代谢相关性脂肪性肝病肝纤维化的无创评估进展.pdf

现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 ，（）：，：，（）：牛树荣，孙剑经，任海玉，等姜黄素通过抑制 信号通路逆转人食管癌 细胞对长春新碱的耐药性 肿瘤，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：（收稿日期：）（本文编辑：肖冰）综 述代谢相关性脂肪性肝病肝纤维化的无创评估进展樊慧丰，周秀彦【提要】肝纤维化已被证实为代谢相关性脂肪性肝病（，）的关键性病理改变，对于患有此病的人来说，其长期预后将会受到严重影响。在临床上，早期对 患者的肝纤维化分层对于改善 患者的预后是十分必要的。但目前肝纤维化诊断的金标准仍为肝活检，但对每一个 患者进行肝活检是不现实的，在临床上 患者大多无症状，患者主观上对有创操作是拒绝的。为了改善 患者预后及延缓疾病进展，准确诊断 患者的肝纤维化程度。现总结近几年 肝纤维化的影像学、血清学标志物及相关诊断模型、肠道微生物组学等相关方面的研究进展进行综述，分析其对于 患者肝纤维化的诊断效能。【关键词】代谢相关性脂肪性肝病；肝纤维化；无创评估中图分类号：文献标志码：作者单位：山西医科大学；山西医科大学第二医院消化内科通信作者：周秀彦，：代谢相关性脂肪性肝病前身为非酒精性脂肪性肝病（，），已成为世界上最常见的慢性肝病，其患病比率高达 。评估 患者预后的关键指标是纤维化程度，它是肝硬化及肝细胞癌进展的独立危险因素。临床上普遍认为早中期肝纤维化可以逆转 。因此，早期准确识别 患者的肝纤维化程度，及时干预及控制相关危险因素在临床上显得尤为重要。肝活检仍然是 相关肝纤维化及肝硬化诊断的金标准 。现就近年来常见的无创评估 患者肝纤维化方法进行综述。肝纤维化的影像学诊断肝脏影像学检查在临床应用较广，与其非侵入性的特点是密切相关的，而且可对 患者肝纤维化程度进行多次评估，可提高 患者的随访依从性。普通的二维超声、三维超声在临床上应用范围较广，但其并不能发现早期纤维化，及 等为传统的检查手段，在临床上的应用广度不及超声。由于传统的影像学检查对肝纤维化分期的灵敏度和特异度较差，对早期纤维化的诊断意义有限 。随着新兴成像技术的不断涌现，如瞬时弹性成像、实时剪切波弹性成现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 像、声波辐射力脉冲成像、磁共振弹性成像、灌注成像等，肝脏影像学检查的优势越加被凸显出来。超声弹性成像技术 瞬时弹性成像（，）随着 在临床应用中的增多，其逐渐成为诊断和分期 患者肝纤维化常用的检查手段。此项检查可在较短的时间内完成，临床应用中一般在 分钟以内 。经一项全面的荟萃分析 ，使用瞬时弹性扫描仪，我们发现，当 、和 时，受试者操作特征曲线下面积（，）值分别达到了 、和 ，而当 、和 时，值则分别为 、和 。在 等人 的比较性研究中发现，、的 值分别为：显著纤维化组为 、，重度纤维化组为 、。这些研究表明，肝僵硬度与纤维化分期相关，有望成为替代肝硬化及晚期肝纤维化患者肝活检的方法。尽管 具有许多显著的优势，如无创、易于操作以及高度的重复使用，但它也存在着许多潜在的缺陷，比如 的精度和效率未得到充分的证实，而且其精度还会受到患者的疾病状况、肝脏炎症、脂质沉积、及血清总胆红素、腹腔积液、肋间隙大小等因素影响，这使得专业知识欠缺的医生得到的诊断结论往往会存在偏差，而且它也很难发现早期纤维化的发生。实时剪切波弹性成像（，）和声辐射力脉冲成像（，）和 是评估肝纤维化程度的新型无创检查手段。等的荟萃分析表明，在评估肝脏硬度方面的优势在于技术成功率和可靠性高。但是，的质量标准还需进一步考量，以及其最佳测量次数还需要进一步研究确定。在一项纳入 个诊断性研究的荟萃分析 中，在 、和 的 分别为 、。