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新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.384 通信作者：沈永明， 引用格式：邱方洲，沈永明.肠道病毒感染相关疾病的流行特征研究进展J/CD.新发传染病电子杂志，2023,8（3）：84-89.Qiu Fangzhou,Shen Yongming.Progress in studying the epidemic characteristics of diseases associated with human enterovirusJ/CD.Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,2023,8(3):84-89.综述邱方洲，沈永明（天津市儿童医院检验科，天津 300074）肠道病毒感染相关疾病的流行特征研究进展【摘要】人肠道病毒（HEV）能感染人类，引起世界范围的暴发流行，同时可诱发多种临床症状，主要包括发热、头痛、呼吸道感染疾病、咽痛，偶尔还有呕吐和腹泻等症状。有些特定血清型HEV能够引发严重疾病，但大部分HEV感染症状轻微甚至无症状。本文综述了已报道的部分与HEV感染相关疾病包括手足口病、急性弛缓性瘫痪、脑炎脑膜炎、糖尿病、腹泻、呼吸系统疾病、急性出血性结膜炎、急性中耳炎的流行特征研究进展；并进一步总结HEV在不同感染性疾病中的分子流行特征、致病机制进展，阐述HEV与人类感染性疾病的关系。【关键词】人肠道病毒；感染性疾病；流行特征 DOI：10.19871/ki.xfcrbzz.2023.03.018 【中图分类号】R574Progress in studying the epidemic characteristics of diseases associated with human enterovirusQiu Fangzhou,Shen Yongming(Department of Laboratory Medical,Tianjin Childrens Hospital,Tianjin 300074,China)【Abstract】Human enterovirus(HEV)can infect people and outbreak all over the world.At the same time,it can induce a variety of clinical symptoms,including fever,headache,respiratory tract infection,sore throat,and occasionally vomiting and diarrhea.Some specific serotypes can cause serious diseases,but most of the HEV infection symptoms are mild or even asymptomatic.In this review,we will summarize the research progress and current situation of reported diseases related to HEV infection(including hand foot mouth disease,acute flaccid paralysis,encephalitis/meningitis,diabetes,diarrhea,respiratory diseases,acute hemorrhagic conjunctivitis and acute otitis media.Further summarize the molecular epidemic characteristics and pathogenesis of HEV in different infectious diseases,and elaborate the relationship between HEV and human infectious diseases.