单端孢霉烯族毒素诱导动物拒食反应机制研究进展.pdf

对单端孢霉烯族毒素(trichothecenes,TS)进行了概述,重点对 A 型和 B 型 TS 诱导动物拒食反应机制,包括迷走神经、胃肠道激素、神经递质和细胞因子在 TS 引起拒食反应中发挥的作用进行了综述,为预防和治疗由 TS引起动物拒食等临床症状提供理论依据和参考。目前,TS 引起拒食反应的研究尚处于起步阶段,拒食反应的分子机制有待进一步探究。相关研究应重点关注胃肠道激素及神经系统在 TS 引起拒食反应中的作用,以进一步揭示其分子机制。关键词:单端孢霉烯族毒素;脱氧雪腐镰刀菌烯醇;镰刀菌;食欲调控;拒食反应中图分类号:S859.81文献标志码:A文章编号:1000-2340(2023)04-0541-07Research progress on the mechanisms of trichothecenes-induced anorexia in animalsYANG Xu1,HUANG Tingyu1,SONG Wenxi1,WANG Youshuang1,LIU Yu1,JIANG Yibao2,ZHANG Cong1(1.College of Veterinary Medicine,Henan Agricultural University,Zhengzhou 450046,China;2.College of Animal Science and Technology,Henan Agricultural University,Zhengzhou 450046,China)Abstract:This paper summarizes trichothecenes(TS),with emphasis on the mechanism of animal an-orexia response induced by type A and type B of TS,including the roles of vagus nerve,gastrointesti-nal hormones,neurotransmitters and cytokines in antifeedant reaction induced by TS.The study will provide a theoretical basis and reference for the prevention and treatment of animal anti-feeding symp-toms caused by TS.At present,the study of anorexia reaction induced by TS is still in the initial stage,and the molecular mechanism of anorexia reaction needs to be further explored.In the future,relevant studies should focus on the roles of gastrointestinal hormones and nervous system in anorexia reaction induced by TS to further reveal its molecular mechanism.Key words:trichothecenes;deoxynivalenol;Fusarium;appetite regulation;anorexia真菌毒素是真菌生长中产生的有毒代谢产物,对动植物具有极大的危害。真菌毒素会滋生在玉米、小麦和大豆等,导致全球每年约有 25%的粮食作物遭到污染1。动物摄入被真菌毒素污染的饲料时,其健康会受到危害,包括神经紊乱、胃肠道疾病和肝脏损害等,进而导致养殖业损失惨重。随着542 河南农业大学学报第 57 卷现代养殖业的发展,真菌毒素的危害逐渐受到关注。单端孢霉烯族毒素(trichothecenes,TS)是一类由镰刀菌产生的次级代谢产物,是自然界较为常见的真菌毒素。随着 TS 的摄入,动物会出现一系列不良反应,包括拒食、呕吐、生长迟缓、神经内分泌紊乱和免疫毒性等。动物的摄食行为受包括迷走神经在内的多种因素调控。其中,参与调控食欲的胃肠道激素和神经递质等能通过调控血糖水平、摄食行为和胃肠道动力学来调节采食量。拒食反应表现为食物摄入量减少,进而导致动物机体因营养摄入不足出现生长迟缓、发育不良等症状,严重时可导致动物死亡。由于食物链富集现象,人摄入有TS 残留的动物性食品时,毒素会在人体内积蓄并造成严重危害。农作物在生长和收获、运输和储存过程中都有可能被 TS 污染,而谷物加工前处理并不能完全去除 TS。