代谢相关脂肪性肝病患者血清HIF-1α、Chemerin和脂联素水平变化及临床意义探讨.pdf

基金项目:四川省医学会消化内镜学会(捷祥)专项科研基金资助项目(编号:2021XHNJ25)作者单位:621100 四川省绵阳市 川北医学院附属三台医院消化内科第一作者:罗良德,男,40 岁,医学硕士,副主任医师。E-mail:非酒精性脂肪性肝病复方甘草酸苷联合非诺贝特治疗代谢相关性脂肪性肝病患者疗效及其对脂代谢的影响罗良德,苏建明,任成果,申 红【摘要】目的 探讨应用复方甘草酸苷联合非诺贝特治疗代谢相关性脂肪性肝病(MAFLD)患者的疗效及对脂代谢和肝功能的影响。方法 2019 年 12 月 2021 年 12 月我院收治的 MAFLD 患者 74 例,被随机分为对照组 37 例和观察组 37 例,分别给予复方甘草酸苷或复方甘草酸苷联合非诺贝特治疗24 w。使用 Fibrotouch 弹性成像仪检测肝脏脂肪受控衰减参数(CAP)和肝硬度测定(LSM),从常规检测结果获得脂肪肝指数(FLI)。结果在治疗 24 w 末,观察组血清高密度脂蛋白水平为(1.70.4)mmol/L,显著高于对照组【(1.40.3)mmol/L,P0.05】,而血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平分别为(4.70.7)mmol/L、(2.20.4)mmol/L 和(2.00.3)mmol/L,显著低于对照组【分别为(5.50.9)mmol/L、(3.40.7)mmol/L 和(2.60.4)mmol/L,P0.05);观察组 CAP 和 FLI 分别为(281.216.7)dB/m 和(19.94.5),均显著低于对照组【分别为(316.129.5)dB/m 和(23.25.0),P0.05】。结论 应用复方甘草酸苷联合非诺贝特治疗 MAFLD 患者能提高短期临床疗效,调节脂代谢,促进肝功能恢复,降低肝脏脂肪含量,有一定的临床应用价值。【关键词】代谢相关脂肪性肝病;复方甘草酸苷;非诺贝特;受控衰减参数;脂肪肝指数;治疗 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.05.012 Oral glycyrrhizin and fenofibrate administration in treatment of patients with metabolic associated fatty liver diseasesLuo Liangde,Su Jianming,Ren Chengguo,et al.Department of Gastroenterology,Santai Hospital,North Sichuan Medical College,Mianyang621100,Sichuan Province,China【Abstract】ObjectiveThe aim of this study was to investigate the short-term efficacy of glycyrrhizin and fenofibratecombination in the treatment of patients with metabolic associated fatty liver disease(MAFLD).Methods74 patients withMAFLD were recruited in our hospital between December 2019 and December 2021,and were randomly divided into control andobservation group,with 37 cases in each,receiving oral glycyrrhizin or glycyrrhizin and fenofibrate combination therapy for 24weeks.The controlled attenuation parameter(CAP)and liver stiffness measurement(LSM)were detected by Fibrotouch,and thefatty liver index(FLI)was calculated.Results At the end of 24 weeks of treatment,serum high-density lipoprotein level in theobservation group was(1.7 0.4)mmol/L,significantly