GHRELIN与肥胖和胰岛素抵抗的关系.pdf

国外医学儿科学分册2 O O 5年 1 1 月第 3 2 卷第 6 期 聊 k d ic a l S c ie r 8 s e c t i0 f P e d 岫 ，N e r r1 b e r 2 0 0 5 V o 1 3 2 N o 6 3 81 G h r e l i n与肥胖和胰岛素抵抗的关系 T h e R e l a ti o n s h i p b e t w c e n G h r e l i n a n d O b e s i t y a n d I n s u l i n-R e s i s t a n c e 朱建芳(综述)梁黎，王秀敏(审校)(浙江大学医学院附属儿童医院，杭州 3 1 0 0 0 3)【摘要】G h r e l i n 是一种新型的脑一 肠肽，具有促进生长激素分泌，增进食欲，参与调节能量平衡，引起肥 胖的作用。它主要通过促进食欲、加快胃排空、降低机体基 咄 代谢率、增加呼吸商等途径引起正能量平衡，导致肥胖。此外，g h r e l i n 水平在餐前上升，餐后下降，这种对进食起始和结束的潜在作用与胰岛素的分泌节 律恰好相反。空腹 g h r e l i n 水平和口服葡萄糖耐量试验中 g h a e l i n 的抑制均受胰岛素敏感性的调节。G h r e l i n 与胰岛素抵抗两者的确切关系尚有待进一步研究。【关键词】肽类；肥胖；胰岛素；胰岛素抵抗【中图分类号】Q 5 7 5 【文献标识码】A 【文章编号】1 0 0 1 3 5 1 2 2 0 0 5 0 6-0 3 8 1 0 2 G h r e l i n是 日本生 物化 学家寒J i l 贤治(K o j i m a)在 1 9 9 9 年发现的促生长激素分泌物受体(g r o u th h o r m o n e s e e r e t a g o g u e r e c e p t o r，G H S R)的内源性配体，是 由 2 8个 氨基酸组成的一种脑肠肽，其在第 3 位丝氨酸基上带 有 乙 酰 化 基 团，该 基 团对 于 其 生 理 活性 很 重 要。G h r e l in 主要 由胃分泌，但在肠、胰腺、肾、胎盘、肺、I J眭 腺、垂 体和下丘脑等 组织 器官 中都有少量分 泌。G h r e l in 兼具内分泌和旁分泌作用，包括促进生长激素(G H)、泌乳素、促肾上腺皮质激素的释放；刺激食欲；通过影响糖类代谢和胰腺功能导致糖尿病；舒张血管，改善心血管功能；影响细胞增殖；影响睡眠及男性性腺 分泌。目前 g h r e l in与肥胖及胰岛素抵抗的关系引起 广泛关注，本文综述如下。1 Gh r e l i n促进肥胖的机制 1 1 G h r e li n 调节进食G h r e li n 调节食欲的作用是由 G h i g o 等首先发现的。已有实验证明静脉注射 g h r e l in 明显增强饥饿感，可增加近 3 0 的食物摄取量。T a n g-C h r i s t e n s e n 等 发现，在小 鼠脑室内注射不同剂 量的 g h r e l in(0 2，1 0和 5 0 b t g)，小鼠进食量显著增 加，且与其注射剂量成正比。G h r e l in调节食欲的作用 是独立于促 G H释放的作用，因为在 G H缺如的小鼠中 g h r e li n同样可 以促进 食 欲，引起 肥胖b 。体 内的 g h r e li n 水平在餐前升高，而后随进食而下降，但其下降 幅度因食物种类而不同。一项非肥胖健康人群的双 盲、随机、交叉设计试验结果显示，g h r e l i n的浓度在进 基金项 目：浙江省科技厅重点科研 国际合作项 目(2 0 0 5 12 2 4 0 0 1)。作者简介：朱建芳(1 9 8 1 一)，女，浙江湖州人，在读硕士研究生，主要 从事儿童内分泌系统疾病的研究。食高热量的单一碳水化合物早餐后下降 4 1，而进食 高热量的混合碳水化合物后下降 3 3；摄入低热量早 餐后仅下降 2 4 4 2。但 g h r e li n 并非是体内调节进食 所必需的因子，实验证明去 g h r e l in 基因小鼠具有正常 的进食规律和生长节律 J。1 2 G h r e fi n 调节食欲的机制G h r e l in可由下丘脑弓 状核神经元直接分泌 ，或在下丘脑弓状核处通过血 脑屏障作用于中枢n 。另有实验_ 8 证明 g h r e l in 通过迷 走神经作用于下丘脑食欲控制中枢，g h r e l in 信息被输 送到下丘脑后作用于弓状核神经元细胞，使神经肽 Y 棘鼠基因相关性肽(N P Y A G R P)神经元活性增强，释放 N P Y和 A G R P _9 J。N P Y和 A G R P是两种增强食欲的肽 类，缺少其 中之一不会显著影响 g h r e l in对食欲的调 节，但若两者都被去除，g h r e li n的作用则会完全被阻 断。G h r e l in 主要通过 N P Y和 A G R P阻断黑皮素信号 系统达到刺激食欲的作用，但在黑皮素受体缺如的小 鼠，g h r e li n 也可以促进食欲，说明 g h r e l in 还可通过非黑 皮素信号系统途径起作用n。