拒食反应是摄入 TS 后引起的急性中毒的典型症状,相关机制涉及 TS 上调或抑制食欲调控的相关激素、神经递质和细胞因子等的表达。因此,概述了 TS 的来源和分类,并重点论述了 TS 引起动物拒食反应的相关机制,为防治并降低其危害提供理论依据。1单端孢霉烯族毒素概述 TS 在自然界中十分常见,在温暖潮湿的地区容易滋长,并随着被污染的谷物进入动物机体,进而对动物和人体健康造成极大伤害。TS 的存在已经引起了广泛关注,针对 TS 脱毒方法的研究也在逐步推进,以更高效地预防与治理 TS 造成的毒害。1.1单端孢霉烯族毒素来源TS 是由镰刀菌属(Fusarium)的禾谷镰刀菌、黄色镰刀菌、拟枝孢镰刀菌、梨孢镰刀菌和茄病镰刀菌等菌株产生的结构相似、能够危害动物健康并造成严重疾病甚至死亡的有毒次级代谢产物,在自然界中十分常见2-5。TS 能够污染大米、玉米、花生和麦类等多种农作物,使其质量下降,产量减少,进而造成严重的经济损失。研究表明,中国中部和东部地区在玉米中检测出的 TS 污染主要以脱氧雪腐镰刀菌烯醇(deoxynivalenol,DON)为主6。陈新元等7对四川省绵阳、南充、德阳等 7 个粮食主产区的玉米、小麦和水稻样品进行镰刀菌毒素污染水平检测,结果表明,DON 检出率显著高于其他毒素。TS 的产生受气候条件、谷物自身缺陷和水分含量等因素的影响,在潮湿温热地区,谷物更易受到 TS 污染。高含水量谷物在 0 32 均能产生TS,处于 15 环境下时产出量最高2。动物在口服或皮肤接触 TS 后均会产生不良反应8。TS 随谷物饲料进入动物机体后会对动物机体的免疫系统、神经系统、血液系统、生殖系统和造血系统等产生一定的毒性作用。1.2单端孢霉烯族毒素分类TS 是由多个融合环组成的倍半萜化合物,其家族化合物都具有 1 个 C12 C13位的环氧基团,这是主要的毒性基团。目前,已分离出的 TS 化合物有 200 多种。根据 TS 在骨架上 5 个位置的取代基不同,TS 被分为 A、B、C 和 D 共 4 个类型9。A 型TS 的特点是在 C8位上有 1 个非酮功能团,且在C4 C15中没有大环,其代表化合物有 T-2 毒素、HT-2 毒素、蛇形毒素(diacetoxyscirpenol,DAS)和新茄病镰刀菌烯醇(neosolaniol,NEO)。B 型 TS 的特点是在 C8位上有羰基取代基,其代表化合物有DON、3-乙酰基脱氧雪腐镰刀菌烯醇(3-ADON)、15-乙酰基脱氧雪腐镰刀菌烯醇(15-ADON)、雪腐镰 刀 菌 烯 醇(nivalenol,NIV)和 镰 刀 菌 酮-X(fusarenon-X,FX);C 型 TS 的特点是在 C7 C8或者 C9 C10中有 1 个环氧基团,其代表化合物有巴豆菌素(crotocin);D 型 TS 的特点是 C4 C15中形成带酯基的大环结构,其代表化合物有疣孢菌素 A(verrucarin,VA)和黑葡萄穗霉毒素 G(satratoxin G,SG)10-12。自然界中 TS 主要以 A 型和 B 型为主,其引发的拒食反应较为常见,因此着重综述 A型和 B 型 TS 引起的拒食反应机制。2TS 诱导动物拒食的反应机制 拒食反应是 TS 中毒的典型临床症状。TS 进入动物机体后通过神经和体液来调控食欲,主要包括迷走神经、胃肠道激素、神经递质和细胞因子。2.1迷走神经在 TS 诱导动物拒食反应中的作用迷走神经是第 10 对脑神经,属于混合性神经,富含感觉、运动和副交感神经纤维。迷走神经受损时会导致循环、呼吸和消化等功能的失调。近年来肠脑轴在食欲的调控中起到了重要的作用,而迷走神经在其中负责信号的传递。摄入的食物进入胃肠道时,能够引起胃肠道黏膜分泌出胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)、胰高血糖素样肽-1(gluca-gon-like peptide-1,GLP-1)和酪酪肽(peptide tyro-sine-tyrosine,PYY)等饱感激素,经由迷走神经将信号传送至中枢神经系统中与摄食和消化有关的部位。此外,迷走神经也能够接收到中枢与外周神经系统传来的终止摄食的信号。上述 2 种途径均能够引起食欲减弱13。研究表明,切断迷走神经可第 4 期杨旭,等:单端孢霉烯族毒素诱导动物拒食反应机制研究进展543 以削弱胃肠激素的饱感效应,而刺激迷走神经则能够引起一些胃肠激素的释放14。吴文达15将小鼠迷走神经切断后,给小鼠腹腔注射 DON,结果表明动物采食量并无显著差异,且切断迷走神经也不能抑制 DON 诱导的拒食反应,即切断迷走神经并不能对 DON 诱导的拒食反应产生显著影响。据此推测,能引起拒食反应的信号并不仅通过迷走神经传递。