抗微生物药3.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,（二）头孢菌素类,头孢菌素,C,是头孢菌素类的天然产品，但因毒性大，抗菌作用弱，而未用于临床。水解头孢菌素,C,得其主核,7-,氨基头孢烯酸,(7-aminocefalosporanic acid,7-ACA),，再用化学的方法连接上不同的侧链，得到不同品种的半合成的头孢菌素制剂。,结构特点及稳定性,基本结构：,7-,氨基头孢烷酸（,7-ACA,），是由,-,内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。,稳定性：比青霉素类稳定。原因：氢化噻嗪环中的双键与,-,内酰胺环中的氮原子未成对电子形成共轭，使,-,内酰胺环趋于稳定；头孢菌素是四元,-,六元环稠合系统，比青霉素是四元,-,五元环稠合系统稳定。,2.,抗菌作用及临床选用,头孢菌素类抗生素其化学结构中含有与青霉素相同的,-,内酰胺环。作用机制与青霉素相似，也能与细胞膜上的不同,PBPs,结合，干扰细菌细胞壁合成。具有抗菌谱广、抗菌作用强、对,-,内酰胺酶较稳定、临床疗效高、过敏反应较青霉素类少见等优点。,一般情况下，随着代数的增加，抗革兰阴性菌的作用逐渐增强，抗革兰阳性菌作用逐渐减弱，抗菌谱越来越广，对,-,内酰胺酶越来越稳定，肾毒性越来越低。,头孢菌素类抗生素,与青霉素,G,比特点：,化学结构相似，均有一个,内酰胺环。,理化特性相似，抗菌机制相同。,抗菌谱较广。,耐酶。,过敏反应较少。可口服,第一代：头孢噻吩（先锋,I,）、头孢噻啶（先锋,）头孢氨苄（先锋,）、头孢唑啉（先锋,）、头孢拉定（先锋,）。,第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。,第三代：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定、头孢曲松,第四代：头孢匹罗、头孢甲吡唑、头孢利定,头孢菌素类药物,特点：,对,G,+,菌：第一代第二代第三代,对,G,-,菌：第三代第二代第一代,肾毒性：第一代第二代第三代（无）,对酶稳定性：第三代第二代第一代,第四代头孢菌素对,G,+,菌、,G,-,菌均有高效，对,-,内酰胺酶高度稳定,第一代头孢菌素制剂及特点,制剂：,头孢氨苄,(cefalexin),头孢拉定,(cefradine),头孢唑啉,(cefazolin),头孢丙烯,(cefprozil),氯碳头孢,(loracarbef),化学名：（,6,R,，,7,R,）,-3-,甲基,-7-,（,R,）,-2-,氨基,-2-,苯,乙酰氨基,-8-,氧代,-5-,硫杂,-1-,氮杂双环,4.2.0,辛,-2-,烯,-2-,甲酸一水合物。,又名先锋霉素,号、头孢力新。,典型药物,头孢氨苄,Cefalexin,性状：,本品为白色或微黄色，有结晶型和非,结晶型二种，微溶于水。在干燥状态,下稳定。遇热、强酸、强碱和光能促,使本品降解。,鉴别：,本品具有,-,内酰胺环的共同鉴别反,应。本品与茚三酮试液呈颜色反应。,作用：,本品为半合成第一代口服头孢菌素，,对呼吸道、扁桃体炎、咽喉炎、脓毒,症有效，对尿路感染有特效。,第二代头孢菌素制剂及特点,制剂：,头孢克洛,(cefaclor),头孢呋辛酯,头孢呋辛,(cefuroxime),头孢替安酯,(cefotiam hexetil),头孢替安,(cefotiam),抗革兰氏阳性菌作用与第一代相似或稍弱，对革兰氏阴性菌作用比第一代强，第三代弱，对部分厌氧菌有效，对铜绿假单胞菌无效。对各种,-,内酰胺水解酶都比较稳定。对肾脏毒性较第一代小。,临床用于治疗大肠杆菌、克雷伯菌及变形杆菌所致的肺炎、胆道感染、尿路感染、败血症及其它组织感染。头孢克洛对流感嗜血杆菌作用较强，可与氨基糖苷类合用有效治疗由流感嗜血杆菌引起的脑膜炎。头孢呋辛也用于脑膜炎球菌、肺炎链球菌所致的脑膜炎患者。