T a n g C h fi s te n s e n 等 研 究在小鼠脑室内注射等量的 g h r e l i n、A G R P、N P Y，发现 在注射 N P Y后 1 5 m i n 即可促进食欲，这种作用持续约 8 h，但这组小鼠在 2 4 h内的累积进食量与注射赋形剂 组并无差异；G h r e l i n的起效时间与 N P Y差不多，而 A G R P 促进食欲的作用发生在注射 2 h后；A G R P和 g h r e l i n 在第 1 个和第 2 个 2 4 h内均有明显作用，A G R P 甚至在第 3 个 2 4 h 内也有明显作用，这说明 N P Y主要 在急性期起强烈的促进食欲作用，但这种作用是短暂 的，而 A G R P主要起延后 的长效作用 J。1 3 G h r e l i n对脂肪细胞的影 响G h r e l i n不仅通过调 节能量代谢引起体重增长，还可直接作用于脂肪细胞 维普资讯 http:/ 3 8 2 国外医学儿科学分册2 0 0 5 年 1 1 月第 3 2 卷第6期F M e d ic a l S c i e n c e s s e c 6 0 f P e d i c s。N【w lb e r 2 0 0 5，V o 1 3 2 N 0 6 使其数量增 多而引起肥胖。一项体外 细胞 实验l_ 1 发 现，3 T 3 一 L 1 前脂肪细胞和脂肪细胞均有 g h r e l i n 受体分 布，g h r e li n 可使前脂肪细胞增殖并向脂肪细胞分化，同 时抑制脂肪细胞的凋亡，由此，脂肪细胞的数量不断增 加导致肥胖。1 4 G h r e l i n 引起肥胖 的其他机制S t P i e r r e 等L1纠的 实验表明，在除去脂肪组织和胰岛素等的影响后，体内 g h r e l i n 水平与基础代谢率及食物热效应存在显著的负 相关性，说明高 g h r e l i n 水平可降低基础及餐后能量的 消耗n 。T s c h o p等L 3 发现 g h r e l i n 可使呼吸商增加，即 碳水化合物利用增加，而脂肪利用率降低，使过多的脂 肪储存在体内从而导致肥胖。另外，小鼠实验n。结果 显示，g h r e l in可通 过 内脏 神经 途 径 和辣 椒 辣 素(c a p s a i c in)敏感的传人神经元途径在进食固体营养物质 或无热量液体后均可显著加快胃的排空速度，从而引起 饥饿感，促进食欲。尚有实验 证 明，中枢注射 g h r e l i n 可显著降低 自主运动器官的活动(注射后 2 4 h降低 2 0)，g h r e l i n的这种抑制作用是通过 A G R P完成的。2 G h r e l i n水平与体重的关系 肥胖人群中血清 g h r e l in 水平明显低于正常人群 基础值，肥胖患者无论是通过饮食节制还是运动锻炼 方式减肥后，g h r e l i n 水平会随着体重下降而升高。研 究 显示，在同样体重 的小 鼠中，肥胖 鼠体 内 g h r e l i n 水平明显低于非肥胖 鼠，这表明 g h r e l i n 系统的关键调 节 因素是体 内组织 的组成，而并非体重。I k e z a k i 等-1 J 利用放射免疫分析法测得 4 9 名肥胖儿童和成人的空 腹血清 g h r e l in 浓度，通过分析发现空腹血清 g h r e li n 浓 度与体重指数(B M I)及腰围呈显著的负相关，而与超 重百分率及体 内脂 肪百分率无 显著相关。K a t s u k i 等 J 贝 0 通过对肥胖和非肥胖 2 型糖尿病患者的比较 分析发现，2 型糖尿病患者中血清 g h r e l in水平与 B M I 也呈显著负相关，且与内脏脂肪、皮下脂肪面积均显著 相关。3 G h r e l i n与胰岛素及胰岛素抵抗 在人类和啮齿动物体内注射胰岛素可引起 g h re l in 水平降低，停止注射胰 岛素后 g h r e l i n水平又会逐渐 回 升到基础值，这种负反馈作用提示胰岛素是 g h r e li n 的 一种生 理性调节 因素。对 肥胖人群 的研究n 发 现，g h r e li n 浓度与胰岛素抵抗程度及高胰岛素血症均呈负 相关，而且胰岛素抵抗和高胰 岛素血症对 g h r e l i n水平 的影响独立于 B M I，胰岛素抵抗程度的变化可导致 g h r e l in 水平负性变化 4 l。因此，胰岛素抵抗及相关 的代谢异常可通过负反馈机制影响 g h r e l in 水平，从而 控制体重继续增长，同时也可以用胰岛素浓度升高来 解释餐后 g h r e l i n水平 的下降。另有实验 结果显示，2 型糖尿病患者血浆 g h r e l i n 水平与空腹血清胰岛素水 平有显著 的负相关。故认为 2型糖尿病患者血浆 g h r e l i n 活性水平的降低与其因胰岛素抵抗而导致的高 胰岛素血症有关，g h r e l in水平的下降可能具有防止肥 胖及 2型糖尿病继续进展的作用。G h r e l i n 水平 在餐前上 升、餐后下 降，这种 对进食 起始和结束的潜在作用与胰岛素的分泌节律恰好相 反。