儿童迁延性细菌性支气管炎的研究进展.pdf

2023年10 月第49 卷第5期现代临床医学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINE0ct.2023Vol.49No.5儿童迁延性细菌性支气管炎的研究进展钟美娇，李敏（四川省医学科学院四川省人民医院，四川成都6 10 0 7 2）【摘要】儿童慢性咳嗽指咳嗽持续超过4周，迁延性细菌性支气管炎（PBB）是导致学龄前儿童发生慢性湿咳的常见原因。引起PBB的主要病原体有流感嗜杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌。本文就PBB的病因及发病机制、临床特点、诊断及鉴别诊断、治疗、预防及预后进行综述，以进一步提升对该病的认识,为临床防治PBB提供参考。【关键词】迁延性细菌性支气管炎；儿童；慢性咳嗽【中图分类号】R725.6儿童慢性咳嗽指咳嗽持续超过4周，按咳嗽性质分为干性咳嗽和湿性咳嗽 。迁延性细菌性支气管炎（p r o t r a c t e d b a c t e r i a l b r o n c h i t i s，PBB）是引起儿童慢性湿性咳嗽的常见原因 2 。澳大利亚专科门诊数据报道显示,41%的儿童慢性湿性咳嗽存在PBB31；我国多中心研究显示,PBB是引起儿童慢性湿性咳嗽的第4位病因(10.2 7%）4,是1岁以下儿童发生慢性湿性咳嗽的最常见病因（40.0 0%）3。PBB作为引发国内外儿童慢性咳嗽的常见原因之一,越来越受到学者关注，但目前对该病的了解仍有限,PBB 常被漏诊或误诊为其他疾病如感染后咳嗽或哮喘等，导致治疗不充分。本文就PBB的病因及发病机制、临床特点、诊断及鉴别诊断、治疗、预防及预后进行综述，以进一步提升对该病的认识,为临床防治PBB提供参考。1PBB 的病因及发病机制目前关于PBB的病理生理机制认识还不够充分，最流行的理论是恶性循环假说,即由流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌等引起的呼吸道感染，使气道上皮纤毛功能障碍和分泌物清除减少，从而导致慢性细菌感染，然后细菌形成生物膜，增强其存活和增殖能力,从而加重细菌感染 51.1细菌和微生物组学PBB是由细菌引起的支气管内膜慢性持续性感染。国外研究数据显示,PBB的主要病原体有流感嗜血杆菌（40.5%）、卡他莫拉菌（2 9.1%）、肺炎链球菌（2 5.3%）和金黄色葡萄球菌（5.1%）；而国内研究数据显示，排前5位的病原体是肺炎链球菌（45.7%）、流感嗜血杆菌（2 9.7%）、卡他莫拉菌（14.5%）、金黄色葡萄球菌（4.4%）和铜绿假单胞菌（2.2%）6 。刘静月等 7 研究显示,PBB患儿痰培养和支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavage通信作者：李敏,【文献标识码】AD0I:10.11851/j.issn.1673-1557.2023.05.017PBB 患儿存在2 种以上病原体混合感染 7 。一项研究显示,PBB患儿常见呼吸道病原体培养、炎症标志物和BALF细菌生物量与多样性变化无关,说明PBB患儿的炎症和细菌生物量增加可能不仅是单一病原体所致 8 。该研究还发现PBB患儿的病原体以呼吸道病原体为主，而部分存在更多样化的微生物群（如普雷沃菌）；并且普雷沃菌等微生物群的相关特征与常见病原体致病症状相似,这意味着可能在某些情况下,微生物群也会导致PBB8。因此，了解微生物组学在PBB的发病机制中的作用也十分重要。1.2生物膜生物膜是被包裹在细胞外聚合物基质中的表面相关微生物细胞集合，细菌的生长速度和活性通过这些生物体结合表面而大幅增强。通过生物膜作用,细菌黏附和获取营养物质能力增强,增加了抗生素渗透难度,从而延长抗生素疗程 9 。1.3病毒病毒感染可破坏呼吸道黏液纤毛防御功能,影响清除效率,促使细菌在呼吸道定植。在PBB患儿的BALF中常能检测到不同类型病毒，Wurzel等 10 研究发现,PBB组的病毒检出率为6 7%,高于对照组的38%，尤其是腺病毒检出率高达2 3%，但鼻病毒、人类博卡病毒和人类冠状病毒阳性率与对照组比较无统计学差异。