,第三代头孢菌素制剂及特点,制剂：,头孢哌酮,(cefoperazone),头孢他定,(cefixime),头孢曲松,(ceftriaxone),头孢噻肟,(cefotaxime),头孢地秦,(cefodizime),头孢地尼,(cefdinir),对革兰氏阳性菌作用不如第一代、第二代强，对革兰氏阴性杆菌作用较广且强，对铜绿假单胞菌感染、厌氧菌有效。,90,年代上市了一批第三代口服制剂，其性能优于已有品种。并且发现了兼具免疫调节作用的头孢菌素,头孢地秦，其特征是能增强巨嗜细胞与粒细胞吞噬功能，有协同杀菌作用。本代药物可通过血脑屏障，对各种,-,内酰胺水解酶具有高度稳定性。对肾脏基本无毒。,因价格昂贵，临床不主张将本代抗生素作为第一线抗感染药物。主要用于耐药菌引起的尿道或胆道感染、绿脓感染及一些严重肺炎、败血症和脑膜炎等。新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成人脑膜炎须选用头孢他定、头孢曲松。头孢曲松、头孢哌酮也可作为治疗伤寒的首选药之一。,第四代头孢菌素制剂及特点,制剂：,头孢匹罗,(cefpirome),头孢吡肟,(cefepime),头孢唑兰,(cefozopran),头孢瑟利,(cefoselis),其特征是：,对青霉素结合蛋白,(PBPs),有高度亲和力。,可通过革兰氏阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度。,对染色体介导的和部分质粒介导的,-,内酰胺酶稳定，因而对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性。,第一代：主要用于,G,+,菌、耐青霉素,G,金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染）。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉（,i.m,）。,第二代：可作为,G,-,菌感染的首选药，常用头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。,头孢菌素的临床运用,第三代：口服用于,G,-,菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的,G,-,菌所致严重感染；混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用头孢噻肟、头孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素。,第四代：用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。,不良反应与应用注意,1.,此类药常规不做过敏试验，但对青霉素过敏的患者，则需做过敏试验。,2,药物对肾功能有毒性，要观察肾功能改变。不宜与氨基糖苷类、利尿药合用（特别是第一代制剂），以免增加肾毒性或降低血药浓度。要定期检测尿蛋白、血尿素氮，观察尿量、尿色。,3.,此类药物可抑制肠道细菌合成维生素,K,，故在用药期间，可能并发出血，此药不宜与抗凝血药、非甾体抗炎镇痛药物合用，因为可增加出血的危险。在用药期间应注意观察病人有无出血倾向。,4.,忌与酒精及含酒精的饮料同服，否则会引起呼吸困难、心动过速、腹部痉挛、恶心、呕吐等不良反应。,新型头孢菌素类抗生素,（一）碳青霉烯类,碳青霉稀类抗生素是目前开发的抗菌谱最广的（超广谱）、抗菌作用最强、对,-,内醚胺酶高度稳定、而本身又抑制,-,内醚胺酶活性的抗生素。,亚胺培南,(imipenem),对革兰氏阴性菌有一定抗菌后效应（,PAE,），与第三代头孢菌素无交叉耐药性，对多数,-,内酰胺酶稳定。但是，亚胺培南在体内易被肾脱氢肽酶（此酶存在于肾小管上皮，水解药物）灭活而失效，故需与抑制肾脱氢肽酶的西司他丁按,1,：,1,联合应用才能发挥作用（泰能）。,大剂量应用可引起惊厥、抽搐、头痛等中枢神经系统不良反应。