地舒单抗：抗的就是骨质疏松.pdf

地舒单抗是一种具有较广抗骨折谱的抗骨质疏松药物，在国外应用已超过10年，大量的临床证据显示其可持续增加绝经后骨质疏松症患者的骨密度，并降低椎体、非椎体及髋部骨折的风险。请看本期专家评药指导专家：河南大学第一附属医院药学部副主任药师 寇 威整 理：朱玲萃地舒单抗：抗的就是骨质疏松骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性疾病。骨质疏松症可发生于任何年龄，多见于绝经后女性和老年男性。目前，我国50岁以上女性人口已达2.3亿，而该年龄段女性骨质疏松症患病率高达32.1%。因此，骨质疏松症已成为我国面临的重要公共健康问题。对抗骨质疏松，药物是主要手段。一是补充钙和维生素D的药物。钙、磷等无机质是骨骼上非常重要的组成部分，骨质疏松的患者是由于钙、磷等无机质都等比例减少，所以抗骨质疏松必须要保证合成骨骼基本的原料如钙质供应要充足；维生素D的作用是促进肠道对钙的吸收，口服的钙只是停留在肠道中，需要靠活性维生素D的作用，才能够被吸收入血。二是促进成骨细胞活性的药物。钙进入血液后还需要成骨细胞将其运到骨骼上，因此抗骨质疏松的药物里有一类促进成骨细胞活性的药物，如重组的PTH，又叫做重组的甲状旁腺素，这类药能够促进成骨细胞活性。三是骨吸收抑制剂，如双膦酸盐类（如阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠）、地舒单抗、降钙素等，这类药物可以抑制破骨细胞的活性，减慢骨吸收，增加骨密度，防止骨质流失。37专家评药目前唯一上市的RANKL抑制剂在人体的骨骼中，有破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞顾名思义就是“破坏”骨头，它在骨骼发育以及骨折愈合重塑的过程中发挥着重要的作用。但一旦它过度激活，就会对我们的骨骼造成伤害，降低骨骼的硬度和质量，给我们的身体以及生活方面带来不良影响。激活破骨细胞的功能的有RANKL蛋白，它要发挥功能还需要与RANK蛋白结合。如果能够阻断这一通路，就能在一定程度上抑制破骨细胞的活动，缓解病情。地舒单抗，是由美国Amgen 公司开发的一种针对RANKL蛋白起效的单克隆抗体类药物。它可以与RANK蛋白竞争性结合RANKL蛋白，从而抑制RANKL-RANK-OPG信号通路介导的破骨细胞分化与激活，降低破骨活动，改善骨量及骨质。这是目前唯一上市的RANKL抑制剂，于2010年首次在欧盟上市被批准用于治疗骨折高风险的绝经后女性和男性骨质疏松症，在国外应用已超过10 年，积累了较丰富的临床证据。2020年6月，地舒单抗（商品名普罗力，60mg）在我国获批上市，为国内骨质疏松症的治疗提供了一种新的“武器”。我国目前上市的还有一款地舒单抗（商品名安加维，120mg），适应证为：实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤，用于实体肿瘤骨转移患者或多发性骨髓瘤患者的治疗，以延迟或降低骨相关事件（病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗或骨手术）的发生风险；骨巨细胞瘤，用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少1处成熟长骨且体重45kg）的青少年患者。本文主要介绍60mg的地舒单抗。对有抗骨质疏松药物使用适应证的患者，原发性骨质疏松症诊疗指（2017）推荐首选具有较广抗骨折谱的药物，主要为骨吸收抑制剂（如阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠和地舒单抗等）；对高骨折风险者，推荐使用唑来膦酸、特立帕肽或地舒单抗等治疗。