【Key words】Human enterovirus；Infectious diseases；Epidemic characteristic 肠道病毒（enterovirus，EV）是一种体积小、无包膜、含有单链核糖核酸的病毒，在分类中属于微小RNA病毒科的EV属1。EV包含13个种即EV（AJ）以及鼻病毒（rhinovirus，RV）（AC）2。能够感染人类的EV通常被称作人EV（human enterovirus，HEV）包括HEV（AD）以及RV（AC），其中HEV（AD）又包括埃可病毒，柯萨奇病毒A组（coxsackievirus A，CV-A）、B组（coxsackievirus B，CV-B），脊髓灰质炎病毒（poliovirus，PV）。HEV包含100多种血清型3。HEV感染能够引起一系列急慢性疾病，主要侵犯呼吸道及肠道；HEV重症病例可侵及中枢神经系统、肝脏、心脏、胰脏等重要组织器官3-8。本文对HEV所致感染性疾病的流行病学特征进行综述，为进一步研究HEV所致传染性疾病的发生、传播提供参考。1 手足口病HEV引起的手足口病（hand foot mouth disease，HFMD）最早于北美洲发现，是一种常见的急性发作伴高热的病毒感染性疾病；其特征是患者的手、足和口部出现黄斑丘疹和水泡9；同时可伴有恶心、呕吐、喉咙痛、疲劳、食欲缺乏、易怒、上呼吸道感染、胃肠炎和非特异性病毒性皮疹10。HFMD是世界范围内广泛流行的传染病，其传染性强、重症病例病死率较高，疾病负担较重。HFMD也是我国重大的公共卫生问题，与我国疾病负担密切相关，我国从2008年开始就将HFMD认定为法定传染病11。安徽阜阳暴发大面积HFMD以后，HEV血清型不断变化，其中四个基因型即EV-A71、CV-A16、CV-A6和CV-A10为主要的病85 新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.3毒株；根据流行病学统计分析，它们共同导致了我国90%以上的HFMD病例的发生12-13。HFMD主要由HEV-A组病毒感染引起14-16；分子流行病学研究表明，在HFMD暴发流行过程中，HEV-A组病毒在同一个体中存在2种或3种血清型混合感染现象17，提示这种多血清型混合感染可能有助于病毒的重组，除EV-A71、CV-A16、CV-A6和CV-A10外，CV-A2、CV-A4、CV-A5、CV-A8、CV-A12、HEV96都曾在HFMD患者中被检出16,18-20。我国将EV71感染的HFMD临床分为5期21。国内研究表明，HFMD的3期、4期病例的死亡风险明显高于2期病例，4期病例发生后遗症的风险也明显高于2期病例22。我国自2016年开始对5岁以下儿童应用EV71疫苗以来，636月龄儿童感染EV-A71的风险明显降低，证明该疫苗对严重HFMD患者有良好的保护效果23-24。综上所述，HEV感染引起的HFMD在我国婴幼儿普遍流行且HEV血清型呈现多样性。我国5岁以内儿童对于EV71疫苗的应用已初见成效，我们在监测HFMD流行病学发生发展的同时，不可忽视重症病例的临床治疗，并尽可能降低重症病例病死率以及后遗症的发生率。2 急性弛缓性瘫痪WHO定义急性弛缓性瘫痪（acute flaccid paralysis，AFP）的特征为急性肢体无力且伴有不同程度自主神经和躯体神经系统功能障碍综合征，包括脊髓灰质炎、吉兰-巴雷综合征等25。多数AFP病例被认为与感染相关，尤其是HEV感染26。HEV感染引起的AFP主要由脊髓灰质炎病毒1型引起,同时病毒2型、3型也可引起散发病例27。自1988年WHO发起全球消灭脊髓灰质炎倡议以来，全球脊髓灰质炎发病率下降了99.9%，仅有阿富汗、巴基斯坦和尼日利亚报道了少量脊髓灰质炎病例28。自1990年我国实施脊髓灰质炎病毒计划免疫后，疫苗接种率高且覆盖全面。丁峥嵘等29研究表明，云南省与缅甸接壤地区健康儿童脊髓灰质炎病毒的检出均为类疫苗株病毒，未发现野生毒株。但新疆维吾尔自治区曾报道过源于邻国巴基斯坦的野生型脊髓灰质炎病毒输入本土后，导致脊髓灰质炎暴发30。因此，不可忽视我国边疆地区脊髓灰质炎病毒的监测工作。继全球消灭脊髓灰质炎病毒计划实施以来，EV-A71、EV-D68成为了引起AFP的主要病原体28。