本品主要用于多重耐药菌引起的严重感染、医院内感染和严重需氧厌氧菌混合感染。本品不作为一线抗菌药物使用，亦不用作预防用药。,-,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（棒酸）、舒巴坦、他唑巴坦,-,内酰胺类抗生素耐药性主要是因细菌产生,-,内酰胺酶，水解抗生素的,-,内酰胺环所致。,-,内酰胺酶抑制剂本身没有或只有很弱的抗菌活性，但与其它,-,内酰胺类抗生素联合应用，则可发挥抑酶保护、增效作用。,克拉维酸,舒巴坦,因此，寻求,-,内酰胺酶抑制剂，与抗生素合用是解决耐药性的重要途径之一。克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦与多种青霉素和头孢菌素的复合剂在临床上已显示良好疗效。,几种,-,内酰胺类,-,内酰胺酶抑制剂复方,氨苄西林,-,舒巴坦,替卡西林,-,克拉维酸,哌拉西林,-,他唑巴坦,头孢哌酮,-,舒巴坦,大环内酯类抗生素是链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。因分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环而得名。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或,6-,去氧糖缩合成碱性苷。属于十四元大环的抗生素，如红霉素及其衍生物；属于十六元大环的抗生素，如麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等。,大环内酯类,本类药物具有相似的结构，故具有相似的理化性质。氨基显碱性，可与酸成盐，盐易溶于水；内酯环和苷键遇酸或碱均易水解，降低或丧失抗菌活性。,一、理化性质,特点,1.,对胃酸稳定，口服生物利用度高；血药浓度高，组织渗透性好，效价强度高；,2.,半衰期延长，用药次数减少；,3.,抗菌谱广，对革兰阴性菌和某些细胞内衣原体的抗菌活性增强；对金葡菌、化脓性链球菌具有良好的抗菌后效应；不良反应较轻。,抗菌机制,大环内酯类抗生素有快速抑菌作用，其作用机制为抑制细菌蛋自质合成。能与细菌核糖体的,50S,亚基结合，抑制转肽酶，阻止肽链延长，从而终止蛋白质合成。,细菌对红霉素容易产生耐药，故用药时间不宜超过一周，此种耐药不持久，停药数月可恢复其敏感性。本类抗生素之间存在不完全交叉耐药。与其它抗生素之间无交叉耐药；应避免与,-,内酰胺类等繁殖期杀菌药合用，以免发生拮抗作用。,临床用途,用于对青霉素耐药的革兰氏阳性球菌（尤其是金葡菌）感染患者。,本品是下列感染的首选药：军团菌肺炎、支原体肺炎。白喉及白喉带菌者、沙眼衣原体所致的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、弯曲杆菌所致的败血症或肠炎；也可用于风湿热的长期预防及心内膜炎的预防。,本品作为青霉素过敏患者的替代品用于下列感染：化脓性链球菌、肺炎球菌所致呼吸道感染；链球菌引起的猩红热、蜂窝组织炎；治疗炭疽、气性坏疽、放线菌病等。,典型药物,1.,红霉素,A Erythromycin A,红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素,A,、,B,、,C,三种。红霉素,A,为抗菌的主要成分，,C,的活性较弱，,B,不仅活性低且毒性大。红霉素,A,由十四元环的红霉内酯环在,C,3,、,C,5,上分别与红霉糖和碱性的脱氧氨基己糖缩合而成的苷。,性状：,本品为白色或微红色的结晶性粉末；无臭，,味苦；微吸湿性。易溶于甲醇、乙醇或丙,酮，极微溶解于水。,结构：,药动学,吸收,红霉素碱内服易被胃酸破坏。,耐酸的依托红霉素或琥乙红霉素，内服吸收良好，约,1,2h,达血药峰浓度，维持有效浓度时间约,8h,。,分布,吸收后广泛分布于全身各组织和体液中，在胆汁中的浓度最高，可透过胎盘屏障及进入关节腔。,脑膜炎时脑脊液中可达较高浓度。