上須關注相互作用誘發的不良反應。關鍵詞 新型口服抗凝血藥；高齡患者；重大出血；藥物相互作用Major bleeding in the oldest patients taking novel oral anticoagulantsWONG Weng Chun,UN Man Wai,HO Kun Hong,ZENG Luo Xin*Department of Pharmacy,Kiang Wu Hospital,MacauAbstract Objective To investigate whether there is a correlation between the occurrence of major bleeding and the use of potentially interacting drugs in the oldest patients(80 years old)taking novel oral anticoagulants(NOACs).Methods This was a retrospective cohort study.The hospital information system of Kiang Wu Hospital was used to collect information on patients aged 80 and above who received NOACs(including apixaban,dabigatran,edoxaban and rivaroxaban)from July 1,2016,to May 31,2021,which included basic demographics,comorbid factors,physiological factors,and medication records.The primary endpoint was the incidence of major bleeding.The incidence rate(IR),adjusted incidence rate(adjusted IR),adjusted incidence rate difference(adjusted IRD)and adjusted rate ratio(adjusted RR)were calculated based on the concept of person-time.A total of 12 interacting drugs were studied.The major bleeding correlation of each drug when combined with NOACs was analyzed by a Poisson regression model.There was a significant difference when the P value was less than 0.05.Results Among 12 drugs with potential interactions with NOACs,when compared with NOACs alone,the adjusted RR for major bleeding per person-year was 3.82(95%CI,1.94-7.40)for amiodarone and 2.03(95%CI,1.02-3.84)for aspirin.Clopidogrel and SSRIs were approximately 2.27(95%CI,1.13-4.39)and 3.12(95%CI,1.01-9.07),respectively.In addition,3.92(95%CI,1.12-12.89)was found for the Xue Shuan Tong group.The adjusted RR of the Ginkgo group was 0.24(95%CI,0.05-0.74).The P values of the above comparison groups were all less than 0.05.Other groups had no significant difference.Conclusion In the oldest 高齡患者服用新型抗凝藥重大出血研究黃穎荃 袁敏慧 何冠鴻 曾珞欣*DOI:1012408/jissn2223-4462202301010作者單位澳門鏡湖醫院藥劑科*通訊作者 E-mail:zengluoxinyahoocomhk臨床研究44Medical Journal of Kiang Wu,Jun 2023,Vol 23.No.1鏡湖醫學2023年6月第23卷第1期口服抗凝藥(oral anticoagulants,OACs)適應症包括心房顫動、靜脈血栓栓塞、骨科手術預防血栓等。近年新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants,NOACs)使用率漸高，其較傳統抗凝藥Warfarin有更多優點，如：不用常規監測國際標準化比值(international normalized ratio,INR)；在隨機對照試驗中示較低重大事件出血率1；固定劑量頻次及相互作用較少等。