肝性骨营养不良临床研究进展.pdf

Chin J Gastroenterol,2022,Vol.27，No.8 综述 肝性骨营养不良临床研究进展沈一芃1陆伦根2赵航3*上海中医药大学附属中医医院感染性疾病科1（200071）消化科3上海交通大学医学院附属第一人民医院消化科2摘要肝性骨营养不良是慢性肝病尤其是肝硬化患者常见的骨骼系统并发症，产生骨软化和骨质疏松，表现为骨量减少，骨折易感性增加。多数情况下，该病的症状并不明显，如干预不及时易导致骨折，严重影响患者的生命质量。本文对肝性骨营养不良的病因、发病机制、诊断、治疗与预防等方面的研究现状作一简要综述。关键词肝硬化；骨质疏松；肝性骨营养不良；骨代谢Progress of Clinical Research on Hepatic OsteodystrophySHEN Yipeng1,LU Lungen2,ZHAO Hang3.1Department of Infectious Diseases，3Department of Gastroenterology，Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai(200071)；2Department of Gastroenterology，Shanghai General Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,ShanghaiCorrespondence to:ZHAO Hang,Email:Abstract Hepatic osteodystrophy is a common bone system complication in patients with chronic liver disease,especially liver cirrhosis.The manifestation is the occurrence of osteomalacia and osteoporosis,which is characterized by reduced bone mass and increased susceptibility to fracture.The symptoms are not obvious in most cases.If the intervention is not given timely,it is easy to have fracture and seriously affects the quality of life of patients.This paper briefly summarized the research status on the etiology,pathogenesis,diagnosis,treatment and prevention of hepatic osteodystrophy,in order to improve the understanding and attention of clinicians on this kind of disease.Key wordsLiver Cirrhosis;Osteoporosis;Hepatic Osteodystrophy；Bone Metabolism肝性骨营养不良（hepatic osteodystrophy）也称为肝性骨病，是慢性肝病尤其是肝硬化的常见并发症之一，因产生骨软化（osteomalacia）和骨质疏松（osteoporosis）在临床上易发生骨痛和骨折。骨软化存在类骨质的矿化缺陷，骨质疏松存在骨基质和矿物质丢失，这些骨质改变会给肝病患者的生命质量和长期预后产生负面影响，造成沉重的经济和精神负担。肝性骨营养不良在原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis,PBC）、酒精性肝硬化和病毒性肝炎肝硬化中常见。PBC患者合并骨质疏松的发生率为13%51.5%1。据报道，在185例西班牙女性PBC患者中，骨质疏松的发生率可高达37%，其中骨折发生率为20.8%2。一项针对酒精性肝硬化患者的研究3显示，该类患者骨质减少者比例和骨质疏松的患病率分别达58.5%和21.3%，整体肝性骨营养不良患病率高达 79.8%。众所周知，病毒性肝炎患者发生肝硬化、肝细胞癌等疾病的概率增加，引起肝功能衰竭的风险增高。有研究4显示，平均37.9%的慢性病毒性肝炎患者会出现骨矿物质代谢改变。另有研究5表明，在病毒性肝炎肝硬化患者中，女性、老年和低体重指数是骨质减少的独立危险因素，低体质量是慢性乙型肝炎相关的肝硬化患者发生骨质疏松的独立危险因素。一、病因和发病机制慢性肝病导致骨质疏松和骨软化症的发病机制至今尚未完全明了，目前考虑为多因素共同所致。1.骨保护素（osteoprotegerin,OPG）、核因子B 受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor B ligand,RANKL）、核因子B 受体活化因子（receptor activator of nuclear factorB,RANK）系统紊乱：OPG/RANKL/RANK 系统是连接骨骼系统和免疫系统的桥梁，是调节成骨细胞（osteoblast）、基质细胞（stromal cell）和破骨细胞（osteoclast）分化、活化和生物转化过程中的主要因素。由破骨细胞和成骨细胞共同维持骨稳态6。RANKL通过与RANK结合可以激活破骨细胞，从而促进骨吸收，OPG则由成骨细胞分泌，在阻断RANKL与RANK结合过程中可作为诱饵受体，通过抑制破骨细胞的分化和活性，达到减少骨质丢失的目的。慢性肝病的初期阶段，RANKL水平升高，但OPG水平仍处于正常参考值范围内；病情进展至终末期时，RANKL水平降至正常参考值范围内，而OPG水平明显上升。