,稳定性：,本品在酸、碱条件下均不稳定，除前述的,水解和内酯环的破裂外，还易发生脱水环合反应，,本品在酸性条件下主要先发生,C,6,羟基和,C,9,羰基脱水,环合，导致进一步反应而失活。,鉴 别：,本品溶于丙酮后，加盐酸即显橙黄色，渐变为紫红色，转入氯仿中则显蓝色。,作 用：,本品对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋病奈,瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等亦有效，而对大多数肠,道革兰氏阴性菌则无活性。为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。,药物名称,R R,1,R,3,罗红霉素,_,NOCH,2,O(CH,2,),2,OCH,3,_,H,_,H,克拉霉素,_,O,_,CH,3,_,H,氟红霉素,_,O,_,H,_,F,2.,红霉素类似物,体内过程,红霉素不耐酸，口服吸收少，故现用制剂为肠溶片，口服吸收好。,抗菌作用,1.,革兰氏阳性菌具有强大的抗菌活性,2.,对化脓性链球菌和肺炎球菌敏感；,3.,对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、衣原体也有抑制作用。,4.,对,-,内酰胺类及氨基糖苷类的耐药细也有效。,抗菌机制,与细菌核蛋白体,50s,亚基,P,位结合，抑制转肽作用和抑制,mRNA,移位，而阻碍蛋白质合成,抗菌机制,临床应用,1,军团菌病、衣原体、白喉带菌者、支原体肺炎、弯曲杆菌等引起的感染为首选药。,2.,耐药金葡菌感染及对青霉素过敏者。,3.,也可用于风湿热的长期预防及心内膜炎,不良反应,1.,消化道反应：口服有恶心、腹泻等反应,2.,血栓性静脉炎：,i.v,其乳糖酸盐常见。,3.,肝脏损害：无味红霉素或乙琥红霉素易引起（转氨酶升高、肝肿大、胆汁郁积型黄疸），停药可恢复，肝功能不良禁用，婴儿慎用。,4.,耳毒性：大剂量给药，肝肾有损害者、老年患者使用红霉素后可引起耳毒性，出现眩晕，听力下降等。多数停药后可恢复正常。,罗红霉素（,roxithromycin,）,本品抗菌谱和抗菌作用与红霉素相近。因对胃酸较稳定，故具良好的药动学特性，空腹服用吸收良好，血与组织浓度均明显高于其它大环内酯类，半衰期长达,12,14,小时，因此可减少用量及用药次数，肝肾功能不全者半衰期延长。老年人的药动学性质无特殊改变，不需调整剂量。,主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、耳鼻咽喉等部位感染。不良反应以胃肠反应为主。,克拉霉素,(clarithromycin),对大多数革兰氏阳性菌作用强于红霉素，对嗜肺军团菌、流感杆菌、化脓性链球菌、淋病奈氏菌、幽门螺杆菌、脆弱拟杆菌、肺支原体及沙眼衣原体等作用皆强与红霉素。对胃酸极稳定，口服吸收好。半衰期为,4.7,小时。血药浓度高，组织中浓度亦高，尤其在肺和扁桃体等。也可进入白细胞并增强其吞噬细菌作用。,阿奇霉素（,azitromvcin,）,耐酸，口服吸收迅速，生物利用度高于红霉素。组织内分布浓度高于血药浓度达数十倍，且维持时间长，半衰期超过,40,小时，每日仅需给药一次。,抗菌谱很广，除对革兰氏阳性菌的活性与红霉素相似外，对革兰氏阴性菌也有较强的作用而且作用范围较广。对某些细菌具有杀菌作用，对肺炎支原体、沙眼衣原体、梅毒螺旋体以及溶组织阿米巴原虫等均有明显作用。,细胞穿透性强，既可在菌体内形成高浓度抑制蛋白质合成，又破坏细胞壁的完整性而杀菌，还能增强人体白细胞的吞噬功能而消灭病原菌。与红霉素间有交叉耐药性。不全者慎用。儿童使用本品的安全性尚未肯定。,主要用于敏感菌所致急性支气管炎和中、轻度肺炎、急性扁桃体炎、咽炎、皮肤及软组织感染等。对儿童皮肤及软组织感染同样有效，且耐受性良好，给药方法更简便，疗程更短。可见轻度或中等程度胃肠反应。对大环内酯类过敏者禁用。