這些優勢在高齡人群也能體現2，高齡患者可按肝腎功能及適應症選用NOACs，但該人群隨生理機能減退，對NOACs的敏感性增加，藥物在機體代謝變慢使服藥後易出血，這種出血風險呈年齡相關性3,4。老年人多重用藥普遍，當服用NOACs併用其他藥物時，在藥代動力學(pharmacokinetics,PK)或藥效學(pharmacodynamics,PD)都會誘發藥物相互作用(drug-drug interaction,DDI)，這也被視為出血的相關因素。目前國內外關於NOACs與其他藥物發生DDI的研究極少，特別是高齡群組。本研究對本院80歲的患者作回顧性隊列分析，探討服用NOACs併用其他潛在DDI藥物時，與重大出血是否存在相關性，旨在提升高齡患者服藥安全性。資料與方法一、研究人群本研究數據來自鏡湖醫院醫療資訊系統（hospital information system,HIS），搜集2016年7月1日2021年5月31日，曾處方NOACs（包括Apixaban、Dabigatran、Edoxaban及Rivaroxaban）的80歲門診及住院患者，採集基本人口統計學資訊、共病、生理因素和藥物資料。二、潛在相互作用藥物本研究主要以PK及PD兩方面選擇與NOACs發生潛在DDI的藥物。PK方面，NOACs代謝與清除主要依賴P-糖蛋白(P-gp)及細胞色素CYP3A4。Dabigatran、Apixaban、Edoxaban及Rivaroxaban均屬於P-gp底物，而Apixaban和Rivaroxaban同為CYP3A4底物。當使用P-gp或CYP3A4抑制劑時，會發生競爭性抑制而使NOACs血藥濃度上升，增加出血風險。PD方面，當NOACs與影響凝血通路的藥物合用時，易引起出血事件。根據2021年European Heart Rhythm Association指南5發佈的相互作用表格，再結合本院藥物使用率去篩選，最終共選取了12種藥物分析（納入研究的藥物最低使用數為10人）。影響PK的藥物包括Amiodarone及Atorvastatin；影響PD的藥物有非類固醇抗發炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、類固醇（不含局部使用）(Steroids)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)、Aspirin、Clopidogrel、Daflon、Piracetam、Ginkgo、血栓通及Nicergoline。三、隨訪單位及人-時間抗凝患者大多有慢性疾病，本院慢病患者約為兩個月覆診，門診最大處方日數為60天。本研究以60天為1個隨訪單位，即每60天重新檢視患者用藥情況及其餘混雜因素，每1個隨訪單位須記載1個新記錄，直至隨訪結束為止。每種藥物及重大出血的發生在1個隨訪單位僅記載1次，旨於簡化整個隨訪期間含NOACs及潛在DDI藥物的處方複雜性。本次研究採用人-時間(person-time)的概念6，結局終點設定為重大出血的發生，計算重大出血發生率(incidence rate,IR)，即在確定的1個時段內（本研究為60天）發生重大出血的個數，除以總共觀察到的人-時間數，最後用單位換算為人-年(person-year)。重大出血發生率以校正後發生率(adjusted incident rate,adjusted IR)、校正後發生率差(adjusted incident rate difference,adjusted IRD)及校正後發生率比值(adjusted rate ratio,adjusted RR)表示。四、納排標準納入標準：(1)病歷資料記錄完整者；(2)與其他OACs的服藥清洗期足14天（清洗期：服用前一種抗凝藥末劑與新抗凝藥首劑的間隔）；(3)具有本院連續病歷記載者，同一種NOACs劑量轉換屬連續性處方，可允許最大patients taking NOACs,there was an increased incidence of major bleeding when combined with amiodarone,aspirin,clopidogrel,SSRIs,or Xue Shuan Tong.Clinically,attention should be given to safety issues induced by interactions.Key Words Novel oral anticoagulants(NOACs);The oldest patients;Major bleeding;Drug-drug interaction圖1.納排過程與結果45Medical Journal of Kiang Wu,Jun 2023,Vol 23.No.1鏡湖醫學2023年6月第23卷第1期30天空窗期（空窗期：患者理論覆診日與實際覆診日相隔的天數）。排除標準：(1)病歷資料記錄不完整者；(2)與其他OACs服藥清洗期不足14天的患者；(3)處方NOACs的病歷記載僅1次，且後續沒有任何本院病歷記載；(4)因空窗期超過30天而無法跟蹤者（詳見圖1）。五、重大出血定義按The International Society on Thrombosis and Haemostasis(ISTH)7定義重大出血，包括(1)死亡或致命性出血；(2)重要部位或器官出血；(3)血紅蛋白下降20g/L或需要2單位或以上的血製品。本研究重大出血類型包括全身瀰漫性血管內凝血、腦出血、胃出血、便血、尿血、眼出血、呼吸道咯血、陰道或睪丸出血、關節內出血。