该现象考虑由于激活破骨细胞后，引起RANKL消耗，随之OPG代偿性增加，最终导致OPG/RANKL上升，此过程被认为是慢性肝病患者维DOI：10.3969/j.issn.10087125.2022.08.006*本文通信作者，Email: 490胃肠病学2022年第27卷第8期持骨量和防止骨丢失的代偿机制之一7。2.细胞因子：人体内免疫细胞会产生大量细胞因子，而这些细胞因子通过RANKL调节破骨细胞、成骨细胞的生成或通过影响其活性，从而达到调节和控制骨代谢平衡的目的。目前已确定的细胞因子中，肿瘤坏死因子、白细胞介素（interleukin,IL）1、IL6、IL11、IL15和IL17可促进骨吸收，IL4、IL10、IL13、IL18则具有抑制骨吸收的功能，而干扰素、转化生长因子和前列腺素则对骨吸收有双向调节作用8。大部分肝硬化患者存在着不同程度的腹腔内感染，IL1、IL6等炎症因子则会随肝硬化患者ChildPugh分级的提高而增加9。3.胰岛素样生长因子1（insulinlike growth factor1,IGF1）：IGF1主要在肝脏合成，作为骨胶原蛋白和成骨细胞的刺激因子，其在骨髓间充质干细胞的增殖和成骨分化中均具有十分关键的作用10。肝硬化患者的肝脏功能减退，导致IGF1合成减少，而血清IGF1浓度与肝功能不全的严重程度相关，在肝衰竭进展过程中，IGF1水平急剧下降，引起成骨细胞数量减少及其活性下降，从而进一步导致骨质流失。研究11显示，肝移植的终末期肝病患者中，血清IGF1水平下降的患者比例可达88%，且IGF1下降水平与骨密度下降呈正相关。有研究12使用肝脏特异性生长激素受体基因缺失小鼠模型作为研究对象，发现与肝性骨营养不良相关的血清IGF1是低皮质骨量的主要决定因素。4.糖皮质激素（glucocorticoid）：临床上糖皮质激素用途广泛，多被应用于自身免疫病、皮肤病、过敏性疾病的治疗，肿瘤化学治疗，以及抑制器官移植后排异反应等，是治疗自身免疫性肝炎的一线药物，也多用于肝移植术后的免疫抑制。然而，在长疗程和高剂量使用糖皮质激素的情况下，患者易发生骨代谢异常，最终引起糖皮质激素诱导性骨质疏松症（glucocorticoid induced osteoporosis,GIOP）。目前普遍认为，糖皮质激素之所以能够抑制骨质形成，与其可以通过抑制Wnt/catenin通路的共受体来抑制Wnt信号转导有关，与此同时还可抑制其配体，减少骨细胞的形成。研究13发现，糖皮质激素可通过增加Wnt信号拮抗剂（硬化素和Dickkopf相关蛋白1）的表达而影响Wnt/catenin通路。同时，糖皮质激素可通过诱导骨髓间充质干细胞分化为脂肪细胞，而抑制其向成骨细胞分化，促进了成骨细胞的凋亡14。相关研究显示，糖皮质激素可增加RANKL表达，同时还可抑制OPG基因的转录，减少 OPG的合成15，从而提高 RANKL/OPG 比值，减弱对破骨细胞的抑制作用，进而促进骨吸收。此外，一方面糖皮质激素可直接影响成骨细胞、骨细胞、破骨细胞、骨基质蛋白的代谢，另一方面也可通过影响雌激素、生长激素、甲状旁腺素等间接导致骨质的丢失。5.维生素D缺乏：维生素D在许多生理过程中都有重要作用，尤其是对钙和骨代谢的调节。维生素D首先在肝脏中羟基化为25羟维生素D25hydroxy vitamin D,25(OH)D，随后在肾脏进一步羟化为具有活性的1,25(OH)D，从而促进胃肠道对钙的吸收。研究发现，在慢性肝病患者中，25(OH)D缺乏症与肝脏中维生素D25羟化酶、细胞色素P450家族成员27A1和维生素D结合蛋白的基因表达水平降低，以及7脱氢胆固醇还原酶的基因表达水平升高有关，而7脱氢胆固醇还原酶基因表达水平升高与骨矿物质密度的降低呈正相关1617。另外，有学者发现，维生素D缺乏与慢性肝病患者钙甲状旁腺维生素D轴的失调密切相关18。二、临床表现和诊断临床上，肝性骨营养不良除有乏力、纳差、肝区不适等慢性肝病基础表现外，还表现为全身骨量减少、骨组织微细结构破坏、骨强度降低、骨脆性增加、易致骨折等骨质疏松症状。骨髓活组织检查是诊断骨软化症的金标准，尽管大多数肝硬化患者血清中维生素D水平较低，但在成人慢性肝病患者中骨软化症较为罕见，仍以骨质疏松为主19。目前，双能X线吸收法（dualenergy Xray absorptiometry,DXA）是国际公认临床测量骨密度诊断骨质疏松和评估骨折风险最为广泛的方法，诊断骨质疏松的金标准是其测定值T评分20。T评分代表患者骨密度与同性别骨峰值的差别，T评分低于正常参考值12.5个标准差定义为骨量减少，T评分低于正常参考值2.5个标准差则诊断为骨质疏松。近些年，有研究发现骨密度仅考虑了骨骼的密度，在测量骨微结构方面存在短板，因此出现了骨小梁骨评分（trabecular bone score,TBS）等新的定量成像参数。TBS可提供标准骨密度测量中未捕获的骨骼信息，是与骨骼微体系结构相关的纹理参数，且有研究发现TBS在预测骨质疏松相关的骨折方面具有一定价值21。对于骨质疏松的诊断，目前仍需更多精细的影像学检查，以弥补 DXA 不能区分骨皮质与骨松质的不足。有研究22认为，应用定量计算机断层扫描（computed tomography,CT）可以区分骨皮质与骨松质，且在骨量变化方面较DXA更为敏感，在骨质疏松的早期发现和疗效监测过程中颇有优势。三、肝性骨营养不良的治疗和预防1.改变生活方式：对于慢性肝病患者，在积极治疗原发病的同时，更应注意改变原有的不良生活方式。除增加体育运动和充足的阳光照射外，建议采取健康的生活方式，均衡饮食，减少咖啡因摄入，停止吸烟、饮酒以减少骨质的流失。2.补充钙和维生素D：建议多数肝性骨营养不良患者应补充钙和维生素D，每日摄入钙（包含钙饮食）1 0001 500 mg，补充维生素D 400800 U/d或5 000 U/周，或补充25(OH)D约260 mg/2周以保持血清25(OH)D水平30 ng/mL23。