B a c h a 等 副 测量了3 7 名正常体重和 2 3 名超重青 春期前儿童 口服葡萄糖 耐量试验(O G T r)3 h内的 g h r e li n、血糖和胰岛素，并用空腹血糖和胰岛素的比值(G F I F)及整体胰岛素敏感指数(W B IS I)来评估胰岛素 敏感性与空腹 g h r e l i n的关系及 O G T r 过程中 g h r e l i n的 变化。结果显示，空腹 g h r e l i n 水平在超重儿童要 明显 低于正常体重儿童，但空腹 g h r e l i n 水平主要受胰岛素 敏感性影响，且这种作用是独立于肥胖对 g h r e l i n的影 响。O G T r 诱导的 g h r e l in 绝对值下降在超重儿童约为 正常体重儿童下降值的5 0，但基础值的下降百分率 几乎是相同的(尽管超重儿童胰岛素水平要高得多)。G h r e l i n 受 抑 制程 度 与 WB I S I 成 正 比(r=0 4 3，P 0 0 0 1)，与O G T r 3 0 m i n 内胰岛素的变化值成反比(r=一0 3 1，P0 0 2)。在 O G T r中空腹 g h r e l i n水平、胰岛 素和血糖变化都是导致 g h r e l in 绝对值显著变化的独 立变动因子，但只有血糖变化可引起 g h r e l in 百分率的 显著变化。空腹 g h r e l in 水平和 O G T r 中 g h r e l i n 的抑制 均受胰岛素敏感 性的调节。肥胖 儿童 中 g h r e l i n受抑 制的变化也许可以从另一方面说明肥胖患者体内存在 胰岛素抵抗。但也有文献 报道，虽然非空腹时 g h re l in 与胰岛 素相关，但空腹时两者并无明显 的相关性，而且空腹时 g h r e l i n 水平波动与血糖无关，表明胰岛素和血糖水平 都不是调节 g h r e l i n分泌的关键 因素。相反，注射 g h re l i n 可以降低胰岛素浓度，同时使血糖升高，这种作 用独立于 g h r e l i n 对 G H的作用系统 J。最近实验 l|又发现，g h r e l i n 对胰岛素的抑制是伴随 N O生成速率 的加快，表明神经组织中 N O活性升高可能是 g h r e li n 抑制胰岛素及升高血糖的原因之一。4 Gh r e l i n基 因多态性与肥胖 K o r b o n i t s 等 用测序法检测 g h r e l i n基因的 l 0个 单核苷酸多态性(s i n g l e n u e l e o t i d e p o l y m o r p h i s m s S N P s)，其中较普 遍存 在 的是 S N P 2 4 7(L e u 7 2 Me t)，它导致 前 g h r e l i n 分 子 末 端 的1个 氨 基 酸 改 变。带 有 S N P 2 4 7 g h r e l i n 基 因的儿童与野生型 g h r e l i n 基因儿童相 比，具有较高 的 B MI，开 始出现肥胖 的年 龄也有所 提 早，但在身高方面无明显差异。O G T r 试验前两组基础 胰岛素水平无差异，而在 O GF F 3 0 m i n，(下转第页)维普资讯 http:/ 国外医学儿科学分册 2 0 0 5 年 l 1 月第 3 2 卷第 6 期F o r e i g nM e d i c a l S c ie n c e s S e c ti o n o f P e d i a tr ic s，N o v e m b e r 2 o 0 5，v 0 1 3 2 N o 6 (上 接 第 3 8 2页)生 型 g h r e l i n基 因儿 童 相 比，携 带 S N P 2 4 7的儿童血糖水平并无明显差异，但胰岛素水平 要显著 低 于前 者，提 示 带 有 S N P 2 4 7的肥胖 儿 童 在 O G T r 第一时相的胰岛素分泌减少，但血糖反应无异 常。然而在空腹及 O G T r 2 h的胰岛素浓度并无差异，说明胰岛素的敏感性并没有改变，其中原因还需要进 一步研究。但 V i v e n z a 等 的研究却显示，g h r e l in 基因 的变异率在肥胖(或超重)人群和正常体重人群中并无 差异，且 g h r e l i n基 因多 态性 对 总 g h r e l i n或 乙 酰 化 g h r e l i n的分泌均无明显影响。随着肥胖症患者家族的日益庞大，肥胖问题越来 越受世人关注，g h r e l i n作为 目前已知 的惟一能够促进 食欲的外周激素，它的发现给肥胖症的研究开辟了新 视野，但 其 作用 还有 待 进 一 步 的实 验证 明。此外，g h r e l in 与各种原因引起的胰岛素抵抗及 2 型糖尿病的 关系也值得关注。