为了验证迷走神经在拒食反应中的作用,首先确定通过迷走神经传递信号的物质,干扰这些物质从其他通路传递抑制食欲的信号,然后设置阻断与非阻断迷走神经的不同组别观察结果,才能更加准确判断迷走神经能否单独影响 TS 诱导动物产生的拒食反应。此外,食欲的调节是由许多不同的因素共同作用来达成的,迷走神经可以与下丘脑建立起连接,相关信号能够从消化道和外周血管通过迷走神经中传输到下丘脑的食欲控制中枢,同时下丘脑也可以释放相关信号通过传出性的迷走神经来调控其他组织和器官,控制机体进食行为。这或可成为探究迷走神经在包括 T-2 毒素、NEO 和 FX 等不同 TS 引起的动物拒食反应机制的重要方向。2.2胃肠道激素在 TS 诱导动物拒食反应中的作用胃肠道激素参与调节胃肠道的消化和营养物质的吸收,还发挥着调控食欲的作用。胃肠道能够在采食后产生饱腹感,也能够在长时间未摄食时产生饥饿感。而 TS 能够通过干扰胃肠道激素的分泌来抑制动物的食欲,产生拒食反应。胃肠道中有许多激素能够发挥调控食欲的作用,其中 CCK、GLP-1、葡萄 糖 依 赖 性 促 胰 岛 素 多 肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)、酪 酪 肽3-36(PYY3-36)、胃泌酸调节素(oxyntomodulin,OXM)、促胰液素(secretin)起到抑制食欲的作用;胃饥饿素(ghrelin)、胃动素(motilin)等起到促进食欲的作用。这些激素通过刺激胃肠道的迷走神经,将信号传送到下丘脑,也可以直接作用于脑部神经来调控食欲。促进食欲或抑制食欲的胃肠道激素在食欲调控、胃肠道运动和消化吸收的过程中都会起到重要的作用16-17。胰高血糖素样肽-17-36(GLP-17-36)能够通过葡萄糖来促进胰岛素的活性,还具有抑制胃酸分泌和胃排空的作用,同时能够调节胰高血糖素的释放量,使其受到抑制并调控胰腺-细胞使其质量增加18-20。研究发现,在大鼠外周和人脑室内注射 PYY3-36 都会导致食欲下降、食物摄入减少,甚至导致体质量减轻21-22。对小鼠分别灌胃或腹腔注射攻毒 T-2 毒素、HT-2 毒素、DAS 和NEO 均能够显著上调胃肠道饱感激素 CCK、GLP-1、PYY3-36 和 GIP 的浓度,同时伴随着采食量降低16。据此推测,TS 诱导动物的拒食反应是通过干扰胃肠道激素的分泌来抑制动物食欲产生的。CCK 通过抑制腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activa-ted protein kinase,AMPK)磷酸化和激活可卡因苯丙胺调节转录因子(cocaine amphetamine-regulated transcript,CART)和促甲状腺激素释放激素(thyrot-ropin-releasing hormone,TRH)的 表 达 来 抑 制 摄食23。有研究结果显示,DON 通过激活钙敏感受体(calcium sensing receptor,CaSR)和瞬间受体电位 离 子 通 道(transient receptor potential A1,TRPA1)2 条通路引起 GLP-1 释放增多,GLP-1 受体受到刺激后,将信号传入到下丘脑的食欲调节中枢,引起拒食 反 应24-25。DON 能 够 诱 导 血 浆 中PYY3-36 的浓度水平上升,PYY3-36 作用于 Y2 受体将信号传递到下丘脑内调控食欲的区域,引起拒食反应26。对小鼠灌胃攻毒 DON 后引起了血浆中 GIP 浓度水平显著升高,使小鼠采食量降低27。A 型与 B 型 TS 只有少数取代基不同,化学结构高度相似,因此毒理学特征也相似。DON 通过上调胃肠道激素如 PYY3-36、GLP-1 和 GIP 等的浓度水平,来调节机体采食行为的机制,可为探究 T-2 毒素、HT-2 毒素、DAS 和 NEO 等诱导拒食的机制提供借鉴意义。2.3神经递质在 TS 诱导动物拒食反应中的作用神经递质是由化学突触信号来进行神经传递的内源性物质,大多数神经递质可以通过简单的生物合成过程转化得到,该生物过程的合成原料是从饮食中获得的氨基酸等多种前体物质。神经递质在食欲调节和体质量调控中发挥着重要的作用,包括 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)和 P 物质(substance P,SP)等。5-HT 是单胺类神经递质,SP 是 11 个氨基酸组成的多肽,二者由不同部位的肠嗜铬细胞产生并分泌。5-HT 和 SP 是 2 种能通过中枢神经系统和外周神经系统发挥作用并使食欲降低减少摄食的神经递质28。