需要注意的是，对于肝性骨营养不良患者临床上应尽量减少或避免使用类似考来烯胺等影响维生素D吸收的药物。3.激素替代疗法：有研究显示，血色病和性腺功能减退症男性患者补充睾酮，可减少骨重塑、增加骨小梁密度24。使用雌激素透皮贴剂可有效防止骨质流失，增加PBC患者的骨密度，且无明显肝脏毒性25。然而，也有研究表明，联合使 491Chin J Gastroenterol,2022,Vol.27，No.8用雌激素有增加肿瘤、静脉血栓形成和痴呆等风险26。因此，目前激素替代治疗并非治疗肝性骨营养不良的最佳方法，应评估风险后慎重使用。雷洛昔芬作为选择性雌激素受体调节剂，可有效防止骨质流失，从而降低椎体骨折的风险27。绝经后的PBC女性患者使用雷洛昔芬治疗1年后，腰椎骨密度显著改善，且未发生明显的不良反应28。4.抑制骨吸收药：目前常用的抑制骨吸收药物是双膦酸盐和RANKL抗体。双膦酸盐常与钙和维生素D联用不仅能提高骨质疏松女性患者绝经后的骨密度，而且能有效降低骨折发生率，还可有效预防GIOP29。PBC患者使用阿仑膦酸盐70 mg/周治疗1年后可显著改善骨矿物质密度，但患者在摄入阿仑膦酸盐后30 min内或服药当天首次进食前，不宜躺卧，以避免食管反流或由该药物引起的溃疡30。地诺单抗（denosumab）是一种对RANKL具有高亲和力和特异性的人源单克隆抗体，可起到抑制骨吸收和重塑的作用。有研究显示，地诺单抗可增加肝性骨营养不良患者的骨密度，抑制其骨转换并能改善骨质量标志物水平31。在接受长期糖皮质激素治疗的患者中，使用地诺单抗治疗12个月提高脊柱骨密度的效果优于阿仑膦酸盐32。鉴于地诺单抗治疗有效且安全，可以作为肝性骨营养不良患者的有益治疗选择，但仍需大规模、长期、随机对照研究来证实。5.促进骨形成药：一项针对慢性胆汁淤积动物模型胆管结扎大鼠的研究显示，骨合成代谢药重组人甲状旁腺激素134（recombinant human parathyroid hormone 134,rhPTH 134）可预防该模型大鼠骨量和结构的损失，提示可将rhPTH 134作为PBC患者骨质疏松的潜在治疗方法33。雷尼酸锶是骨质疏松管理中的重要替代治疗药物，但目前暂无其治疗肝性骨营养不良的相关研究34。四、小结与展望肝脏是参与人体内各种激素代谢的重要器官，慢性肝病患者肝功能受损，引起激素水平调控失衡、维生素D代谢失调、细胞因子增多，从而导致骨代谢紊乱，而慢性肝病导致骨质疏松和骨软化的具体发病机制复杂，仍有许多未知领域值得探索。肝性骨营养不良在临床上发病隐匿，易被忽视，随着定量CT等新型检测方法的更新，以及临床医师对该病理解的深入，其临床诊断率有望提高，相对应的治疗手段也会更加多元和全面。因此，未来关于该病的研究前景广阔，值得临床医师进一步研究探索。参考文献 1 GATTA A,VERARDO A,DI PASCOLI M,et al.Hepatic osteodystrophyJ.Clin Cases Miner Bone Metab,2014,11(3):185191.2 GUAABENS N,CERD D,MONEGAL A,et al.Low bone mass and severity of cholestasis affect fracture risk in patients with primary biliary cirrhosisJ.Gastro enterology,2010,138(7):23482356.3 PEREIRA F,AZEVEDO R,LINHARES M,et al.Hepatic osteodystrophy in cirrhosis due to alcohol related liver diseaseJ.Rev Esp Enferm Dig,2021,113(8):563569.4 ORSINI L G,PINHEIRO M M,CASTRO C H,et al.Bone mineral density measurements,bone markers and serum vitamin D concentrations in men with chronic non cirrhotic untreated hepatitis CJ.PLoS One,2013,8(11):e81652.5 ZHANG W,GONG H,SU Z,et al.Risk factors 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hepatic osteodystrophy in Abcb4 deficient miceJ.Bone,2013,55(2):501511.18NARAYANASAMY K,KARTHICK R,RAJ A K.High prevalent hypovitaminosis D is associated with dysregulation of calciumparathyroid hormonevitamin D axis in patients with chronic liver diseasesJ.J Clin Transl Hepatol,2019,7(1):1520.19LORIA I,ALBANESE C,GIUSTO M,et al.Bone disorders in patients with chronic liver disease awaiting liver transplantationJ.Transplant Proc,2010,42(4):11911193.20OEI L,KOROMANI F,RIVADENEIRA F,et al.Quantitative imaging methods in