higher than(1.4 0.3)mmol/L,P0.05,while serum totalcholesterol,triglyceride and low density lipoprotein levels were(4.70.7)mmol/L,(2.20.4)mmol/L and(2.00.3)mmol/L,all significantly lower than(5.50.9)mmol/L,(3.40.7)mmol/L and(2.60.4)mmol/L,respectively,P0.05 in thecontrol;serum alanine aminotransferase,aspartate aminotransferase and gamma-glutamyl transferase levels in the observation groupwere(50.54.9)U/L,(56.56.8)U/L and(92.011.5)U/L,all not significantly different compared to(53.65.8)U/L,(50.47.7)U/L and(90.318.6)U/L,respectively,P0.05 in the control group;the CAP and the FLI in the observationgroup were(281.216.7)dB/m and(19.94.5),both significantly lower than(316.129.5)dB/m and(23.25.0),respectively,P0.05.Conclusion The application of glycyrrhizin and fenofibrate combination in treatment ofpatients with MAFLD is efficacious,which might regulate lipidmetabolism,improve liver function recovery and reduce liver fatcontent.【Key words】Metabolic associated fatty liver disease;Glycyrrhizin;Fenofibrate;Controlledattenuationparameter;Fatty liver index;Therapy056实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5代谢相关性脂肪性肝病(metabolic associatedfatty liver disease,MAFLD)是与遗传易感性、胰岛素抵抗(IR)和代谢紊乱有关的代谢应激性肝损伤,是系统性疾病累及肝脏的表现1,2。MAFLD 的主要特征为肝内脂肪堆积过多,多伴有尿酸高、血糖高、血压高和血脂高等代谢紊乱。MAFLD 可以进展引起肝纤维化、肝硬化和肝癌,增加死亡风险3,4。现阶段,尚无治疗 MAFLD 的特效药物,临床主要在加强锻炼、调 节 饮 食 的 基 础 上 联 合 药 物 辅 助 治 疗MAFLD。临床治疗 MAFLD 的药物包括降脂、抗氧化剂和胰岛素增敏剂等,主要通过维持脂质代谢平衡,以调节代谢紊乱,改善肝脂肪变5。复方甘草酸苷是具有抗病毒和抗炎作用的复方制剂,可以缓解肝细胞水肿和坏死,有利于肝细胞再生,达到保护肝细胞的治疗目的6。非诺贝特是用于治疗代谢紊乱性疾病的调脂药物,能通过影响线粒体氧化途径调控脂肪酸的摄入和代谢过程,有利于抑制胆固醇的吸收7。本研究应用复方甘草酸苷联合非诺贝特治疗MAFLD 患者,观察了其对脂代谢和肝功能的影响,现报道如下。1 资料与方法1.1 病例来源 2019 年 12 月 2021 年 12 月我院收治的 MAFLD 患者 74 例,男性 45 例,女性 29 例;年龄为 35 58 岁,平均年龄为(45.8 5.3)岁。MAFLD 诊断符合代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识简介8标准,经超声检查显示存在弥漫性肝脂肪变。排除标准:对复方甘草酸苷或非诺贝特不耐受;存在脑、心、肺、肾等重要脏器严重损伤;伴有肝豆状核变性、酒精性肝病或病毒性肝炎;存在精神疾病、贫血、感染性疾病;正在接受其他治疗。采用随机数字表法将患者分为对照组 37例和观察组 37 例,两组基线资料比较无显著性差异(P0.05)。本研究经我院医学伦理委员会批准,患者签署知情同意书。1.2 治疗方法 所有患者戒烟酒,合理规划膳食,指导患者进行适量的运动,保持健康的作息时间。