当在中枢神经系统和外周神经系统注射 5-HT 激动剂后会引起摄食量下降29,而在脑室内和腹腔注射 5-HT均抑制摄食行为30。DON 诱导小鼠的拒食反应在阻断 5-HT 受体时得到缓解。这表明 5-HT 主要是通过作用于 5-HT 受体来调控食欲的31。A型 TS 中 T-2 毒素和 HT-2 毒素可能是在进入胃肠道环境后,刺激肠嗜铬细胞,使其分泌 5-HT,后者随着血液循环到达全身各处,当受体 5-HT1 和544 河南农业大学学报第 57 卷5-HT2C 受到 5-HT 的作用时对食欲进行调控;5-HT 也能通过血脑屏障到达下丘脑的食欲调节中枢,抑制食欲从而导致拒食32-34。此外,大鼠脑室内注射 SP 会导致摄食和饮水均受到抑制35;腹腔注射 SP 可抑制大鼠的摄食行为并减缓胃排空36。A 型和 B 型 TS 分别以 T-2 毒素和 DON 为例,这 2种毒素均可诱导血浆中 SP 水平上升,而 SP 可以通过作用于神经激肽 1(NK1)受体(GPCRs)发挥调控食欲的功能,也可通过激活下丘脑内的阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC)的表达来抑制食欲37-38。这也说明神经递质是能够促进神经传递的物质,在食欲调控和能量平衡中发挥着重要作用39。2.4细胞因子在 TS 诱导动物拒食反应中的作用细胞因子是一种参与免疫调节的小分子蛋白质,通过自分泌、旁分泌和内分泌 3 种方式来影响周围的细胞,而 TS 可攻击机体的免疫系统,调节机体细胞因子的表达水平。细胞因子可根据功能不同分为 7 类,包括趋化因子、干扰素、白细胞介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子、转化生长因子 家族和生长因子。某些促炎因子,例如白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-,TNF-)和干扰素-(interferon-,IFN-)均能够抑制食欲,引起采食量降低40。除此之外,通过细胞因子引起厌食和代谢亢进是机体应对各种免疫刺激产生的急性期反应之一,细胞因子对胃肠道的蠕动有一定的调节作用,能够影响内分泌系统,改变下丘脑正常的神经递质和神经肽分泌从而调控采食行为41-42。研究 表 明,白 细 胞 介 素-6(IL-6)能 够 通 过 神 经Gp130 受体发出的有关信号调控摄食行为和能量平衡,而部分血浆中的 IL-6 也与 拒食的发 生有关43。TS 具有一定的免疫毒性,对机体细胞因子的表达水平造成影响44。研究表明,T-2 毒素能上调 IL-1、IL-6 和 TNF-mRNA 的表达45-46;DON能够引起 IL-1 和 TNF-等巨噬细胞内的细胞因子的表达升高47。TS 激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和 JAK(janus kinase)/信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)通路引起 IL-1、IL-6 和 TNF-的产生48。细胞因子能够激活核转录因子-B(nuclear transcription factor-B,NF-B)通路减少小鼠的采食量,引起拒食反应49-50。据此推测,TS 可通过上调细胞因子的表达来降低食欲。当炎性细胞因子表达水平上调后,能够改变胃功能、调控食欲相关激素的表达,从而引起下丘脑和其他神经中枢对食欲的抑制。2.5TS 引起动物拒食反应的最大无作用剂量和最小有作用剂量在 TS 引起拒食反应的试验过程中,研究人员对不同种类 TS 引起动物拒食反应的最大无作用剂量(no-observed adverse effect level,NOAEL)和最小有作 用 剂 量(lowest observed adverse effect level,LOAEL)进行了统计。NOAEL 是指一种外来化学物质在一定时间内,通过某种方式或途径与机体发生接触,通过现代检验方法和最敏感的观测指标无法观测到的对机体造成伤害的最大剂量;而 LOA-EL 则指的是可以观测到身体损害的最小剂量。因此,NOAEL 和 LOAEL 是评定不同种类 TS 对机体损害作用的主要依据,能够帮助制定各类谷物中不同种类 TS 的最高安全限量标准。吴文达15、张杰16分别对 A 型和 B 型 TS 诱导动物拒食的 NO-AEL 和 LOAEL 进行统计。A 型 TS 中,T-2、HT-2和 NEO 无论是腹腔注射还是灌胃攻毒的 NOAEL均为 0.01 mgkg-1,LOAEL 均为 0.1 mgkg-1;而 DAS 腹腔注射攻毒的 NOAEL 小于 0.01 mgkg-1,LOAEL 为 0.1 mgkg-1,灌胃攻毒的 NOAEL为 0.1 mgkg-1,LOAEL 为 0.5 mgkg-1。