卒中相关性肺炎相关免疫机制的研究进展.pdf

第 37 卷 第 2 期2023 年 4 月长治医学院学报 JOURNAL OF CHANGZHI MEDICAI COLLEGEVol.37 No.2Apr.2023基金项目:长治医学院青年启动基金(HPYJ201922)作者单位:长治医学院附属和平医院神经内科(046000)作者简介:王凯,男,在读硕士,住院医师,研究方向:神经病学;通信作者:刘红,女,博士,主任医师,研究方向:神经病学;E-mail:yujian80163.con。卒中相关性肺炎相关免疫机制的研究进展王 凯李小梅李宏宇林雨洁凌泽法王亚如马玉秀刘 红关键词 卒中相关性肺炎;卒中诱导的免疫抑制;免疫治疗中图分类号 R743.3文献标志码 A文章编号 1006-0588(2023)02-0157-04 在全世界范围内卒中是残疾和死亡的主要原因,在我国卒中是第一位死亡原因。临床研究发现,多数卒中患者并非死于卒中本身,而是死于各种并 发 症。卒 中 相 关 性 肺 炎(Stroke-associated pneumonia,SAP)发生率为 6.7%37.98%1,是卒中后最常见的并发症之一。既往认为误吸及吞咽困难是引起 SAP 的主要原因,但越来越多的证据表明,卒中后免疫抑制参与了 SAP 的发生。所以深入研究 SAP 的相关免疫机制,对于有效预防及治疗SAP,同时改善卒中后的长期结局具有重要的意义。本文对 SAP 相关的免疫机制的研究进展进行综述,以期为寻找更好的治疗靶点提供理论依据。1 SAP 的概念最初国内外对 SAP 缺乏统一的认识,SAP 是2003 年德国 HILKER 教授等2首次提出,我国学者结合国内外最新的研究进展和相关指南共识,发布了 2019 年 SAP 诊治中国专家共识,在共识中SAP 定义为非机械通气的卒中患者在发病 7 d 内新出现的肺炎3。2 卒中诱导的免疫抑制与 SAPSAP 的发生是多因素的。既往认为延髓反射减少、意识水平下降、卧床、机械通气等导致的误吸及吞咽困难是引起 SAP 的主要原因4。与其他吞咽困难或意识水平下降的患者相比,卒中患者的肺炎发病率更高5,提示 SAP 发病机制中还涉及另一种机制即卒中诱导的免疫抑制(Stroke-in-duced immunodepression,SIID)。在卒中急性期,脑组织损伤和血脑屏障破坏,导致脑组织自身免疫被激活,机体为了保护受损的脑组织而呈现出免疫抑制状态,但 SIID 增加了病原体入侵的机会,易引起 SAP。2006 年,PRASS 等6研究小组表明,鼻内接种 200 个菌落形成单位的肺炎链球菌就足以在缺血性脑卒中的小鼠模型中引起肺炎,而在正常的小鼠中需要 20 万个菌落形成单位才能引起同样的疾病。2003 年,PRASS 等7通过小鼠卒中模型证实了脑卒中后神经内分泌介导的全身性免疫抑制,诱导了自发菌血症和肺炎的发生。他们还发现,阻断交感神经活动可以防止肺部细菌感染的发生。2009 年 OFFNER 等8也报道了 SIID,同时还推测受损的大脑通过交感神经刺激触发最初的炎症反应,最终导致免疫抑制。有证据表明,副交感系统通过分泌乙酰胆碱激活胆碱能神经递质,抑制外周炎性因子的释放,从而产生免疫抑制。另外,神经内分泌系统和自主神经系统通过下丘脑室旁核共同作用并诱导卒中后免疫功能改变。所以目前认为 SIID 是 SAP 最重要的独立共同危险因素9。3 SIID 引起 SAP 可能的机制免疫系统和中枢神经系统通过复杂的神经和体液途径紧密相连。下丘脑-垂体-肾上腺轴、交感神经系统和具有胆碱能信号的副交感神经系统在脑卒中后免疫抑制的发生过程中发挥核心作用10。此外,损伤相关的分子模式通过免疫细胞上的模式识别受体激活全身免疫,肠道菌群失调通过影响 T 细胞转运等均可能参与 SAP 的发生。3.1 交感神经系统与 SAP 急性脑卒中后,促炎细胞因子激活交感神经系统,触发肾上腺髓质和交感神经末梢产生儿茶酚胺。儿茶酚胺是交感神经系统的主要效应因子,包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺,当交感肾上腺髓质系统兴奋时,儿茶酚胺被释放到血751长治医学院学报2023 年第 37 卷液中,儿茶酚胺水平的持续升高会减少循环淋巴细胞的数量,儿茶酚胺介导的早期淋巴细胞激活缺陷在卒中后抗菌免疫反应受损中起着重要作用7。在实验性脑卒中动物模型中,交感神经系统的过度激活,在免疫抑制和脑卒中后肺部感染中起着重要作用,这些研究还表明,用普萘洛尔阻断 受体可以逆转淋巴细胞减少和淋巴细胞功能障碍以及 SAP 的发生7,11-12。