其餘出血則根據病歷記載判斷是否臨床相關性重大出血，原則為需要緊急醫護介入，即住院治療、拮抗治療或手術止血。六、隨訪截止日期符合納入標準的患者，以首次服用NOACs為隨訪開始日期，隨訪截止日期設定如下：(1)以重大出血發生日為隨訪截止日期（同一隨訪單位中發生2次或以上重大出血以首次出血為終點事件）；(2)未曾出血但最終死亡者，以死亡日為隨訪截止日期；(3)未曾出血但停服NOACs者（仍能追訪），以末次處方藥物起計算的最後理論服藥日為隨訪截止日期；(4)未曾出血但失訪者以病歷記錄最後處方NOACs的前一天作為隨訪截止日期；(5)其餘未曾出血及死亡的患者，均以本研究結束日（2021年5月31日）為隨訪截止日期。七、混雜因素及校正方法患者的基本統計資料及共病視為混雜因素，包括年齡、性別、ALT、AST、肌酐值、高血壓史、糖尿病史、心血管病史（如冠心病、心肌病變、心律失常、風濕性心臟病、周邊動脈栓塞）、腦血管病史（如腦卒中、短暫性腦缺血發作）、風濕病病史、腫瘤病史。因實驗組數量遠少於對照組，故使用傾向性評分匹配法。本研究以1個隨訪單位為1個案例，用Empowerstat 30軟件“病例匹配模塊”，匹配比例為1:4，以年齡、性別、ALT、AST、肌酐值、高血壓史、糖尿病史、心血管病史、腦血管病史、是否共用影響PK、PD藥物作為校正因素，因風濕病病史及腫瘤病史患者數量過少，故不參與校正。卡鉗值為005，即評分相差005的案例會匹配成功。八、統計學分析本研究滿足單位時間內隨機事件發生次數的機率分佈，服從泊松分佈。統計時以單一隨訪單位中使用NOACs而沒合用潛在DDI藥物的患者為對照組，反之為實驗組。根據傾向性評分結果，匹配成功的案例用Stata 160軟件分析，以Survival analysis中的 Person-time,incidence rates,and SMR 模塊去計算adjusted IR(95%CI),adjusted IRD(95%CI)及adjusted RR(95%CI)。本研究共探討12種有潛在DDI的藥物，用泊松回歸模型分析每種藥物與NOACs併用的重大出血相關性，P值小於005有顯著性差異。結 果一、一般資料在2016年7月1日2021年5月31日，從HIS系統收集了80歲曾處方任一NOACs治療的門診及住院患者共502人，經納排標準篩選，納入研究患者共362人。以NOACs的首次處方日為標準，研究期間服用NOACs病例基本資料（詳見表1）。患者平均年齡為(8614438)歲，3591%為男性，155例(4282%)伴有肌酐升高。共病方面，327例有心血管疾病(9033%)、高血壓303例(8370%)、糖尿病123例(3398%)、腦血管疾病95例(2624%)等。適應症方面，294例(8122%)治療心房顫動、41例(1133%)治療深靜脈栓塞、預防腦卒中及骨科手術抗凝各27例(746%)、8例(221%)因有高凝風險而抗凝，其他治療目的服藥共9例(249%)。表1患者一般資料、合併疾病與服用抗凝藥原因項目NOACs患者(n=362)一般資料年齡,平均值(SD)*8614(438)男性,人數(%)130(3591)ALT升高,人數(%)13(359)AST升高,人數(%)22(608)肌酐升高,人數(%)155(4282)合併疾病高血壓,人數(%)303(8370)糖尿病,人數(%)123(3398)心血管疾病,人數(%)327(9033)腦血管疾病,人數(%)95(2624)風濕性疾病,人數(%)5(138)腫瘤疾病,人數(%)44(1215)服用抗凝藥原因心房顫動,人數(%)294(8122)深靜脈栓塞,人數(%)41(1133)腦卒中,人數(%)27(746)骨科手術抗凝,人數(%)27(746)高凝血風險,人數(%)8(221)其他,人數(%)9(249)*病例首次隨訪的年齡46Medical Journal of Kiang Wu,Jun 2023,Vol 23.No.1鏡湖醫學2023年6月第23卷第1期二、用藥情況362名患者中，Rivaroxaban服藥率最高，共129人(3564%)，其次為Apixaban(100人，2762%)，Dabigatran有92人(2541%)，最少患者使用Edoxaban(41人，1133%)。最多人服用的潛在DDI藥物為NSAIDs(107人，2956%)，其後為 Piracetam(88 人，2431%)，雙抗Clopidogrel及Aspirin使用人數相若，分別有40人(1105%)及39人(1077%)。PK相關的藥物Amiodarone使用者有32人(884%)、Atorvastatin31人(856%)（詳見表2）。三、重大出血事件隨訪期間，發生重大出血有117人（表3），出現便血有54例(4615%)、尿血17例(1453%)、眼出血10例(855%)、咯血7例(598%)、胃出血4例(342%)、腦出血3例(256%)、關節內出血2例(171%)、陰道出血及全身瀰漫性出血各1例(085%)。其他類共18例(1538%)，包括：口腔內出血7例，皮下大片瘀斑5例，動脈瘤活動性出血2例(其中一例伴腿部皮下血腫)，肝複雜性囊腫內出血、術後傷口大滲血、腿部皮下血腫及耳內出血各1例。四、回歸模型結果表4以人-年為單位，總結80歲患者服用NOACs併用潛在DDI藥物的重大出血計算結果，包括adjusted IR，adjusted IRD及adjusted RR。