Wang 等 在PBB 组和对照组的BALF中寻找10 种常见病毒,发现两组检出率几乎相同（2 3.5%2 8.6%），且均未感染腺病毒。目前并没有明确的证据表明病毒感染与 PBB直接相关。1.4大气道病变PBB的长期慢性湿性咳嗽可能与气道畸形有关，气道畸形导致纤毛功能障碍、黏液潴留和继发感染。气道软化会降低咳嗽的有效性，并干扰正常的黏液运动，导致清除气道细菌及其他分泌物受377fluid,BALF）培养阳性率为52.0%，主要病原体为流感嗜血杆菌和肺炎链球菌。另外需要注意的是，部分Oct.2023Vol.49No.5阻 12 ,多项研究均证实PB 与气道软化有关 13.6.10 。气道软化患儿易患PBB，而气道炎症也可加剧气道软化,从而形成恶性循环 13O1.5气道炎症与免疫因素有研究报道,PBB和支气管扩张症的下气道特征是明显的中性粒细胞炎症，伴有强烈的促炎症介质反应 。此外,PBB患儿BALF中的Toll 样受体2 和 Toll 样受体 4 均呈高表达 14。Chen等 15 研究表明,NLRP3和AIM2炎症小体的共同激活在IL-1诱导中起作用,与潜在病原体（如未分型流感嗜血杆菌）的气道入侵均可能是PBB和其他慢性呼吸道疾病的潜在非保护机制。PBB患儿血清免疫球蛋白水平及淋巴细胞亚群通常正常，且对蛋白质（破伤风)和结合蛋白-聚多糖(B型流感嗜血杆菌)疫苗的抗体介导的应答反应正常 10 。PBB患儿CD56和CD16等自然杀伤细胞水平略有升高,这可能与近期病毒感染有关 10 2PBB的临床特点2.1临床表现PBB在幼儿及学龄前儿童中多见,发病中位年龄为1.8 4.8 岁,也可见于 12 岁儿童 4。常见症状包括湿咳（10 0.0%）、喘息（7 9.4%）和喘鸣（19.1%）,6 6.2%可闻及湿啰音 15。咳嗽时限无明显昼夜差异，全身症状轻微或缺乏，通常无杵状指、发、胸壁畸形等提示其他慢性肺疾病的体征 9-10 1O2.2辅助检查（1)实验室指标：PBB患儿白细胞计数及中性粒细胞百分比、C-反应蛋白、降钙素原多为正常。（2）BALF：正常灌洗液中性粒细胞计数3.5%的患儿有8 9 例 18 。（3）胸部影像学检查：中国儿童咳嗽诊断与治疗临床实践指南（2 0 2 1年版）推荐将胸部X线检查作为慢性咳嗽患儿的初始评估方法,能及时有效协助诊断特异性咳嗽 2 。PBB患儿的胸部影像学特征多无特异性改变，胸部X线检查常提示正常或接近正常，仅显示支气管周围变化 19 。胸部 CT不作为 PBB诊断的常规检查,因 PBB在进展为支气管扩张症前,胸部CT无特异性表现,故应在治疗失败后再行胸部CT检查。（4)肺功能：尽管PBB可能与哮喘等其他疾病同时存在 2 0 ,但PBB患儿肺功能检查结果通常提示正常 9)。（5)支气管镜检查：对于慢性湿性咳嗽经验性抗菌药物治疗效果欠佳、怀疑有气道发育畸形或气道异物、气管支气管结核的患儿可做支气管镜检查及灌洗 2 1。镜下支气管化脓性表现、BALF细胞学分类及病原学检查有助于诊断378现代临床医学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINEPBB22。支气管镜下可见支气管黏膜呈慢性炎症改变，伴较多分泌物，且常呈化脓性，部分可见支气管软化或狭窄等 2 3。若予以3 个疗程抗生素治疗后 PBB仍复发，则应使用可弯曲支气管镜在下气道提取BALF。有研究指出，提取BALF可能出现耐受性不佳,BALF的培养结果与支气管抽吸物的培养结果有66%的一致性；若只有支气管抽吸物的微生物学结果，仅会影响少数PBB受试患儿的治疗选择 2 4;因此,虽然BALF仍然是诊断PBB的金标准，但在不能耐受BALF 提取的情况下可以考虑取出支气管抽吸物 2 4。3PBB 的诊断与鉴别诊断3.1临床诊断临床中并非每例疑诊患儿都会行支气管镜检查,为方便及时诊断PBB,有基于微生物和基于临床的两种PBB诊断标准。（1)基于微生物的PBB诊断标准：持续超过4周的慢性湿性咳嗽病史；可弯曲支气管镜检查获得的BALF中呼吸道病原体培养阳性(BALF中细菌生长10 4CFU/ml);适当口服抗生素（阿莫西林克拉维酸钾）治疗2 周后咳嗽消退 2 5。