这些结果表明，成像在鉴别严重纤维化和肝硬化方面表现较好，鉴别轻度纤维化的能力有限。目前关于 和 在 相关肝纤维化中应用的研究仍较少，还有待大规模的临床研究提供高质量的证据支持。磁共振弹性成像磁共振弹性成像（，）技术在诊断肝纤维化方面表现出色，它可以提供更为准确的诊断结果，使得肝纤维化的诊断更加精准、可靠。等人 的前瞻性研究发现，区分晚期纤维化（期）与 期纤维化的 值为 ，阈值 的灵敏度为 ，特异度为 ，阳性预测值为 ，阴性预测值为 。在一项纳入 个 研究和 个 研究的荟萃分析 中，和 的 值分别为 和 ，和 与肝活检结果符合的概率分别为 和 。等人 的荟萃分析比较了 和 对肝纤维化的诊断性能，在诊断 期及肝纤维化时，显示出比 更高的敏感性，对于诊断 期肝纤维化，的特异性也高于 。等人 的研究发现，对于晚期纤维化（期）的诊断，、纤维化 （）、纤维化评分（）、的 值分别为 、。研究结果显示，在诊断肝纤维化方面表现出色，特别是在晚期纤维化的预测方面，它比肝活检更加全面，且不受肥胖、腹水、年龄、肝脏炎症活动程度和操作者的影响，此外其还具有无创、稳定性好、准确性高的特点。但在临床实际应用中，依旧存在很大的限制性。的检查费用较高、耗时较长，不易被多数患者接受，且其测量准确性受肝门静脉压力、有无胆道梗阻及梗阻程度和肝内铁沉积等因素影响，同样，也存在分级截断点不明确的问题。灌注成像 灌注成像是诊断 肝纤维化的重要影像学检查手段。血流灌注成像的成像原理是随着肝纤维化的进展，肝血管床的绝对面积减少，同时由于血管调节机制的失衡，肝实质的血供改变，肝实质的血液灌注会出现不同程度的变化。利用不同灌注图像上 值的差异，从血流变化的角度评估肝纤维化病变的严重程度，目前常用的方法有肝段容积法、纹理分析和肝表面结节分数。研究人员 等 将受试者划分为晚期纤维化、肝硬化和失代偿性肝硬化组，并对他们的 值进行了比较，结果显示，肝脾体积比（、和 ）、标 准 化 脾 体 积（、和 ）、标准化肝体积（、和 ）。在 等人 基于纹理的对比增强 图像分析的回顾性研究中发现，对于纤维化水平 期与 期、期与 期及 期与 期之间的比较，值范围分别为为 、为 及 。经过一项荟萃分析 ，我们发现肝表面结节的 值在晚期纤维化和肝硬化的诊断中分别达到了 和 ，而且它们的特异性也达到了 和 ，此外，它们的灵敏度也达到了 和 。图像的肝脏和脾脏体积指数可以评估 患者的肝纤维化严重程度，还进一步得出包含脾脏体积的指标比包含肝体积指数更能反映肝纤维化的严重程度。另外，纹理分析为及肝表面结节分数在诊断严重纤维化方面总体具有较好的诊断性能，但对早期纤维化的诊断能力较差。虽然 灌注成像检查还具有成本低、矛盾少、实用性强和全器官成像能力，但在临床应用中应考虑电离辐射、静脉注射碘造影剂、肝纤维化分期准确度较低等因素。核医学成像核医学成像技术可以通过检测放射性核素的浓度差异，来识别出器官的功能状态，从而更好地了解病变的位置、大小、形态等信息，从而更准确地诊断疾病。它具有显著的功能检测和显像效果 ，可以更好地帮助临床医生诊断疾病。在 等人 的一项小样本的研究中发现，基于氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描的放射组学对 患者肝纤维化的诊断准确性较高（值为 ）。核医学检查可能是评估 早期肝纤维化的实用工具。核医学检查除了具有影像学检查的常规优势外，还具有准确反应肝脏功能、检查时间快的优点，但其对无纤维化及轻度纤维化的区分能力有限，和 检查一样，检查费用较高。现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 另外其具有辐射性，对孕妇及儿童患者的应用受限。肝纤维化的血清学诊断 血清学标志物血清生物标志物大致可分为直接标志物和间接标志物（表 ）。