在12種有潛在相互作用藥物中，與單獨應用NOACs相比，併用Amiodarone每人年重大出血的adjusted RR為382(95%CI,194-740)，Aspirin為203(95%CI,102-384)，Clopidogrel為227(95%CI,113-439)，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為312(95%CI,101-907)，血栓通為392(95%CI,112-1289)；而Ginkgo組的adjusted RR為024(95%CI,005-074)。以上對比組P值小於005。其餘藥物組無顯著性差異。討 論高齡患者因身體功能衰退，易出現心衰誘發心律失常，房顫是最常見的類型，本研究超過8成患者適應症為房顫。因NOACs的安全性比Warfarin高1，故使用率漸增。本研究女性患者約為男性的2倍，考慮原因有男女壽命差異；女性絕經後雌激素分泌減退，體內低密度膽固醇增高、血管硬化等，故需要較高抗凝力度。然而，隨年齡增長，服藥後出血的風險漸增3,4，這除了與身體機能減退、共病因素外，多重用藥引起的DDI亦需考慮。據目前所知，這是首個探討80歲高齡患者服用NOACs及潛在DDI藥物與重大出血相關性的研究。本研究共納入362例患者，主要結論是高齡患者服用NOACs時，當與Amiodarone、Aspirin、Clopidegrel、SSRIs或血栓通合用會增加重大出血發生。本研究指出，增加NOACs出血風險的藥物以PD相關為主，與Zhang Y8的結論類似。併用NOACs增加重大出血風險的藥物有：Aspirin、Clopidogrel、SSRIs及血栓通，出現重大出血分別是單獨服用NOACs的203倍、227倍、312倍及392倍。Aspirin及Clopidogrel使用普遍，但併用NOACs時須有指徵，即同時具動靜脈栓塞風險，如冠心表2患者的藥物使用情況NOACs使用人數(%)(n=362)Rivaroxaban129(3564)Apixaban100(2762)Dabigatran92(2541)Edoxaban41(1133)併用藥物NSAIDs107(2956)Piracetam88(2431)Clopidogrel40(1105)Aspirin39(1077)Amiodarone32(884)Atorvastatin31(856)Nicergoline31(856)Ginkgo20(552)Steroids14(387)SSRIs13(359)血栓通12(331)Daflon11(304)表3患者的重大出血部位統計重大出血部位出血患者(n=117)全身瀰漫性出血,人數(%)1 (085)腦出血,人數(%)3 (256)胃出血,人數(%)4 (342)便血,人數(%)54 (4615)眼出血,人數(%)10 (855)咯血,人數(%)7 (598)陰道出血,人數(%)1 (085)關節內出血,人數(%)2 (171)尿血,人數(%)17 (1453)其他,人數(%)18 (1538)其他(n=18)口腔內出血,人數7皮下大片瘀斑,人數5動脈瘤活動性出血*,人數2肝複雜性囊腫內出血,人數1術後傷口滲血,人數1腿部皮下血腫,人數1耳內出血,人數1*其中一例伴腿部皮下血腫47Medical Journal of Kiang Wu,Jun 2023,Vol 23.No.1鏡湖醫學2023年6月第23卷第1期inhibitors,SNRIs)也有類似結論，但本研究因例數不足而未進行統計學分析。血栓通為另一增加重大出血事件的藥物，其主要成份包括三七、黃芪、丹參、玄參，本院常用於腦梗塞及下肢動脈栓塞等症狀，多數患者保守治療時會使用此藥，若同時有抗凝指徵而合用NOACs會增加出血轉化的風險。根據指南5及相關報導10，Ginkgo與NOACs有PD方面的相互作用，合用理應加成出血風險。然而，本研究發現Ginkgo與NOACs併用有較少出血風險。原因可能有：(1)目前無清晰的相互作用機制發表，故不能排除有其他影響出凝血的通路；(2)藥物的使用範圍廣泛，當應用於失智症、間歇性跛行時，用藥劑量可至240mg/天，本研究患者大多是因改善腦血管循環而用藥，劑量一般不超過120mg/天，不排除有劑量貢獻性因素；(3)藥物本身能拮抗微血栓形成，可能有助減輕腦梗死情況及其出血轉化；(4)本研究數據是由HIS電腦系統直接提取，故無法得知患者真實的服藥劑量及依從性。此外，本研究最多人服用潛在DDI藥物為NSAIDs(2956%)，NSAID負責調控啟動血小板的前列腺素，故與NOACs共用容易出血。而本研究顯示無顯著性差異，主要考慮患者大多需要時服；服用藥物以選擇性抑制COX-2為主，其主要調節炎症反應，減少對血小板的影響，因此未引起顯著重大出血。因本次為小樣本研究，故PK方面，最終只納入Amiodarone及Atorvastatin。合用Amiodarone出現重大出血是單獨服用NOACs患者的382倍，應引起臨床警示。Amiodarone為P-gp中等抑制劑，四種NOACs都受影響，合用分別增加Dabigatran和Edoxaban血漿濃度約12-60%及40%，對Rivaroxaban影響最小，而Apixaban則缺乏數據5。本研究Amiodarone與NOACs合用的患者為884%，Amiodarone為心律失常核心用藥，與抗凝藥合用無可避免，根據指南5，合用非絕對禁忌，但需加強監測。