(2)基于临床的 PBB诊断标准:持续超过 4周的湿性咳嗽或排痰性咳嗽；其他原因（如特异性咳嗽引起的湿性咳嗽或排痰性咳嗽症状或体征；适当口服抗生素治疗2 4 周后咳嗽消退 2 5。（3)难治性PBB:基于微生物的PBB或基于临床的PBB咳嗽消退需要进行4 周抗生素治疗 13。（4)复发性PBB：PBB每年反复发作 3次。3.2鉴别诊断PBB应与引起儿童慢性湿性咳嗽的其他原因相鉴别,患儿存在特定的症状或体征（如杵状指）、口服抗生素治疗4周无效时应开展进一步检查 2 5。（1)哮喘:PBB 的临床症状与哮喘相似,但 PBB表现为湿咳,且对支气管扩张剂治疗无反应。哮喘与PBB可同时存在,若患儿存在慢性湿咳判断为哮喘,但哮喘药物治疗无效时则应考虑给予PBB经验性治疗 2 6 。（2)支气管扩张症：长期咳脓痰为支气管扩张的特征，体检时可发现固定细湿啰音，常有杵状指。胸部X线检查发现持续性的肺不张或反复性肺炎或支气管双轨征,肺部CT尤其是高分辨CT有助于确诊。对于治疗无效、PBB反复发作、生长迟滞或有其他特异性咳嗽特征的患儿，,需考虑是否为支气管扩张症 9(3)百日咳：百日咳患儿咳嗽表现为阵发性痉挛样咳嗽,咳嗽后可伴有特征性吸气相鸡鸣样回声,咳嗽后呕吐。（4）慢性下呼吸道感染：结核感染和真菌感染等慢性感染,也可表现为慢性咳嗽或咳痰,但胸部影像学检查常可发现肺部特征性病灶。（5)囊性纤维化：一种常染色体隐性遗传疾病，当患儿存在反复下呼吸道2023年10 月第49 卷第5期2023年10 月第49 卷第5期感染（尤其是铜绿假单胞菌感染）、生长发育落后、慢性鼻窦炎、胎粪性肠梗阻、脂肪泻、杆状指等特异性表现时，需考虑囊性纤维化可能。（6）原发性纤毛运动障碍：由纤毛运动异常引起的一组常染色体遗传疾病，可有长期反复的呼吸道慢性感染，部分存在内脏逆位。湿性咳嗽经抗菌药物治疗4周后仍不能缓解时需要考虑排除原发性纤毛运动障碍 3。（7)异物误吸：异物误吸是导致慢性咳嗽的原因之一,胸部X线表现为迁延性肺炎或局限性肺气肿或肺不张。PBB的症状可能无法与异物误吸相鉴别，需要询问患儿是否存在硬嚏后或进食或玩耍时突然开始咳嗽的病史。（8）胃食管反流：食管远端黏膜有咳嗽刺激感受器，胃内容物反流进入时,即可导致咳嗽。慢性咳嗽可以是胃食管反流的唯一临床表现，而无反酸、烧心等，可通过2 4h食道pH值测定进行鉴别。（9)先天性肺部病变：主要见于婴幼儿，先天性气道、肺实质和肺血管畸形均可引起慢性咳嗽。4PBB 的治疗PBB患儿应接受至少2 周的抗生素治疗,并辅以祛痰、机械辅助排痰、呼吸肌力训练、体位引流和物理治疗等措施帮助清除呼吸道分泌物。美国和欧洲的相关指南建议,若患儿使用抗生素治疗2 周后仍存在咳嗽，则应再治疗2 周（共4周）【1,2 6 ，而英国胸科协会推荐应对所有 PBB 患儿进行4 6 周的抗生素治疗 2 7 。考虑到阿莫西林或阿莫西林克拉维酸钾相对窄谱、价廉,对常见呼吸道感染病原体敏感,所以推荐其为首选治疗药物；当存在青霉素过敏或药物可及性问题时，可选用口服第2 代头孢菌素或大环内酯类。药物剂量方面，目前尚无证据表明大剂量阿莫西林 9 0 mg/（k g d）】的疗效优于常规剂量，中国儿童咳嗽诊断与治疗临床实践指南（2 0 2 1版）推荐使用阿莫西林2 530 mg/(kg次),2 次/d2。使用阿莫西林克拉维酸钾需要注意阿莫西林和克拉维酸钾的比例为7:114:1,避免因克拉维酸钾过量导致不良反应 2 。目前对于PBB的最佳治疗持续时间仍不统一，考虑到长期使用抗菌药物会诱发细菌耐药及不良反应，故不推荐长期使用;但治疗PBB至少需要2 周,许多治疗2 周后无反应的患儿可能患有潜在的气管支气管软化症 2 8 。Zhang 等 6 研究显示,抗生素治疗 PBB2周后多数病例症状有所改善,15.38%的复发病例（多数为气管支气管软化症）需要延长抗生素治疗时间。部分临床医生倾向于在症状消退后继续使用抗生素，因更长疗程可以保护气道免受常见呼吸道细菌侵害,降低复发风险并恢复气道完整性 2 4。