,林可霉素和克林霉素,林可霉素,(lincomycin,，洁霉素,),自链丝菌中获得；克林霉素,(clindamycin,，氯林可霉素，氯洁霉素,),是林可霉素的半合成衍生物。,1.,体内过程,克林霉素口服吸收迅速而完全，为给药量的,90,，但林可霉素仅为给药量的,20,35,，进食可减少其吸收，克林霉素的吸收不受进食的影响。,两药吸收后体内分布广泛，在大多数组织中可达有效浓度。特别是在骨组织中药物浓度高，在骨髓中药物浓度与血浓度相等。两药均在肝脏代谢，经胆汁和粪便排出，胆汁中浓度可达血浓度的数倍。,2.,抗菌作用,林可霉素和克林霉素对革兰阳性菌具有较强的抗菌作用，包括耐青霉素的金葡菌、各型链球菌、肺炎链球菌和白喉棒状杆菌对其均敏感，对各种厌氧菌包括脆弱拟杆菌亦有良好的抗菌作用。革兰阴性菌对其不敏感。克林霉素抗菌作用较林可霉素强,4,8,倍。,3.,作用机制,两药抗菌作用机制相同，能与细菌核蛋白体,50S,亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使肽链延伸受阻，抑制细菌蛋白质合成。林可霉素和克林霉素之间具有完全交叉耐药。两药与红霉素、氯霉素竞争同一结合部位而呈拮抗作用，故不宜合用。,3.,临床用途,1.,治疗金葡菌感染引起的急、慢性骨髓炎，可作为首选药。,2.,用于对青霉素过敏或对头孢菌素类和青霉素类无效的金葡菌感染患者的治疗。,3.,也用于厌氧菌感染或厌氧菌和需氧菌引起的混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、吸入性肺炎或肺脓肿等的治疗。,4.,不良反应,克林霉素和林可霉素口服或肌注均有胃肠道反应，表现为食欲不振、恶心、呕吐、胃部不适和腹泻。严重者发生假膜性肠炎，口服万古霉素或甲硝唑治疗。克林霉素的毒性反应发生率较低。两药偶可引起中性粒细胞减少、血清转氨酶增高等肝功能异常、皮疹、静脉炎及神经肌肉接头阻滞作用等。,万古霉素,万古霉素（,vancomycin,）本品口服不易吸收，肌注引起剧痛和组织坏死，故只宜静脉给药。体内分布广泛，但不易通过血脑脊液屏障。主要由肾脏排泄，肾功能不全半衰期明显延长，应根据肾功能损害程度调整用量。,对青霉素,G,和多种抗生素耐药的金葡菌、表葡菌及溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、肠球菌等均有强大的抗菌作用，对厌氧的梭状芽孢杆菌亦有较好作用。炭疽芽孢杆菌、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌等对本品亦敏感，革兰阴性菌则不敏感。,药理作用,作用原理,抗菌作用原理为抑制细菌细胞壁合成。细菌对万古霉素不易产生耐药，本品与其他抗生素之间无交叉耐药性。因其毒性较大，不作为常规用药。主要用于治疗耐青霉素金葡菌引起的和对,-,内酰胺类抗生素过敏的严重感染，如败血症、肺炎、心内膜炎、骨髓炎、结肠炎及抗生素特别是克林霉素引起的假膜性肠炎。,不良反应,听力损害是本品最严重的不良反应，可出现耳鸣、耳聋。肾功能不全者及老年人更易发生。静脉给药可引起静脉炎，偶有恶心、寒战、皮疹、药热等。,三、氨基糖苷类,氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。抗革兰氏阴性杆菌活性强，在临床应用较多，主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、巴龙霉素、新霉素等。,一、结构特点与理化性质,属苷类化合物。为氨基糖基与非糖的苷元两部分缩合而成，易发生水解反应。,显碱性。因苷元和配糖体都含碱性基团，如氨基和胍基，常与强酸配制成注射剂。,固体对热稳定。除链霉素含醛基易被氧化外，本类药物固体性质稳定，粉针剂可热压灭菌。,口服给药不易吸收。本类药物因含羟基，亲水性强，脂溶性差，故需注射给药。,口服不易吸收，仅作肠道消毒用。全身感染需注射给药；,穿透力差，主要分布在细胞外液；,二、体内过程,不易通过血脑屏障，能够通过胎盘屏障。