另外，EHRA指南5指出Dronedarone、Itraconazole、Ciclosporine與NOACs合用時會增加後者至少50%的血藥濃度，故建議避免合用或減量使用。Zhang Y8透過分析臺表4併用潛在DDI藥物的重大出血情況藥物人-年(使用NOACs)出血事件數量校正後發生率(adjusted IR)(95%CI)(人-年)校正後發生率差(adjusted IRD)(95%CI)(人-年)校正後發生率比值(adjusted RR)(95%CI)(1為參考值)PAmiodarone使用604918277(174-440)205(073-336)382(194-740)001不使用3106723072(048-109)Aspirin使用506315266(161-442)135(-007-277)203(102-384)002不使用2501233131(093-185)Atrovastatin使用907311113(063-204)009(-065-084)109(050-218)039不使用3606538104(076-143)Daflon使用10405357(148-856)199(-126-524)227(063-691)007不使用706312157(089-277)Ginkgo使用70883038(012-118)-123(-188-(-059)024(005-074)001不使用2702644161(120-217)Piracetam使用100128079(040-158)011(-050-071)116(045-262)035不使用3904927068(047-010)NSAIDs使用2006923111(074-167)007(-044-058)107(064-171)039不使用7606480104(084-130)Clopidogrel使用508015259(156-429)145(007-282)227(113-439)001不使用2405628114(079-165)Nicergoline使用90329097(050-1086)000(-072-0723)100(042-217)049不使用3000329097(067-1039)SSRIs使用30367209(099-438)142(-018-302)312(101-907)002不使用1409410067(036-124)Steriods使用30105161(067-387)062(-090-214)163(045-497)018不使用1201312099(056-174)血栓通使用10266475(213-1057)354(-035-743)392(112-1289)001不使用60618121(061-242)病合併房顫。合用時要嚴格審視多聯抗凝抗栓的風險，按肝腎功、症狀及出血評分去權衡利弊及定立三聯、雙聯及單聯使用時長。而SSRIs，文獻曾報導與抗凝藥合用會增加出血風險9，因SSRIs抑制血小板上的血清素轉運體，使其無法回收血清素，導致止血減弱，故建議謹慎合用。雖與傳統抗抑鬱藥相比，多數患者對SSRIs耐受性好，但老年人對外來血清素反應較大，當必須合用時應由最低劑量起，曾有重大出血史應避免合用。血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin and norepinephrine reuptake 48Medical Journal of Kiang Wu,Jun 2023,Vol 23.No.1鏡湖醫學2023年6月第23卷第1期灣健保資料，追蹤9萬多名使用NOACs的非瓣膜性房顫患者，發現併用Amiodarone、Fluconazole、Rifampin、Phenytoin會增加重大出血住院率，故建議避免共用。以上藥物除Amiodarone及Dronedarone外，本研究因使用人數不足沒有進行分析，而Dronedarone由於樣本量少導致與出血事件之間無統計學意義而沒納入本研究結果。雖然本研究對以上藥物大多沒有進行統計學分析，但臨床上仍須關注合用風險，若不能避免時須做好安全性監測。NOACs屬於高危藥，平衡相互作用、兼顧療效和安全性是重要考量。臨床醫生處方時應關注與NOACs有潛在DDI的藥物，避免重大出血發生。老年人多重用藥現狀普遍，臨床藥師亦身負重任，須對用藥繁多的處方作藥物整合及分析相互作用，向臨床醫生提供用藥建議，共同守護用藥安全。限 制本研究限制因素包括：(1)因傾向性評分調整混雜參數損失一定樣本量，導致人群代表性受影響，外推性有待改善；(2)本研究服用Edoxaban的病例較少，因藥物較晚上市，故臨床用藥數據不足。(3)因服藥人數過少無收集增加NOACs代謝的藥物作為PK的混雜因素；無收集腫瘤藥物，腫瘤科病人多在兩院及內地同時跟進，用藥資料不清晰；無收集中草藥，因病記大多缺乏用藥史記載。(4)本研究相當部份患者缺失腎小球濾過率估計值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，因此只能用肌酐值評估腎功能。指南用肌酐清除率(creatinine clearance,CrCl)指導NOACs劑量調整，非本院應用的eGFR，故無法用相同指標分析。(5)因考慮模型複雜性，NOACs的劑量及選藥標準未被單獨考慮。(6)因病記無記載教育程度、依從性等影響出血的因素，故無加入模型分析。(7)慢性呼吸系統疾病史（如哮喘、慢性阻塞性或限制性肺病）、神經系統疾病（如抑鬱、焦慮、精神分裂症、癲癇）、胃腸道疾病史（如慢性胃炎、克羅恩病、結腸性潰瘍病）等疾病系統因患病人數過少而未加入模型分析。