参考文献 1 Wr e n A M，S e a l I J，C o h e n MA，e t a1Gh r e l i n e l3 h a n c es a p p e ti d e a n d i n c r e a s e s f o o d i n ta k e i n h m n a n s J J J C l i n E n d o c r i n o l M e ta b，2 o o 1，8 6(1 2)：5 l2 5 9 9 5 2 T a n g-C h r i s t e n s e n M，Vr a n g N，Or tma n n S，e t a1 C e n t r a l a d mi n i s t r a t i o n o f g h r e l i n and a g o u fi r e l a t e d p r o t e i n(8 3 1 3 2)in c r e a s e f o o d i n t a k e and d e c r e a s e s s p o n t a n e o u s l o c o m o t o r a c ti v i t y i n r a t s l J J E n d o c r in o l o g y，2 0 o 4，1 4 5(1 0)：4 6 4 5 4 6 5 2 3 T s c h o p M，S m i le y D L，H e i n u m M L G h r e l i n i n d u c e s a d i p o s ity i n ro d e n t s J N a tu r e，2 O o o，4 0 7(6 8 0 6)：9 o 8 9 1 3 4 B l o m W A，S t a f l e u A，d e Gr a a f C，e t a1 Gh r e l i n r e s I)0 n s e t o c a r b o h y d r a t e-e n r i c h e d b r e a k f a s t i s r e l a t e d t o i n s u l i n l J A m J C l i n N u t r，2 0 o 5，8 1(2)：3 6 7 3 7 5 5 Wo r t l e y K E，A n d e r s o n K D，G a r c i a K，e t a1 G e n e t i c d e l e t i on o f t u e l in d o e s n o t d e c r e a s e f o o d i n ta k e b u t i n tl u e n c e s m e t a b o l i c f u e l p r e f e r e n c e【J J P ro c N a l l A c a d S c i U S A，2 O 0 4，1 0 1(2 1)：8 2 2 7 8 2 3 2 6 M ond al M S，D a t e Y，Y a m a g u c h i H，e t a1 I d e n t ifi c a ti on of 小r e l in a n d i t s r e cep t o r i n n e u r o n s 0 f th e m t a r c u a t e n u c l e u s J R e g u l P e p t，2 0 o 5，1 2 6(1 2)：5 5 5 9 7 B a n k s wA，T s oho p M，R o b i n s o n S M，e t a1 E x t e n t and dir e c t i o n o f tr e l i n t r an s p o r t a e l O 6 8 t h e b l o o d-b r a i n b a l e r i s d e t e r mi n e d b y i t s u n i q u e ma r y s mc t u r e J J P h a r m a c o l E x p T h e r，2 0 0 2，3 0 2(2)：8 2 2 8 2 7 8 D a t e Y，M u r a k a m i N，n a i K，e l a1 n I e r o l e o f t h e c a ff e ren t v a 触 n e r v e i n g h r e l i n i n d u c e d f e e d i n g a n d g r o w t h h o r m o n e s e c r e t i o n i n m r s【J J G a s t r cen t e ml o gy，2 0 0 2，1 23(4)：1 1 2 0 1 1 2 8 9 C o wl e yMA，S mi th RG，D i ano S，e l a1 1 1 1 e d i s t r l b u t i on an d me c h a n i s m o f a c t i on of t u e l i n i n th e C N S d e m o n s tr a t es a n o v e l h y v o t h a l a n c c ir c u i t r e g u l a t i o n e n e r gy h o m e o s ta s i s J N e u r，2 0，3 7(4)：6 4 9-6 6 1 1 0 Ch e nHY，T r u mb a u e r ME。