B 型TS 中,DON、3-ADON、5-ADON 腹腔注攻毒的 NO-AEL 均为 0.5 mgkg-1,LOAEL 均为 1 mgkg-1,灌胃攻毒的 NOAEL 均为 1 mgkg-1,LOAEL 均为2.5 mgkg-1;FX 无论是腹腔注射还是灌胃攻毒的 NOAEL 均为 0.025 mgkg-1,LOAEL 均为 0.25 mgkg-1;NIV 腹腔注射攻毒的 NOAEL 为 0.01 mgkg-1,LOAEL 为 0.1 mgkg-1,灌胃攻毒的 NOAEL为 0.1 mgkg-1,LOAEL 为 1 mgkg-1。以上数据可以为制定饲料中 TS 限量标准提供支撑。3存在问题与展望 TS 广泛存在于食物和饲料中,造成的危害不容忽视。拒食反应是 TS 中毒的典型临床症状。因此,围绕 TS 的基本信息和 TS 诱导动物拒食机制的研究进展进行论述,即 TS 可通过增加胃肠道饱感激素浓度、提高神经递质浓度和上调细胞因子表达来调控食欲,进而引起拒食反应。TS 引起的拒食反应的过程并不是受单一因素影响,而是迷走神经、胃肠道激素、神经递质和细胞因子等多种因素相互作用产生的结果。但是,由于 T-2 毒素、HT-2毒素、DON、NIV、巴豆菌素和 VA 等毒素在化学结第 4 期杨旭,等:单端孢霉烯族毒素诱导动物拒食反应机制研究进展545 构之间存在细微差异,这些毒素引起拒食反应的作用机制并不完全相同,因此还有待进一步探索。NOAEL 和 LOAEL 是判断 TS 对机体损害作用的主要依据。目前,二者在不同动物种属中的具体数据还需进一步确定。迷走神经分布在机体各处,支配胃、肝、咽、耳和心等多个器官的感觉、运动及腺体分泌。关于迷走神经在机体暴露 TS 引起拒食反应中的作用,可采用阻断特定部位的迷走神经传递的方法来判断,如切断肠道迷走神经或 TS 的靶器官肝脏中迷走神经等。胃肠道激素、神经递质和细胞因子在机体暴露 TS 引起拒食反应的机制研究已相对充分,但三者之间的相互影响以及具体哪种信号是 TS 引起拒食反应的关键环节仍需深入发掘。目前,对应用植物源性活性物质或中药疗法治疗/缓解 TS 诱导的拒食反应仍属空白,发掘植物源性活性物质或中药非药用部位中活性成分可为防治 TS 诱导的拒食反应提供新的解决思路。鉴于肠道菌群在食欲调控中的作用,针对 TS 改变动物肠道菌群的组成和丰度,以及通过肠-肝轴、肠-胃轴或肠-脑轴引起动物拒食反应等问题还有待进一步研究。参考文献 References:1薛晓雯,翟焕趁,屈建航,等.禾谷镰刀菌 FgNST1 对FgMGV1 及 DON 毒素合成的影响J.河南农业大学学报,2020,54(6):985-994.XUE X W,ZHAI H C,QU J H,et al.Effects of Fusari-um graminearum FgNST1 on FgMGV1 and the synthesis of DON toxinJ.Journal of Henan Agricultural Univer-sity,2020,54(6):985-994.2SUDAKIN D L.Trichothecenes in the environment:relevance to human healthJ.Toxicology Letters,2003,143(2):97-107.3孔琼,袁盛勇,李珣,等.灰葡萄孢蛋白质毒素的致病性研究J.河南农业科学,2020,49(4):72-77.KONG Q,YUAN S Y,LI X,et al.Study on pathogenicity of protein toxin secreted from botrytics cinereaJ.Jour-nal of Henan Agricultural Sciences,2020,49(4):72-77.4李艳情,翟焕趁,薛晓雯,等.小麦赤霉病菌拮抗菌的筛选及拮抗特性研究 J.南方农业学报,2022,53(11):3118-3127.LI Y Q,ZHAI H C,XUE X W,et al.Screening and an-tagonistic characteristics of antagonistic bacteria against Fusarium graminearumJ.Journal of Southern Agricul-ture,2022,53(11):3118-3127.5GLENN A E.Mycotoxigenic 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