此外,MAIER 等13研究发现 肾上腺素能受体阻断剂既能防止脾边缘区 B 细胞的丢失,又能防止全身 IgM 水平的降低和实验性脑卒中中自发肺炎的发生。DENG等14研究发现脑卒中后交感神经系统过度激活,然后通过 b-arrestin2-NF-kB 通路或 cAMP-PKA-NF-kB 通路诱导免疫抑制。SUNDBOLL 等15指出,相较于下丘脑-垂体-肾上腺轴,交感神经系统与 SIID 的相关性更强,卒中后的免疫抑制可致机体抵抗力下降而引起 SAP 发生。目前,有大量的实验和临床证据支持急性卒中后交感神经激活导致外周血淋巴细胞减少,以及辅助促炎 Th1 细胞向抗炎 Th2 细胞的免疫切换,导致卒中后免疫抑制,而免疫抑制反过来又增加了脑卒中后肺部感染的易感性。3.2 副交感神经系统与 SAP 具有胆碱能信号的副交感神经系统是神经免疫调节通路之一,可以调节炎症的发生、发展。卒中诱导的副交感神经激活被广泛认为是引起卒中后感染的一个重要因素16,包括肺上皮细胞和常驻免疫肺泡巨噬细胞在内的各种细胞类型的副交感神经信号传导和胆碱能激活 7-乙酰胆碱受体17。此外,下丘脑室旁核还与胆碱能抗炎信号通路有关,是体内终止炎症、防止过度炎症的关键机制,在外周没有炎症的情况下,这种信号传导会导致局部免疫抑制,从而损害肺部的防御能力。研究表明大脑中动脉闭塞后小鼠出现明显的副交感神经反应和肺部感染,而切断副交感神经或胆碱能激活靶点 7-乙酰胆碱受体缺乏可刺激免疫反应增加并预防卒中后肺炎的发生17。MAR-TELLI 等18认为,副交感神经系统的激活能增加胆碱能系统的活性,并通过 7-乙酰胆碱受体抑制外周因子的释放,从而产生免疫抑制。CHEYUO等19发现,在缺血性脑卒中活化的副交感神经系统常表现出神经保护作用。NIU 等20最新研究发现,胆碱能抗炎通路是一种预防和治疗脑卒中引起的免疫抑制的新方式。这些结果表明副交感神经系统通路与肺炎风险之间存在关联17。所以,副交感神经系统在介导卒中后肺部感染的发生中起着至关重要的作用。3.3 下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活与 SAP 下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-pituita-ry-adrenal axis,HPA)在中枢神经系统和免疫系统之间的相互联系中至关重要。每当神经内分泌系统失衡时,HPA 轴都会被激活,导致肾上腺皮质释放的糖皮质激素水平升高,引起人外周血淋巴细胞数量的减少,使肺部感染易感性增加。MRACS-KO 等21认为,急性脑卒中后下丘脑感知脑卒中后的炎症标志物并激活 HPA 轴,导致糖皮质激素升高,诱导淋巴细胞减少,改变炎症/抗炎介质的水平。KUMAR 等22研究发现急性脑卒中患者糖皮质激素水平越高,越容易受到感染,特别是肺部感染。临床上急性脑卒中糖皮质激素突然升高与卒中后感染、不良预后和死亡率的升高有关23。糖皮质激素可以抑制促炎细胞因子的产生,并阻止免疫细胞增殖以促进细胞凋亡23,其水平不仅与脑卒中严重程度相关,而且与 SIID 的特异性淋巴细胞减少和中性粒细胞减少有关24。HPA 轴在SIID 中发挥重要作用7。3.4 损伤相关的分子模式与 SAP 损伤相关的分子模式(Damage-associated mo-lecular patterns,DAMPs)是内源性信号刺激炎症反应物。脑卒中后细胞内 ATP(Adenosine triph-phateos)耗尽,随后谷氨酸释放到细胞外,导致钙离子不受控制地流入细胞,随后,钙信号失调激活细胞内脂肪酶和蛋白水解酶,最终导致细胞死亡25。死亡 的 神 经 元 和 非 神 经 元 细 胞 释 放DAMPs,如高迁移率组框 1 和热休克蛋白,其进一步激活驻留细胞,如小胶质细胞,固有免疫细胞和其他细胞上的先天免疫受体,进而产生促炎细胞因子,与其他促炎介质一起发挥作用导致血脑屏障的破坏26,血脑屏障进一步触发神经体液反应(通过下丘脑-下丘脑轴和自主神经系统),导致肾上腺的激活、糖皮质激素和儿茶酚胺分泌,同时DAMPs 和促炎细胞因子释放到血液中,诱导短时间内免疫系统激活,从而增加肺部感染的易感性10,27。在此期间,有证据表明细胞介导的 Th1型炎症反应向体液介导的 Th2 型抗炎反应转变,虽然可以保护大脑免受进一步损伤,然而过度的、持续的炎症反应最终会导致免疫抑制,因此增加机体发生感染的风险28。851第 2 期王 凯 等.卒中相关性肺炎相关免疫机制的研究进展3.5 肠道菌群失调与 SAP 脑卒中后,交感神经过度激活导致肠内皮细胞坏死、黏膜游离和炎症细胞浸润。肠黏膜完整性的丧失和免疫细胞功能障碍会导致细菌易位,增加全身感染的风险。