直接标志物通过测定纤维形成过程中各种细胞外基质代谢产物直接反映肝纤维化的程度及活动性；间接标志物通过肝功能指标间接反映肝纤维化程度。在 等人 的研究中发现，血清基质金属蛋白酶（）水平与 患者临床显著肝纤维化独立相关。作为一种重要的血清学标志物，能够在肝实质细胞、胆管上皮细菌以及 细菌中发现，它的高水平可能与肝硬化、胆道闭锁、肝纤维化以及肝细胞肝癌的发生相关，从而引发更多的病理改变。在最近几年里，新的血清学标志物不断被发现。然而它们对于肝纤维化的诊断性能仍存在很大的不确定性，在将其作为 肝纤维化严重程度的评判标准前，仍需要更多的研究论证。表 肝纤维化的单一血清学标志物 类型血清学标志物直接标志物透明质酸酶、型前胶原氨基末端肽、型和型胶原、层粘连蛋白、基质金属蛋白酶及其组织抑制剂等间接标志物 、总胆红素、血小板计数、白蛋白、胆固醇、载脂蛋白 、巨球蛋白（）、谷氨酰转肽酶（）、血清铁蛋白、凝血酶原时间等新的血清学标志物 结合蛋白聚糖异构体（）、紫藤凝集素阳性 结合蛋白（）、可溶性 （）、骨桥蛋白、血管紧张素转换酶（）、血清基质金属蛋白酶（）、细胞角蛋白 （）、白介素（）、单核细胞趋化蛋白 （）、抵抗素（）、可溶性 受体 （）、可溶性 受体（）和胰岛素样生长因子 （）、几丁质酶 样蛋白 （）和型胶原 、过氧化物酶体增殖物激活受体 （）、羟维生素 、生长分化因子 、等其他血清学标志物基因组学、转录组学、蛋白质组学、糖组学和代谢组学等 无创纤维化评分模型为了提高血清学标志物对诊断肝纤维化的准确性，将不同标志物结合起来，创建了肝纤维化的几种评分模型。由于 是 年提出的一个新概念，无创纤维化评分的效用及 的最佳阈值有待进一步研究。在 等人基于放射组学的肝纤维化增强 分期模型研究中，纤维化及 评分的 值分别为显著性纤维化（、）、晚期纤维化（、）、肝硬化（、），优于 评分（范围 ）和 指数（范围 ）。等研究了 例 患者，研究发现 人群的非纤维化评分高于 人群。因此，在预测肝纤维化方面，指数和 优于 评分和 评分，并且这些模型预测性能均不及 患者，评分和 评分可能并不适用于 患者。非侵入性模型的性能需要重新评估和进一步验证。肠道微生物组学在 中，疾病的复杂性和异质性可以通过整合临床表型和分子表型组学以及肠道微生物特征的组学技术得到更好的解决。等人研究证实可以用肠道微生物组评估 进展的风险，但预测纤维化的能力较差。在 等人的前瞻性研究中，分离鉴定出了区分轻中度 与晚期纤维化的 种细菌物种，该研究纳入 例经活检证实的 患者，包括 例轻度 中度（期纤维化）患者，以及 例晚期纤维化（期或 期纤维化）患者。仍有待进一步的研究论证不同疾病阶段与肠道微生物组学的因果关系。小结综上所述，的进行性纤维化可进展为肝硬化、肝癌、终末期肝病。虽然目前肝纤维化分期的“金标准”是肝活检，但这种方法的侵入性限制了其在常规临床实践中的应用。此外，急性并发症的潜在风险限制了肝活检作为一种筛查工具的有效性，因此有相当多的研究对寻找合适的替代方法感兴趣 。血清标志物可以反映出人体的某些生物性质，但是，目前应用于临床的放射标志物，主要是基于物理性质，如弹性成像技术，以及剪切波弹性成像技术，它们可以以不同的方式反映出人体的结构和功能。横波通过机械振动或声辐射力脉冲（）产生 。然而，大多数研究集中在显著纤维化、晚期纤维化和肝硬化，对早期纤维化的研究仍然有限。因此，无创诊断 患者肝纤维化方法的进一步研究至关重要。参考文献 ，：，（）?，（），（，），（），现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 ，（），（），（），（），：，（），（），（）（）：，：，：，（），：，（），：，（），：（，），（），：，（），：，（），（），（），（），：，（），：，（），（），（），：，（），（），：，（），：，（），：，：，（收稿日期：）（本文编辑：文静）