肾皮质及内耳淋巴液浓度很高，与其肾毒性及耳毒性直接相关。,在体内不被代谢灭活，约,90,以原形经肾排泄，尿中药物浓度高，有利于尿路感染治疗，碱化尿液可增强抗菌效果。,氨基糖苷类抗菌作用相似，,属静止期杀菌药。对需氧革兰氏阴性菌有强大的杀菌作用。碱性环境下抗菌活性增加。,对革兰阴性杆菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属等有强大抗菌活性；对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属、痢疾杆菌、分枝杆菌属等也有一定抗菌活性。,三、抗菌作用,氨基糖苷类抑制敏感菌蛋白质合成。对蛋白质合成的三个阶段（起始阶段、肽链延伸阶段、终止阶段）都有影响，并增加细菌细胞膜通透性，使菌体内重要物质外漏而死亡。具有明显的,PAE,。,在起始阶段，抑制,70S,始动复合物的形成；在肽链延伸阶段，进入菌体细胞内与核糖体,30S,亚基结合，干扰信使核糖核酸的,“,释译,”,与,“,校对,”,过程，导致异常的、无功能蛋白质的合成；在终止阶段，阻碍终止因子进入核蛋白体，使已形成的肽链不能释放，抑制了菌体内,70S,核糖体解离。,氨基糖苷类也影响细胞膜蛋白质的合成，使细胞膜通透性增加，使药物更容易进入胞浆内，破坏细胞膜通透性，导致细菌细胞内必需营养物质外逸而死亡,四、作用机制,细菌对氨基糖苷类耐药性主要是病原菌可产生钝化酶，使氨基糖苷类抗生素失去抗菌活性；其次是通过改变细胞壁通透性或是细胞转运系统功能异常，阻止抗生素进入。此外，通过基因突变使菌株核糖体靶位蛋白改变，影响进入细胞内的抗生素与核糖体的结合。细菌对各药之间存在部分或完全交叉耐药性。,五、耐药性,耳毒性,与利尿药合用会增加耳毒性。,肾毒性,神经肌肉阻断作用,过敏反应,预防：,用药时应经常询问有否耳鸣、眩晕等早期症状。,听力监测和根据肾功能情况调整剂量。,避免与增加耳毒性的药合用，如呋噻米、依他尼酸等。,六、不良反应,不良反应（,4,）,对第八对脑神经的损害，,引起前庭和耳蜗有不可逆性,损伤作用。孕妇使用可损坏,胎儿耳蜗功能，与利尿药合,用会增加耳毒性。所有的氨,基糖苷类都有耳毒性。,为诱发药源性肾衰的最常,见的因素，应避免与多粘菌,素、万古霉素、两性霉素,B,及,强效利尿药合用。,静脉过快可,出现肌无力甚至呼吸抑制，因此，一般不宜静脉注射给药。如出现中毒可用钙剂或新斯的明对抗，同时给予吸氧、人工呼吸。,药热、皮疹、血管神经性水肿等，偶可引起过敏性休克，尤其是链霉素，发生率虽较青霉素低，但死亡率高,。,性状：本品为白色或类白色粉末，味微苦，有,引湿性。易溶于水，不溶于乙醇或氯仿。,七、典型药物,硫酸链霉素,Streptomycin Sulfate,稳定性：,本品含苷键，在酸性和碱性条件下容易水解失效。在碱性溶液中迅速完全水解；在酸性条件下分步水解：先水解生成链霉胍和链霉双糖胺，后者进一步水解生成,链霉糖和,N-,甲基葡萄糖胺。,链霉素的水解反应式,链霉素,链霉胍,链霉双糖胺,链霉糖,N-,甲基葡萄糖胺,鉴别：,本品在碱性条件下，水解生成的链霉糖经脱水重,排，产生麦芽酚，麦芽酚在微酸性溶液中与铁离,子形成紫红色配合物。此为链霉素特有的反应，,称麦芽酚反应，可供鉴别。,麦芽酚反应,本品分子中的醛基受电子效应的影响，既有还原性又有氧化性。易被氧化成链霉素酸而失效，也可被还原性药物如维生素,C,等还原失效。这在临床配伍使用时须注意。,麦芽酚 紫红色配合物,临床应用,鼠疫与兔热病：首选链霉素,结核病：链霉素,+,异烟肼,细菌性心内膜炎：青霉素,G+,链霉素,尿路感染,庆大霉素,Gentamycin,庆大霉素是小单孢菌产生的混合物。包括庆大霉素,C,1,、,C,1a,和,C,2,，都是由脱氧链霉胺、紫素胺和,N-,甲基,-3-,去氧,-4-,甲基戊糖胺缩合而成的苷，三者抗菌活性和毒性相似。,庆大霉素,C,1,R=-CH(CH,3,)NHCH,3,庆大霉素,C,1a,R=-CH,2,NH,2,庆大霉素,C,2,R=-CH(CH,3,)NH,2,性状：本品因含多个氨基，显碱性，所以临床用其硫酸盐。