另外,卒中后自主神经系统激活也可能通过神经递质和多肽的释放直接影响肠道菌群的组成,还可能通过全身或局部炎症免疫反应间接影响肠道菌群的组成16。根据卒中小鼠模型,虽不能排除病原体通过吸入进入肺部的可能性,但推测 SAP 是由肠道细菌易位引起的29。在同一项研究中,SAP 患者的肺部检测到了肠道细菌,因此,卒中后肠道菌群易位可能在 SAP 中发挥重要作用。实验性卒中后的肠道菌群失调反过来启动 T 细胞转运30,进而影响卒中诱导的免疫抑制。4 免疫治疗卒中诱导的免疫抑制机制及其所带来的病理生理学变化为治疗 SAP 提供了另一个方向。由于交感神经系统在脑卒中诱导免疫抑制的发展中起着核心作用,此前研究发现,受体阻滞剂不仅可以预防免疫抑制而且可以预防卒中相关的肺部感染31。但也有研究发现 受体阻滞剂治疗对卒中后肺炎、败血症和卒中后感染并发症高危患者的死亡率没有影响,甚至增加了感染的发生率,总之,目前的研究不能证明 受体阻滞剂对卒中后肺部感染和死亡率有保护作用。据报道,辛伐他汀通过减轻脾萎缩对脑卒中诱导的外周免疫抑制具有免疫调节作用32。在实验性脑卒中模型中,全身性注射 IFN-可逆转脑卒中诱导的 IFN-缺陷,预防 SAP 的发生。另一种替代途径是气管内IFN-治疗以预防 SAP。然而,实验数据表明,肺IFN-处理并不是一个有效的预防 SAP 措施33。在另一个实验脑卒中模型中,半胱天冬酶抑制剂喹啉-缬氨酸可抑制淋巴细胞凋亡和 SAP,同时对脑卒中损伤具有保护作用34。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子不仅在实验性卒中中具有神经保护作用,而且能恢复卒中后的免疫功能,防止 SAP 的发 展,从 而 改 善 长 期 功 能 结 局35。CD200-CD200R1 信号级联是炎症调节的一个中心检查点,CD200 由内皮细胞、上皮细胞以及神经元表达,通过与 CD200R1 结合调节先天免疫和适应性免疫细胞。在实验性脑卒中中,CD200-CD200R1信号级联可以预防 SAP 并促进神经炎症的缓解,从而改善脑卒中预后36。一种可能对发生缺血性大脑无害的有希望的治疗方法是使用富含 IgM 的静脉免疫球蛋白治疗,在中风小鼠模型中,这可以提高对肺中 SAP 细菌的清除37。一项研究发现ARRB2 是肾上腺素介导的炎症反应的关键调节因子,与交感神经触发的免疫抑制有关,尤其是卒中后单核细胞功能障碍。因此,ARRB2 可能是急性卒中免疫治疗的一个有希望的治疗靶点38。另一项研究发现食欲素 A 通过增加外周血促炎细胞因子来减弱卒中诱导的免疫抑制,因此,食欲素 A 可能作为一个潜在的免疫调节治疗靶点,通过减轻脑卒中诱导的免疫抑制降低小鼠脑缺血后肺炎的风险39。值得注意的是,除了单一分子作为潜在的治疗方法外,许多使用细胞为基础的治疗方法,在调节炎症和改善实验性中风预后方面显示出早期的希望,如神经干细胞、激活间充质干细胞和人羊膜上皮细胞。5 展望卒中诱导免疫改变与吞咽困难、意识丧失、机械通气、年龄和性别一起增加了卒中患者发生感染和不良结局的风险。迄今为止,预防性抗生素治疗和免疫调节方法都不能降低卒中患者肺炎的发生率或改善预后。近期研究提示,通过干预相应的神经免疫通路改变患者的免疫功能,或许可以减少卒中后感染的发生率。目前,这些方案仍需充分的临床证据证实其安全性与有效性。参考文献1 TEH WH,SMITH CJ,BARLAS RS,et al.Impact of stroke-as-sociated pneumonia on mortality,length of hospitalization,and func-tional outcomeJ.Acta Neurol Scand,2018,138(4):293-300.2 HILKER R,POETTER C,FINDEISEN N,et al.Nosocomial pneumonia after acute stroke:implications for neurological intensive care medicineJ.Stroke,2003,34(4):975-981.3 王拥军,陈玉国,吕传柱,等.卒中相关性肺炎诊治中国专家共识(2019 更新版)J.中华急诊医学杂志,2019(12):1476-1484.4 LIANG J,YIN Z,LI Z,et al.Predictors of dysphagia screening and pneumonia among patients with acute ischaemic stroke in 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