C h e n A S，e t a1 Or e x ig e n i c acti on of p e r i p h era l g h r e l i n i s m e d i a t ed b y n e u r t p e p t i d e Y and a g o u fi rel a t ed p r o t e i n【J J E n d ocri n o l o g y，2 0 0 4，1 4 5(6)：2 6 0 7 2 6 1 2 1 1 Ki m MS，Yo o n C Y，J angP G，e t a1 1 1 1 emi t o g e n i candanti a p o p t o t i c a c t i o n sof g h r e l i n i n 3 1 3 一 L 1 a d i p oc y t es J M o l E n d oc ri n o l，2 0 o 4，1 8(9)：2 2 9 1 230 1 1 2 s l-P i e lT e DH，K a r e li s AD，S t On g e M，e t a1R e l a t i o n s h i p b e t we e n g h r e l i n and e n e r g y e x p e n d i t u re i n h e a l th y y o u n g w o l n e n J J C l i n E n d oc ri n o l Me t a b，2 0 0 4，8 9(1 2)：5 9 9 3 5 9 9 7 1 3 F u k u d a H，Mi z u la Y，I s o mo t o H，e t a1G h r e l i n e n h an c e g a s tr i c mo t i l i t y t h r o u g h d ir e c t s ti n a t l a t i o n of i n t r i m ic n G a l p a t h wa y s a n d c a p s mc i n s e n s i ti v e a ff e r e n t n Im i n ts J S t a n d J G a s t ro e n t e m l，2 O O 4，3 9(1 2)：1 2 0 9-1 2 1 4 1 4 Be c k B，Ma x J P，F e me t t e B，e t a1 Ad a p t a ti on of g h r e l i n l e v e l s t o l i mi t b o d y w e i g h t n i n the 0 b e s e Z u c k e r r a t【J J B i och e m B i o p h y s R e s C o m n mn，2 O 0 4，3 1 8(4)：8 4 6 8 5 1 1 5 l k e z a k i A，Ho s edaH，ho K，e ta1 F a s t i n gp l a s ma g h r e l i nl e v e l s a r e n e g a t i v e l y c o r r e l a t ed w i th i n s u l i n r e s i s t a n c e a n d P A1 1，b u t n o t wi th l e p t i n，i n o b e s e c h i l d r e n and a d o l e s c e n ts J J D i a b e tes，2 O O 2，5 1(1 2)：3 4 0 8 3 4 l 1 1 6 Ka t s u k i A，U r a k a w a H，Ga b a z z a E C，e t a1 Ci r c u l a t i n g l e v e l s of ac t i v e 1 r e 1 i“i s a s s o c i a t ed w i th a b d o mi n al a d i p o s i ty，h y p e ri n s uli n e mi a and i n s u l i n r esi s t a n c e i n p a t i e n ts w i th t y p e 2 d i a b e t es m e l l i t u s l J J E u r J E n d ocri n o l，2 0 0 4，1 5 1(5)：5 7 3 5 7 7 1 7 Mc I au in T，Ab b a s i F，L a me n d da C，e t a1 P 1 a s n 1 a g h r e l in c o n c e n t r a t i o n s a r e d e c r e a s e d i n i inuli n r e s i s t a n t o b e s e adults rel ati v e t o e q u a l l y o b e s e i n s u l i n-s e n s i t i v e c o n tr o l s J J J ain E n d oc r i n o l M e t a b，2 0 O 4，8 9(4)：1 6 3 0-1 6 3 5 1 8 Ba c h a F。