硫酸庆大霉素为白色或类白色结晶性粉末，无臭、有引湿性。在水中易溶，在乙醇、乙醚、丙酮或氯仿中不溶。,作用：本品为广谱的抗生素，临床上主要用于铜绿假单孢菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症、尿路感染、脑膜炎和烧伤感染。,临床用途：是目前常用于治疗各种革兰氏阴性菌感染的主要氨基糖苷类抗生素。,主要适应症有：呼吸道感染、败血症、肺炎、骨髓炎、胆道及烧伤感染。,不良反应：庆大霉素在氨基糖苷类抗生素中肾毒性最大、最常见。肾功能不良者宜减量使用。不宜与利尿酸和呋喃苯胺酸等利尿药合用，以免增加毒性。,第四节 四环素类和氯霉素,四环素类抗生素是一类广谱抗生素，包括由放线菌产生的天然四环素类抗生素（金霉素、土霉素及四环素等）和一系列半合成四环素类抗生素。四环素类的抗菌机制主要是作用于细菌的,30S,核糖体而干扰细菌蛋白质的生物合成。,本类药物为酸、碱两性物质，在酸性环境中性质稳定，抗菌作用好。天然产品有四环素和土霉素。半合成制剂有多烯环素和米诺霉素。半合成四环素较天然品具有作用强、耐药性少、不良反应轻等特点。,基本结构,四环素类抗生素的基本结构是十二氢化并四苯结构，由,A,、,B,、,C,、,D,四个环组成。半合成四环素类是对天然四环素结构的,5,、,6,、,7,位取代基进行改造而得到的一类广谱抗生素。,十二氢化并四苯,四环素类抗生素的结构通式,R,1,R,4,土霉素,OH,H,金霉素,H,Cl,四环素,H,H,天然四环素类药物主要有：,四环素,(Tetracycline),、金霉素（,Chlortetracycline,）土霉素（,Oxytetracycline,）等。,半合成四环素类药物主要有：,美他环素（,Methacycline,）、多西环素（,Doxycycline,）米诺环素（,Minocycline,）等。,理化性质,物理性质,均为黄色结晶性粉末；味苦。水中溶解度小，均为酸碱两性化合物。,化学性质,在干燥状态下稳定，遇光变色，应避光保存。,酸碱条件下均不稳定，在不同的,pH,溶液中生成不同的产物。,在,pH,2,条件下，,C6,上的羟基和相,邻碳上的氢脱水，生成橙黄色脱水物，,使效力降低。在,pH2,6,条件下，,C4,上,的二甲氨基很易发生差向异构化，生,成无抗菌活性的差向异构体。在碱性,条件下，,C,环破裂重排，生成具有内,酯结构的异构体。,pH,值影响,结构中具有酚羟基，可与三氯化铁试液呈颜色反应。,结构中有酚羟基和烯醇基，能与金属离子形成不溶性的有色螯合物，如可与钙离子、铝离子形成黄色螯合物，与铁离子形成红色螯合物。,体内过程,1.,天然品口服易吸收但不完全，吸收后各组织分布广泛，能沉积于骨及牙组织中。,2.,能与多价阳离子形成难溶难吸收的络合物，故如抗酸药、乳制品、抗贫血药或食物中的,Ca,2+,、,Mg,2+,、,Al,3+,、,Fe,2+,等金属阳离子发生络合而妨碍其吸收。,3.,体内分布广泛，不易透过血脑屏障，仅米诺环素和多西环素可渗透到脑脊液。主要在肝中代谢，经胆和肾脏排。存在肝肠循环。,抗菌普：,包括革兰阳性和阴性菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和阿米巴原虫等。其中对立克次体、支原体抑制作用较强。对阿米巴原虫有间接抑制作用。,抗菌机制,抑制细菌蛋白质合成，属于快速抑菌剂。,金葡菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、溶链、肺炎球菌等耐药增多。天然药之间有交叉耐药性。临床应用范围减小。,临床应用已明显减少。,治疗斑疹伤寒、恙虫病及支原体肺炎的有显著疗效，位首选药。,敏感革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌感染，不作为首选。,螺旋体、放线菌感染，作为次选药，用于青霉素过敏患者。土霉素对急性肠阿米巴病疗效较好，通过抑制肠道共生菌而间接杀灭阿米巴原虫。