在对照组,给予复方甘草酸苷(北京凯因科技股份有限公司,国药准字:H20080006)75mg 口服,3 次/d;观察组在此治疗的基础上联合非诺贝特(江苏瑞年前进制药有限公司,国药准字:H32022267)0.1 口服,3次/d。两组均连续治疗观察 24 w。1.3 指标检测 使用美国 Beckman Coulter 公司生产的 AU680 型全自动生化分析仪检测血生化指标,计算脂肪肝指数(FLI),FLI=(e0.953In(TG)+0.139BMI+0.718In(GGT)+0.053WC-15.745 100)/(1+e0.953In(TG)+0.139BMI+0.718In(GGT)+0.053WC-15.745),In 为自然对数,e 为自然对数的底数;使用海斯凯尔公司生产的 Fibrotouch 弹性成像仪检测肝脏脂肪受控衰减参数(CAP)和肝脏硬度测定(LSM)。1.4 统计学方法 应用 R 4.1.2 软件进行统计学分析。对计量资料先行 Shapiro-Wilk 检验,判断是否服从正态分布。对符合正态分布者,以(xs)表示,采用 t 检验,所有检验均为双侧检验,P0.05);在治疗 24 w 末,观察组血清高密度脂蛋白水平显著高于对照组,而血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平显著低于对照组(P0.05,表 2)。2.3 两组脂肪肝指标比较治疗前,两组 CAP、LSM和 FLI 比较无统计学差异(P0.05);在治疗 24 w末,观察组 CAP 和 FLI 显著低于对照组(P0.05,表3)。表 1 两组脂代谢指标(mmol/L,xs)比较例数总胆固醇甘油三酯高密度脂蛋白低密度脂蛋白观察组治疗前376.30.84.71.11.00.23.10.7治疗后374.70.72.20.41.70.42.00.3对照组治疗前376.21.04.91.21.10.33.30.5治疗后375.50.93.40.71.40.32.60.4 与对照组比,P0.05156实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5表 2 两组肝功能指标(U/L,xs)比较例数ALTASTGGT观察组治疗前3779.38.474.19.2124.628.1治疗后3750.54.956.56.892.011.5对照组治疗前3780.78.972.99.6122.427.3治疗后3753.65.850.47.790.318.6表 3 两组脂肪肝指标(xs)比较例数CAP(dB/m)LSM(kPa)FLI观察组治疗前37317.630.58.91.434.27.1治疗后37281.216.78.41.719.94.5对照组治疗前37315.932.88.61.634.66.8治疗后37316.129.58.21.323.25.0 与对照组比,P0.053 讨论随着生活方式的转变和饮食结构的改变,代谢综合征、2 型糖尿病和肥胖等多种代谢性疾病发病率不断增加,MAFLD 发病率也呈升高趋势9,10。目前,MAFLD 的发病机制尚未完全明确,多数学者认为其发生及发展与线粒体功能障碍、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗和肠道菌群失调等因素有关。上述因素均能影响外周脂肪组织的转运,促进肝脏摄取游离脂肪酸,有利于 TG 合成,从而引起肝内脂质堆积过多11,12。此外,MAFLD 还可能通过影响肠道菌群失调、炎症反应、脂肪毒性等病理生理过程影响机体不同器官或系统,不仅会增加晚期肝病、肝癌等肝脏不良结局发生风险,还会引起胃肠道、心血管和肾功能损伤等肝外不良表现13。采取有效、安全的手段治疗 MAFLD 对促进患者恢复具有重要的价值。但现阶段,针对 MAFLD 仍没有公认的特效治疗手段,临床治疗主要以改善体质状态、避免肝脏脂肪沉积为主要原则14。MAFLD 患者需调整生活方式、规划合理的膳食、进行适当的运动,但多数患者还需要辅以药物治疗,以降低肝脏脂肪含量,延缓病情进展。复方甘草酸苷能调节机体免疫功能,不仅能有效预防肝组织炎症和肝纤维化,还具有良好的肝解毒作用,无毒副作用15。非诺贝特能通过抑制胆固醇的吸收和转运,影响机体胆固醇代谢,从而达到改善血脂代谢紊乱的治疗目的16。临床研究发现,代谢紊乱会导致肝内游离不饱和脂肪酸含量增加,使其在肝内转变为 TG,加重肝脏脂肪变性,促进 MAFLD 发生及发展17。国外报道显示,非诺贝特能通过调节脂类转移蛋白表达,促进载脂蛋白 A1 和 A11 释放,有利于抑制脂质合成,加速脂质代谢,从而控制机体血脂水平18。