A r s l a n i a n S AGh r e l i n s u p p r e s s i on i n o v e r we i g h t c h i l d r e n：a m a n i f esta t i o n o f i n s u l i n r esi s t a n ce?l J J J C l in E n d ocri n o l M e t a b，2 0 0 5，9 0 (5)：2 7 2 5 2 7 3 0 1 9 E s p e l u n d U，H a n s e n T K，H o j l u n d K，e t a1 F a s t i n g u n m a s k s a s ren g i n v e r s e a s s i a t i o n b e t w een t t r e l i n and c o r t i s o l i n s e l M m：s t u d i es i n 0 b e s e a n d n o r m a l w e i g h t s u b j ee ts J J J C l i n E n d oc ri n o l M e t a b，2 0 o 5，9 0(2)：7 4 1 7 4 6 2 0 Mu r a la M。0 k i mu r a Y。I i d a K，el a1 G h r e l i n mo d ula t es the d o wn s t r e a m m o l e c u l es o f i n s u l i n s ig n al in g i n h e p a t o m a c e l l s J J B i o l C h e m，2 0 0 2，2 7 7 (7)：5 6 6 7 5 6 7 4 2 1 Q ade r S S，h md q u i s t I，E k e l u n d M，e t a1G h r e l i n acti v a t es n e u r o n a l c 0 n s fituti v e n i t r i c o x i d e s y ta tha s e in p a n c r e a t i c i s l e t ce l l s wh il e i n h i b i ti n g i n s u l i n re l e a s e and s ti m u l a ti ng u c 蹭D|l s re l e a s e J g【l l P e p t，2 0 0 5，1 2 8 (1)：5 1 5 6 2 2 Ko r b on i t sM，G u e o r g u i e v M，O Gr a d y E，e t a1 A v a r i a t i on i n the g h r e l in g e n e i n c r e a s e 8 w e lg h t an d d e c r e a s e s in s u l in s e c r e t i on i n t a l 1 o b e s e c h i l d r en l J J J C l i n End ocri n o l Me t a b，2 O O 2，8 7(8)：4 0 0 5-4 0 0 8 2 3 Vi v e n z a D，R a p a A，C a s t e l l i n o N，e t a1G h r e l i n g e n e y mo r p h i s ms a n d g h r e l i n，i n s u l i n，I GF-I，l e p tin an d an thmp o melr i c d a t a i n c h i l d r e n and ado l e s c e n ts J E u r J E n d oc r l n o l，2 0 0 4，1 5 1(1)：1 2 7 1 3 3 (收稿 日期：2 0 0 5 4 3 4 1 8)(本文编辑：程晓秋)2 0 0 6年 小儿急救医学 杂志增刊征文通知 消 息 为加强学术交流，我刊拟于 2 0 0 6年 6 月出版一期(4,J L 急救医学 增刊，现就征文有关问题通知如下：1 稿件要求 J L 科系统的论著、经验交流、讲座、临床病理(例)讨论、综述、病例报告、护理经验等稿件。文稿用 4 0 0格稿纸正楷 书写或计算机打字。来稿一式二份，字数在 3 o o 0字之内 病例报告在 1 0 o o字左右。2 文章经审定发表后，将赠寄第一作者增刊一册，未被采用的稿件，恕不退稿。3 每篇文章收取审稿费 3 0元，短篇报道版面费 3 0 0 元，论著、经验交流类文稿 5 0 0元。如不能采用，如数退回版面费。4 来稿及汇款请寄沈阳市和平区三好街 3 6 号 小儿急救医学 编辑部吴繁收，并注明“增刊”。邮编 1 1 0 0 0 4，联系电话：0 2 4 2 3 9 2 6 2 9 5。E m a lhx e j j y,h y a h o o c o m c n 请务必用正楷写清您的姓名、邮编及详细通讯地址。5 来稿及汇款截止 13 期 2 0 0 5年 5 月 3 1 13。特注：凡投“增刊”的文章请，电子邮箱地址：x e j j y x z z h y ahoo t o m c n，发送主题为“增刊+第一作者姓名”。无条件发送电子邮件 者，请将软盘与论文一并寄至本刊编辑部。欢迎儿科医务工作者踊跃投稿。,J x J L 急救医学 编辑部 维普资讯 http:/