,（三）临床用途,不良反应,1.,局部刺激症状：常见。表现有腹泻、恶心等反应。肌注可致疼痛、硬结、坏死，故不宜肌注。静脉注射可致静脉炎。,2.,二重感染 多西环素较少发生,概念：长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐药菌）乘机大量繁殖，造成新的感染称之。,3.,影响骨、牙的生长,4.,肝肾毒性,5.,偶见过敏反应。,四环素与新形成的骨、,牙组织中沉积的钙结合，,造成牙齿黄染、龋齿或发,育全不，抑制婴儿骨骼生,长。孕妇、哺乳期妇女及,8,岁以下儿童禁用。,长期大量静脉给药可造成严重肝、肾毒性；当肾功能受损时，即使不过量也可引起肝脏毒性而死亡。,肝肾毒性,影响骨牙,氯霉素（,chloramnhenicol,）化学结构简单，为第一个人工合成抗生素。药用氯霉素为其左旋体，右旋无效，在酸性溶液中较稳定，碱性溶液中易被破坏。,二、氯霉素,氯霉素,Chloramphenicol,化学名：,D,-,苏式,-,（,-,）,-,N,-,（羟基甲基）,-,-,羟基,-,对硝基苯乙基,-2,，,2-,二氯乙,酰胺。又名左霉素。,1R,，,2R,（,-,）,1S,，,2S,（,+,）,1S,，,2R,（,+,）,1R,，,2S,（,+,）,旋光性：,本品含有两个手性碳原子，存在四个旋光异构体。其中仅,1,R,，,2,R,（,-,）或,D,（,-,）苏阿糖型,有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。,性 状：,本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状,结晶或结晶性粉末，味苦。在甲醇、乙醇、丙酮或,丙二醇中易溶，在水中微溶。,稳定性：,本品虽含有酰胺键，但因空间位阻，使其,在一般条件下不易水解，性质较稳定，能耐热。在,干燥状 态下可保持抗菌活性,5,年以上，水溶液可冷,藏几个月，煮沸,5,小时对抗菌活性亦无影响。在中,性、弱酸性（,pH4.5,7.5,）较稳定，但在强碱性,（,pH9,以上）或强酸性（,pH2,以下）溶液中，加热可,引起水解，水解生成对硝基苯基,-2-,氨基,-1,，,3-,丙,二醇。,鉴别：,本品分子中芳香硝基经氯化钙和锌粉还原，,可产生羟胺衍生物，与苯甲酰氯进行苯甲酰,化，生成物可与铁离子形成紫红色的配位化,合物。,本品加醇制氢氧化钾试液，加热，溶液显氯,化物的鉴别反应。,作用：,本品为广谱抗生素，临床上主要用于治疗伤,寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂,眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。,临床应用,1.,伤寒、副伤寒的首选药之一,2.,立克次体及敏感菌引起的严重感染,3.,细菌性脑膜炎,4.,局部用于治疗沙眼、结膜炎、耳部表浅感染等。,但毒性较大，临床应用受限制。,不良反应,1.,抑制骨髓造血功能（主要毒性，常见。）,（,1,）可逆性红细胞、粒细胞、血小板减,少，与剂量和疗程正相关。,（,2,）不可逆再生障碍性贫血：与剂量和疗,程无关虽极罕见但死亡率高。,防治措施：,严格控制氯霉素的用药指征，详细询问病人有无与药物有关的血液毒性既往史，用药期间定期检查血象，一旦发现毒性反应，立即停药。,2.,灰婴综合征,原因：新生儿和早产儿肝、肾功能发育不全，葡萄糖醛酸含量，易引起蓄积中毒。,表现：腹胀、呕吐、呼吸抑制、皮肤灰白、紫绀，最后循环衰竭、休克。,40%,病人在症状出现,23,天内可死亡。因此新生儿和早产儿两周内禁用氯霉素或每日量不超过,25mg/Kg,。,3.,过敏反应 皮疹、日光性皮炎、血管神经性水肿,4.,其他 二重感染、胃肠反应等,为强效肝药酶抑菌剂，与抗癫痫药、,降血糖药合用可增强它们的,作用，甚至产生毒性,禁忌症：,肝、肾功能不良者、孕妇及哺乳期内妇女慎用或禁用。,肝肾毒性,禁忌症,抗生素部分结束,