本研究发现,在治疗 24 w 末,观察组血清高密度脂蛋白水平显著高于对照组,而血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平显著低于对照组,表明复方甘草酸苷联合非诺贝特治疗能调节 MAFLD 患者脂代谢,有一定的疗效。非诺贝特不仅可以抑制胆固醇脂转移蛋白的表达,提高高密度脂蛋白水平,还能降低脂肪酶活性,避免脂肪酸过量释放,减少肝脏甘油三酯的合成。非诺贝特能通过与 PPAR-结合,激活PPAR-相关信号通路,从而介导脂肪细胞增殖、调控机体脂肪代谢,有利于脂肪重新分布,避免肝脏脂肪过量堆积。此外,非诺贝特还可以影响胃肠道蠕动,提高患者饱腹感,有利于减少食量、降低体质量,从而降低血脂水平。本研究还发现,在治疗 34 w末,两组血清 GGT、ALT 和 AST 水平无显著性差异,提示复方甘草酸苷改善 MAFLD 患者肝功能指标的作用明确。一般认为,复方甘草酸苷的主要成分为甘草酸苷,其化学结构类似于醛固酮环,能起到肝细胞膜保护作用,缓解肝细胞变性,加速肝细胞再生。复方甘草酸苷联合非诺贝特治疗并不会影响肝功能指标的恢复。既往研究显示,MAFLD 患者脂代谢紊乱会引起游离脂肪酸过量释放,从而增加肝细胞通透性,造成肝细胞损伤和坏死19,20。因此,降低肝脏脂肪含量对保护 MAFLD 患者肝功能具有重要的价值。有报道发现,复方甘草酸苷能调节胆色素代谢,避免胶原纤维增生,有利于保护肝功能21。研究发现,非诺贝特能通过调控胰岛素合成转录因子,促进机体胰岛素分泌,缓解胰岛素抵抗,避免肝脏过量堆积脂质,从而降低肝脏脂肪含量,缓解由肝细胞脂肪变性256实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5引起的炎性损伤,从而延缓肝脏慢性病变进程22。CAP 是利用超声在脂肪组织传播出现不同程度的衰减而设计的特异性参数,与肝脏脂肪病变程度存在明显正相关。肝脏脂肪沉积越严重,超声衰减越严重,CAP 值越高。FLI 是基于腰围、GGT、体质指数和甘油三酯等变量构建的评估模型,与肝脏脂肪含量存在关联,能在一定程度上反映肝脂肪变程度。本研究结果显示,在治疗 24 w 末,观察组 CAP 和 FLI显著低于对照组,表明复方甘草酸苷联合非诺贝特治疗能有效降低 MAFLD 患者肝脏脂肪含量。复方甘草酸苷能缓解肝细胞炎性病变,促进肝脏微循环障碍的恢复,对肝细胞膜具有良好的保护作用,有利于保护肝脏功能。非诺贝特能改善机体脂代谢紊乱,促进低密度脂蛋白降低,缓解肝脏脂肪变性。复方甘草酸苷联合非诺贝特治疗能通过调节机体脂代谢,降低机体血脂水平,有利于改善肝脏血液循环,避免肝脏脂肪过量堆积,进而逆转肝脏脂肪变程度。综上所述,应用复方甘草酸苷联合非诺贝特治疗 MAFLD 患者能提高临床疗效,调节脂代谢,促进肝功能指标的恢复,还可能降低肝脏脂肪含量,值得临床开展试验。由于本研究观察时间短,在停药后的疗效维持方面,还需要观察。【参考文献】1Sumida Y.Renaming from nonalcoholic fatty liver disease to metab-olism dysfunction associated fatty liver disease:pros and cons.Hep-atol Res,2022,52(5):415-416.2Chan KE,Koh TJL,Tang ASP,et al.Global prevalence and clini-cal characteristics of metabolic-associated fatty liver disease:a meta-analysis and systematic review of 10 739 607 individuals.J ClinEndocrinol Metab,2022,107(9):2691-2700.3Wang JP,Zhang XL,Wang AJ,et al.Efficacy and safety of gluca-gon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of metabolicassociated fatty liver disease:a systematic review and meta-analysis.J Clin Gastroenterol,2021,55(7):586-593.4Eren F,Kaya E,Yilmaz Y.Accuracy of fibrosis-4 index and 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