Ruffles现代临床医学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINE等 2 9 采用阿莫西林克拉维酸钾治疗儿童慢性湿性咳嗽和可疑PBB,发现2 周疗程组与4周疗程组第2 8 d的临床治愈率无统计学差异,但4周疗程组湿性咳嗽复发的时间明显延后于2 周疗程组。Gross-Hodge等 30 1研究发现,抗生素治疗3 4周与2 周相比,咳嗽复发率和PBB复发率比较无统计学差异；但抗生素治疗6 周比治疗2 周的PBB复发率更低。考虑到延长抗生素治疗可能会导致菌群失调和耐药菌株生成，因此还需更多证据来确定延长抗生素疗程是否有益。5PBB的预防及预后5.1PBB的预防疫苗可减少呼吸道症状和缩短抗生素疗程,可能有益于PBB管理。Hare 等 31 研究发现,接种10 价肺炎球菌-流感嗜血杆菌蛋白D结合疫苗（ten-valent pneumococcal Haemophilus influenzaeprotein D conjugate vaccine,PHiD-CV10)的患儿比未接种儿童患未分型流感嗜血杆菌呼吸道感染的可能性明显降低,而未分型流感嗜血杆菌是引起PBB的最常见细菌,并与进展为支气管扩张症有关,所以接种PHiD-CV10可能是PBB的有效预防措施。另一项关于PHiD-CV10对儿童复发性PBB、支气管扩张症疗效的研究发现，接受疫苗的儿童出现呼吸道症状的可能性更小，且使用抗生素的疗程更短，提示疫苗在管理复发性PBB和支气管扩张症儿童方面可能发挥作用 32 。5.2PBB的预后PBB大多预后良好，部分PBB患儿有复发风险,但复发风险取决于难以评估的因素，例如呼吸道微生物组成、气道软化症、免疫缺陷、初始抗生素治疗时间等。若不治疗或频繁复发,PBB可能进展为慢性化脓性肺疾病，甚至最终演变为支气管扩张症 33,所以PBB患儿治疗成功后也需随访。一项前瞻性研究显示,6 7.5%的PBB患儿有持续临床症状，9.6%的患儿在5年内发生了支气管扩张症,PBB复发和BALF中存在流感嗜血杆菌是支气管扩张症的重要预测因素 34。另一项前瞻性纵向队列研究随访了 16 1例PBB患儿的2 年结局，结果显示8.1%的患儿确诊支气管扩张症，复发性PBB和BALF培养流感嗜血杆菌阳性是支气管扩张症的主要危险因素 35。因此,流感嗜血杆菌感染和反复发作的PBB患儿应高度警惕支气管扩张症的发生。6小结与展望PBB是儿童慢性湿性咳嗽的常见原因，主要病原体包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌。PBB应至少接受2 周抗生素治疗，首选阿莫西林克拉维酸钾。当抗生素治疗4周后症状无改3790ct.2023Vol.49No.5Oct.2023Vol.499No.5善时,应进一步检查明确是否有其他病因或基础疾病。PBB患儿大多预后良好，部分可能发展为支气管扩张症。儿科临床医师应加强对PBB的认识,根据患儿病史及临床症状,进行相应检查，避免漏诊或误诊,及时开展针对性治疗，做好疫苗接种工作,从而降低PBB的发病率。参考文献：1 MORICE A H,MILLQVIST E,BIEKSIENE K,et al.ERSguidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough inadults and children J.Eur Respir J,2020,55（1):1901136.2中华医学会儿科学分会临床药理学组，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，中华医学会儿科学分会呼吸学组，等.中国儿童咳嗽诊断与治疗临床实践指南（2 0 2 1版）J.中华儿科杂志，2 0 2 1,59（9）：7 2 0-7 2 9.3中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组，儿童慢性湿性咳嗽病因构成比研究协作组：儿童慢性湿性咳嗽病因构成比多中心研究 J.中国实用儿科杂志,2 0 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