osteoporosisJ.Quant Imaging Med Surg,2016,6(6):680698.21SHEVROJA E,LAMY O,KOHLMEIER L,et al.Use of trabecular bone score(TBS)as a complementary approach to dualenergy Xray absorptiometry(DXA)for fracture risk assessment in clinical practiceJ.J Clin Densitom,2017,20(3):334345.22LFFLER M T,JACOB A,VALENTINITSCH A,et al.Improved prediction of incident vertebral fractures using opportunistic QCT compared to DXAJ.Eur Radiol,2019,29(9):49804989.23RASZEJA WYSZOMIRSKA J,MIAZGOWSKI T.Osteoporosis in primary biliary cirrhosis of the liverJ.Prz Gastroenterol,2014,9(2):8287.24ZACHARIN M R,PUA J,KANUMAKALA S.Bone mineral density outcomes following long term treatment with subcutaneous testosterone pellet implants in male hypogonadismJ.Clin Endocrinol(Oxf),2003,58(6):691695.25BOONE R H,CHEUNG A M,GIRLAN L M,et al.Osteoporosis in primary biliary cirrhosis:a randomized trial of the efficacy and feasibility of estrogen/progestinJ.Dig Dis Sci,2006,51(6):11031112.26COMPSTON J E.The risks and benefits of HRTJ.J Musculoskelet Neuronal Interact,2004,4(2):187190.27TAKADA J,IBA K,YAMASHITA T,et al.Effects of SERMs on bone health.The effects of raloxifene on bone quality evaluated by hip structure analysisJ.Clin Calcium,2010,20(3):355363.28LEVY C,HARNOIS D M,ANGULO P,et al.Raloxifene improves bone mass in osteopenic women with primary biliary cirrhosis:results of a pilot studyJ.Liver Int,2005,25(1):117121.29TELLA S H,GALLAGHER J C.Prevention and treatment of postmenopausal osteoporosisJ.J Steroid Biochem Mol Biol,2014,142:155170.30PUROHIT T,CAPPELL M S.Primary biliary cirrhosis:pathophysiology,clinical presentation and therapyJ.World J Hepatol,2015,7(7):926941.31SAEKI C,SAITO M,OIKAWA T,et al.Effects of denosumab treatment in chronic liver disease patients with osteoporosisJ.World J Gastroenterol,2020,26(33):49604971.32MOK C C,HO L Y,LEUNG S M T,et al.Denosumab versus alendronate in longterm glucocorticoid users:a 12month randomized controlled trialJ.Bone,2021,146:115902.33DRESNERPOLLAK R,GABET Y,STEIMATZKY A,et al.Human parathyroid hormone 134 prevents bone loss in experimental biliary cirrhosis in ratsJ.Gastroenterology,2008,134(1):259267.34REGINSTER J Y,BRANDI M L,CANNATAANDA J,et al.The position of strontium ranelate in todays management of osteoporosisJ.Osteoporos Int,2015,26(6):16671671.（20220629收稿；20220728修回）492胃肠病学2022年第27卷第8期year in review 2018:progress in osteoporosis treatmentJ.Clin Exp Rheumatol,2018,36(6):948958.16NUSSLER A 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