头孢类抗生素脑病.doc

第十章 其他疾病相关性脑病
第八节 头孢类抗生素脑病
温州市中心医院 尤荣开（手机：[phone]）
头孢类抗生素除引起过敏反应、二重感染外，对人体的危害性相对较小。但近年来副作用不断发现，如可引起凝血机制障碍，造成大出血等；慢性肾功能不全病人应用时引起中枢神经系统的症状，临床称为头孢类抗生素脑病（Cephalosporin encephalopathy，CE）。
头孢类抗生素脑病是头孢类抗生素的一种并不少见中枢神经系统毒性反应，在慢性肾功能不全病人，用量过大，静滴速度过快，疗程过长时，药物迅速进入脑组织，即脑脊液中药物的浓度快速升高，干扰正常的神经细胞功能，致严重的中枢神经系统症状，如欣快、幻觉、知觉障碍、反射亢进，甚至抽搐、昏睡、昏迷等。
【病因】
头孢类抗生素脑病的致病原因是多方面的，综合近年来的有关文献报道，以及头孢类抗生素的药物动力学研究成果，概括为以下几方面。
1．头孢类抗生素用量过大，疗程过长。
2．老年人 年龄大于55岁。随着年龄的增长，肝、肾机能逐渐减退，头孢类抗生素半衰期延长。且因动脉硬化等老年疾病的影响，保护中枢神经系统免受毒物侵害的血恼屏障功能减退，使头孢类抗生素较易进入脑脊液和脑组织。
3．肾功能不全 头孢类抗生素主要是经过肾脏排泄，在肾功能不全、少尿甚或无尿情况下，头孢类抗生素在机体内的半衰期就会大大延长。
4．癫痫患者 据文献报道，对癫痫患者使用头孢类抗生素，常易诱发癫痫发作，或使发作更加频繁。
【发病机理】
头孢菌素类药物引起脑病的发生机制尚不完全清楚，有以下几种假说：①头孢菌素竟争性抑制脑内γ-氨基丁酸（γ-GABA）复合物的活性。γ-GABA是脑内主要的抑制性神经递质，使神经系统刺激阈下降而导致惊厥。Sugimoto 等通过体内和体外动物实验表明，头孢菌素导致惊厥的机制主要通过抑制γ-GABA 受体功能，而不是通过N-甲基-D-天（门）冬氨酸（NMDA）受体促进兴奋性神经递质谷氨酸的作用，从而证实了此假说。②抑制其他神经递质导致突触水平氯传导下降。③慢性肾功能衰竭致抗生素排泄减少，在血液中浓度过高。④头孢菌素类药物进入中枢神经系统后，在一定程度上抑制了中枢递质氨基酸的合成和运输，同时抑制中枢神经细胞Na-K-ATP酶，使静息膜电位降低，导致精神异常、惊厥、昏迷等中枢毒性反应。
通过以上机制，使神经系统兴奋性增高，临床上出现脑病的表现。也有学者认为头孢菌素有明显的致痫作用与其化学结构有关，c-2侧链中的氨基是致痫的主要因素，其致痫机制都是抑制神经元γ-GABA 受体与γ-GABA 结合，从而使神经元的兴奋性增强。
在使用头孢哌酮/ 舒巴坦治疗各种感染时， 因头孢哌酮经肝肾双途径排泄，引起蓄积的可能性较小，而舒巴坦则会因肾清除严重下降引起蓄积中毒。因此，在选用复合剂型抗生素时应予以注意，除考虑抗菌效果，还应顾及用药安全性。药物虽然主要经肝脏排泄，但肾功能不全病人可以给予原剂量。尿毒症病人在用药过程中会出现神经精神症状，这可能因尿毒症影响肝酶功能，使肝脏对药物分解代谢下降。
此外，抗生素药物的蛋白结合率很高，如病人存在血浆蛋白水平下降使游离药物浓度增加，这些均可能导致肝肾双途径排泄的药物在肾衰病人体内蓄积。同时内环境紊乱可能使慢性肾衰竭病人对药物毒性更敏感，致使药物不良反应发生率增加。