临床使用需注意监测血钙目前，全世界已完成10余项关于地舒单抗的临床研究，为地舒单抗的临床疗效和安全性提供了重要证据。骨密度（BMD）是诊断骨质疏松症的标准指标，研究结果显示地舒单抗可持续增加绝经后骨质疏松症患者的BMD，并降低其椎体、非椎体及髋部骨折的风险，特别是可以降低骨折高风险患者椎体和髋部骨折的发生率。因此，国内外绝经后骨质疏松症诊疗指南已将地舒单抗作为抗骨吸收类药物的重要推荐之一。地舒单抗在欧盟和美国5个方面获批适应证，分别为：（1）治疗高骨折风险绝经后女性骨质疏松症；（2）治疗高骨折风险男性骨质疏松症，以增加骨量；（3）治疗高骨折风险男性和女性糖皮质激素诱导的骨质疏松症；（4）接受雄激素剥夺疗法的高骨折风险非转移性前列腺癌男性，以增加骨量；（5）接受芳香化酶抑制剂疗法的高骨折风险乳腺癌女性，以增加骨量。地舒单抗在中国于2020年6月获批的适应证为：用于骨折高风险的绝经后女性的骨质疏松症。对于绝经后女性，本品可显著降低椎体、非椎体和髋部骨折的风险。关于适应证中“骨折高风险”为确诊骨质疏松症，且满足以下任何一项者：（1）过去2年内发生过脆性骨折；（2）接受抗骨质疏松药物治疗时发生脆性骨折；（3）多发性脆性骨折；（4）正在使用可导致骨骼损伤的药物(如长期接受糖皮质激素治疗)；（5）骨密度T值极低的患者（如T值3.0）；（6）高跌倒风险或有跌伤史；（7）经38专家评药专业算法估算为极高骨折风险。地舒单抗建议剂量60mg，每6个月在大腿、腹部或上臂经皮下注射1次。禁忌证包括：（1）对活性成分或任何辅料成分过敏者；（2）低钙血症。在开始治疗前必须摄入足够的钙和维生素D以防止发生低钙血症。推荐在每次给药前，以及在易于出现低钙血症的患者于首次给药后2周内，对其血钙水平进行临床监测。若患者在治疗期间出现低钙血症疑似症状，应测定血钙水平。用药16问，全面了解地舒单抗下面是地舒单抗用药过程中常见的一些问题，有助于患者全面了解地舒单抗。1.地舒单抗注射以后多长时间起效？地舒单抗60mg注射以后，血清CTX（骨代谢生化指标之一，其升高程度与破骨细胞活性增高的程度相一致）水平在第3天下降约85%，1个月左右达到最大下降幅度。证据显示，地舒单抗治疗6个月时，患者腰椎、全髋和股骨颈的骨密度（BMD）显著增加。建议在开始治疗前检测骨转化标志物（BTM），和基于双能X线吸收法（DXA）的BMD基线值，开始治疗后第1个月、第36 个月再次检测骨转化标志物了解治疗反应，每年检测1次椎体和髋部骨密度以监测疗效。2.如果漏用了一剂，该如何处理？为确保治疗效果，每6个月定期接受1次地舒单抗治疗非常重要。如果遗漏1剂地舒单抗，应尽快补充注射。此后，应从末次注射之日起每6 个月注射1次。3.地舒单抗可以持续用多久？是否有药物假期？药物假期是指长期使用某种药物后有意识地停用一段时间。而地舒单抗长期治疗可持续提升各部位骨密度，无平台期。与双膦酸盐类药物的作用机制不同，地舒单抗不会在骨基质中沉积，其抑制骨转换的作用具有可逆性，停药后骨密度在12年内回落至治疗前水平，骨折风险升高，因此地舒单抗的使用没有“药物假期”的概念。但患者使用地舒单抗治疗510年后应重新评估骨折风险。对于仍然处于骨折高风险的患者，可继续地舒单抗治疗或换用其他抗骨质疏松药物；对于骨折低风险的患者可考虑转换成双膦酸盐继续治疗。4.地舒单抗停药以后如何序贯治疗？目前一些研究显示，停用地舒单抗后可出现骨吸收增加、骨密度回落至治疗前水平、多发性椎体骨折风险增加，特别是在既往发生过椎体骨折的患者中。有研究显示，停用地舒单抗后序贯使用阿仑膦酸或唑来膦酸可部分减缓这种骨密度下降。整体来说，在应对地舒单抗停药后骨密度下降、骨折风险增加方面，尚需更多的研究去探索最佳的序贯治疗方案。对于正在接受地舒单抗治疗的患者，不应随意停药。若因各种原因需要停用地舒单抗，建议转换至其他抗骨吸收药物治疗（如双膦酸盐）以减缓骨密度下降及骨折风险增加，并需密切监测骨转化标志物及骨密度的变化。5.既往使用过双膦酸盐的患者是否可以转换成地舒单抗治疗？