Schfer A,Flierl U,Berliner D,et al Anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation in elderly patients Cardiovasc Drugs Ther,2020;34(4):555-568 doi:101007/s10557-020-06981-3Rutherford OCW,Jonasson C,Ghanima W,et al Effectiveness and safety of oral anticoagulants in elderly patients with atrial fibrillation Heart,2022;108(5):345-352 doi:101136/heartjnl-2020-318753Lobraico-Fernandez J,Baksh S,Nemec E Elderly bleeding risk of direct oral anticoagulants in nonvalvular atrial fibrillation:a systematic review and meta-analysis of cohort studies Drugs R D,2019;19(3):235-245 doi:101007/s40268-019-0275-yGrymonprez M,Steurbaut S,De Backer TL,et al Effectiveness and safety of oral anticoagulants in older patients with atrial fibrillation:a systematic review and meta-analysis Front Pharmacol,2020;11:583311 doi:103389/fphar2020583311Steffel J,Collins R,Antz M,et al 2021 European heart rhythm association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation Europace,2021;23(10):1612-1676 doi:101093/europace/euab065Hayat MJ,Higgins M Understanding poisson regression J Nurs Educ,2014;53(4):207-215 doi:103928/01484834-20140325-04Schulman S,Kearon C,Subcommittee on control of anticoagulation of the scientific and standardization committee of the international society on thrombosis and haemostasis definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients J Thromb Haemost,2005;3(4):692-694 doi:101111/j1538-7836200501204xZhang Y,Souverein PC,Gardarsdottir H,et al Risk of major bleeding among users of direct oral anticoagulants combined with interacting drugs:A population-based nested case-control study Br J Clin Pharmacol,2020;86(6):1150-1164 doi:101111/bcp14227Chang SH,Chou IJ,Yeh YH,et al Association between use of non-vitamin K oral anticoagulants with and without concurrent medications and risk of major bleeding in nonvalvular atrial fibrillation JAMA,2017;318(13):1250-1259 doi:101001/jama201713883Chong PZ,Ng HY,Tai JT,et al Efficacy and safety of ginkgo biloba in patients with acute ischemic stroke:a systematic review and meta-analysis Am J Chin Med,2020;48(3):513-534 doi:101142/S0192415X2050026312345678910參 考 文 獻（本文編輯：吳靄琳）小 結綜上，服用NOACs的高齡患者，當與Amiodarone、Aspirin、Clopidegrel、SSRIs及血栓通合用時會增加重大出血風險。臨床醫生在該組別處方NOACs時，須關注潛在DDI引起的安全性問題，亦提示臨床藥師要警惕多重用藥及相互作用複雜的處方，及時與醫生溝通，確保用藥安全。