另外因合并症使得用药种类增多，药物间相互竟争结合蛋白和转化酶，这些因素都可能加重药物蓄积，使血液和脑脊液中药物浓度进一步增加，多种药物诱导下更容易出现神经精神症状。
【临床表现】
头孢类抗生素脑病临床表现如下。
1．一般病人均有慢性肾功能衰竭表现。
2．起病时间 使用抗生素3～10d 后出现中枢神经系统症状。
3．有使用头孢菌素类抗生素用药史 而这些药物主要或全部经肾脏排泄，虽已减量但用药时间长，可能存在相对过量史。
4．神经精神症状 多表现为认知能力差、兴奋不安、思维混乱、语无伦次。少部分表现为谵妄、躁狂、胡言乱语、烦躁不安，腱反射亢进、肌肉震颤。严重者出现抽搐、癫痫大发作、意识障碍等。癫痫发作间隙神志基本清楚。
5．危险因素 老年患者，特别是合并脑血管疾病者多发；透析时间长；低体质量；营养不良者发生率更高。
6．不同头孢菌素表现不同 第1、2、3代头孢菌素脑病临床表现有所不同。第1代头孢菌素脑病多发生于用药剂量未作适当调整且未规则血透病人，发病后血透效果好。第3代头孢菌素脑病在血透病人也会发生，发生后血透疗效差，但停药后可自行缓解。第2代头孢菌素引起脑病，血透效果差，且不能自行缓解，预后最差。
【诊断】
依据头孢菌素类药物用药病史，以及随之出现的脑病症状，不难做出诊断。若脑病症状与原发病病情不符，或停用头孢菌素类药物后神经症状逐渐消失，均有助于本病的诊断。
【鉴别诊断】
头孢类抗生素脑病由于并发尿毒症，患者肌酐水平的升高，部分病人会出现中枢神经系统病变的相关症状，临床易误诊为尿毒症脑病或脓毒症脑病等，需加以鉴别。
鉴别要点：①尿素氮、肌酐水平无明显上升；②排除脑血管病变；③无高血糖、低血糖、低血钠及严重酸碱平衡紊乱；④透析病人排除失衡。
【治疗】
1．停用头孢类抗生素 头孢类抗生素脑病一经确诊或疑诊，应立即停用各种剂的头孢类抗生素药物，增加尿量，促进头孢类抗生素排泄，尽可能缩短其半衰期。
2．抗惊厥 使用镇静、抗精神病药物：肌注鲁米那钠、安定等。
3．抗癫痫药物。
4．脑细胞代谢激活剂。
5．脱水剂 20%甘露醇125ml，每4～6小时一次，静脉滴注。以防脑疝。同时还可加用快速利尿剂以增强脱水剂的作用。
6．加强透析及配合血液灌流、血液净化等。
7．立即吸氧 对昏迷病人还应及时吸出痰液，保持呼吸道通畅。及时给氧，必要时应进行气管切开和人工呼吸。
8．肾上腺皮质激素 如氢化可的松、强的松、地塞米松，均有快速消炎与消水肿的作用，宜短期使用，一般不超过一周。
9．能量支持治疗。
10．其他处理 对高热、脱水、及血生化学改变（如低血糖、低钠血症、酸血症）以及呼吸衰竭等，进行适当处理。
【预防】
因此，对慢性肾衰竭病人，除了考虑肾功能情况外，用头孢菌素类药物药过程中还应该根据病人的具体情况进行个体化调整。预防措施如下。
1．严格掌握指征 慢性肾功能衰竭的病人头孢类抗生素的应用指征。
2．及时停药 临床上慢性肾功能衰竭患者在应用头孢类抗生素，达到疗效，及时停药。
3．头孢类抗生素药代动力学 药物的代谢方式和排泄途径；透析对该种药物的清除能力；血中的药物浓度及有效药物浓度；药物的肾毒性大小。
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