使用双膦酸盐治疗的患者可以转换成地舒单抗治疗，特别是如下情况可考虑转换：(1)肾功能不全；（2）不能耐受双膦酸盐类的不良反应；（3）对口服双膦酸盐依从性不佳；（4）双膦酸盐治疗过程中发生新的脆性骨折。临床研究证据显示，既往使用过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠或唑来膦酸的患者转换成地舒单抗治疗后，各部位骨密度可进一步升高。但要注意，双膦酸盐与地舒单抗同为骨吸收抑制剂，因此不建议联合使用。6.已进入双膦酸盐药物假期的患者能否序贯地舒单抗治疗？对于已进入双膦酸盐药物假期的患者，应39专家评药每年评估患者病情，包括年龄、跌倒史、是否有新的骨折、可能危险因素、骨密度和骨转化标志物。双膦酸盐药物假期期间，如果发生新的骨折、骨折风险增加、腰椎或髋部骨密度下降4%或腰椎和髋部骨密度同时下降，应重启抗骨松治疗，地舒单抗是重启治疗的药物选择之一。7.特立帕肽能否与地舒单抗序贯或联合治疗？特立帕肽是一种促骨形成类抗骨松药物，它的使用时间不应超过2年，停药后应尽快序贯使用骨吸收抑制剂，以维持特立帕肽所取得的疗效。有研究表明，特立帕肽与地舒单抗联合治疗，较特立帕肽或地舒单抗单药治疗提升各部位骨密度更加显著。8.地舒单抗的主要不良反应有哪些？地舒单抗最常见的不良反应包括肌肉骨骼疼痛和肢体疼痛，偶见蜂窝织炎病例，罕见低钙血症、超敏反应、颌骨坏死和非典型股骨骨折病例。9.肾功能不全患者如何使用地舒单抗？肾功能不全的患者不需要调整剂量，但重度肾功能损害患者（肌酐清除率30 mL/min）或接受透析的患者发生低钙血症的风险更高。因此，摄入足够的钙、维生素D和定期监测血钙水平对这类患者尤其重要。10.地舒单抗是否会影响骨折愈合？有研究表明，因非椎体骨折接受手术治疗的患者未发现地舒单抗影响骨质疏松症患者骨折的愈合。11.骨折手术围手术期使用地舒单抗是否增加手术并发症或术后感染的风险？有研究表明，地舒单抗在骨折围手术期间使用，不会增加手术并发症或者术后感染的风险。12.地舒单抗对骨折手术植入物有何影响？地舒单抗对骨质疏松性骨折手术植入物的影响，尚未有大样本循证医学研究。有小规模临床研究表明，老年骨质疏松症患者全髋关节置换术后两周内启用地舒单抗治疗，一年后假体周围骨量较安慰剂组增加；尚缺乏地舒单抗降低假体松动发生率、提高假体置换手术疗效的长期证据。现有研究结果提示，在没有禁忌证、充分补充钙剂和维生素 D 并且血钙水平正常的情况下，骨质疏松性骨折患者可随时启动地舒单抗进行抗骨质疏松症治疗。13.使用免疫抑制剂的患者是否可以使用地舒单抗？有研究表明地舒单抗组的严重感染住院率要高于安慰剂组，主要为蜂窝织炎；而在10年延长研究中，地舒单抗组患者蜂窝织炎的发生率并没有增加。地舒单抗在使用免疫抑制剂的患者中也没有增加感染及严重感染的风险。14.如何避免地舒单抗治疗引起的低钙血症？有研究表明，地舒单抗并不会增加普通绝经后骨质疏松症女性发生低钙血症的风险。对于存在低钙血症危险因素的患者，比如严重肾功能不全甚至透析的患者，地舒单抗治疗存在诱发或加重低钙血症的潜在风险。因此，建议在应用地舒单抗前，需对患者血钙水平进行评估，已经出现低钙血症的患者要先纠正低钙血症。所有接受地舒单抗治疗的患者，需同时补充足量的钙剂和维生素 D，在治疗期间需要监测血钙水平。15.地舒单抗会引起颌骨坏死吗？该如何注意？有研究表明，颌骨坏死的风险可能会随着地舒单抗治疗时间的延长而增加。建议开始地舒单抗治疗前，对需要进行侵入性牙科治疗的患者给予提醒。治疗期间，嘱患者保持良好的口腔卫生习惯，非必要应避免进行侵入性牙科治疗；如必须行牙科手术应避免临近地舒单抗给药时间，并经由专科医师评估。16.地舒单抗会导致非典型股骨骨折吗？有研究表明，地舒单抗导致非典型股骨骨折的概率极低，建议患者在用药期间需注意有无大腿、髋部或腹股沟疼痛症状，若有上述症状，需进一步评估是否发生非典型股骨骨折。