EV-D68感染已被证实与AFP相关，EV-D68感染可以引起AFP发生31。EV-D68是AFP患者呼吸道标本及粪便标本中最常检出的病原体32；当人或动物感染EV-D68后，能够出现肢体瘫痪等神经系统症状33，但其具体的发病机制仍不清楚。目前仍有很多AFP患者样本未能检出EV-D68，其可能原因包括现有检测方法的不足、病原体检测的短窗口期、其他尚未确定的病毒（如其他非EV）可能遵循类似的临床感染模式引起AFP。因此，对于我国EV-D68引起AFP的监测不容忽视。3 脑炎/脑膜炎HEV引起的中枢神经系统感染可以导致急性脑炎和/或脑膜炎，对人类健康构成重大威胁。有研究表明被诊断为脑膜炎/脑炎的受感染婴儿和儿童中，约58%和52%的受感染者是由HEV引起的34-35。HEV中一些血清型属于嗜神经病原体，在中枢神经系统内持续感染可能破坏正常脑细胞进而造成大脑功能受损，并最终导致某些神经退行性疾病的发生36-37。在非脊髓灰质炎EV中，EV的A组（EV-A71、CV-A6、CV-A10）、B组（CV-B1、CV-B3、CV-B5、CV-B9、ECHO-6、ECHO-7、ECHO13、ECHO30）、C组（CV-A24）及D组（EV-D68）均与中枢神经系统感染致脑炎/脑膜炎相关37-38，特定血清型HEV引起脑炎/脑膜炎之间的临床差异、致病机制还需进一步研究。EV-A71感染是造成重型脑炎/脑膜炎的主要原因之一39，但EV-A71感染脑干的具体原因仍不清楚40-41。因此，所有疑似EV-A71感染的患者应仔细观察所有临床症状，特别是神经系统症状，并及时干预治疗降低重症病例死亡的发生。4 糖尿病1型糖尿病是由遗传和环境等因素共同诱发的一种胰岛细胞直接破坏进而导致胰岛素绝对缺乏的自身免疫性疾病；研究发现HEV尤其是CV-B组感染，在1型糖尿病的发病中发挥重要作用42-43。目前HEV和1型糖尿病之间的联系尚存在争议，HEV导致1型糖尿病的机制也存在几种假说。HEV特异性攻击胰岛细胞：研究表明，胰岛细胞可作为自身免疫反应靶点触发凋亡机制对HEV进行清除44。抗原交叉反应学说：研究表明柯萨奇B组病毒与人胰岛细胞存在相似抗原结构，能够引起抗原抗体免疫交叉反应45。隐匿持续感染学说：有研究认为HEV可隐匿持续感染胰岛细胞，进而影响胰岛细胞的分化，同时慢性炎症环境的建立可能破坏胰岛细胞46-47。因此，本文认为尽管HEV与1型糖尿病之间存在相关性的研究已经开展，还需要获得疾病不同阶段的人体样本以及利用新技术等对其进行深入的机制研究。5 腹泻尽管世界范围内儿童公共医疗卫生有很大改善，但腹泻仍然是5岁以下儿童第二大死亡原因48；其中引起腹泻的相关病毒主要包括轮状病毒、诺如病毒、新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.386 肠道腺病毒、星状病毒、札如病毒等49。关于腹泻与EV的关系尚存争议。有研究表明在腹泻患儿中HEV检出率达5.8%6.5%50-51。Pham等50研究表明，HEV-A和HEV-B为腹泻患儿最常见的基因型，大多数阳性病例发生在7月至12月，高峰出现在9月，其中诺如病毒最容易与HEV发生混合感染。病例对照研究表明，HEV中RV可能与腹泻发生相关，其OR值为5.859，而EV-A6与ECHO11感染不是腹泻发生的危险因素，同时在健康儿童与腹泻患儿中RV、EV-A6与ECHO11病毒载量并无差异6。此外也曾报道过ECHO11引起腹泻暴发流行事件52。以上结果显示HEV中RV很可能与腹泻发生相关。研究表明5岁以下腹泻患儿HEV阳性检出率为6.2%，其中单一HEV感染阳性率为3.42%，腹泻患儿中HEV血清型检出多样，其中包括5.4%EV-A，37.5%EV-B，23.8%EV-C，0.6%EV-D以及32.7%的RV53；但是该研究并未直接阐述HEV与腹泻的关系。因此HEV是否在腹泻中发挥作用需进一步研究来证明。6 呼吸系统疾病HEV中一些特定血清型及RV作为上呼吸道感染的主要传染源之一给全球医疗卫生事业带来了巨大的财政负担54。其中大部分RV感染属于自限性疾病，不需要特殊治疗，但在老年人、免疫力功能低下患者中可引起重症肺炎、慢性阻塞性肺疾病以及哮喘55。有研究表明，自发现RV-C以来，其感染患病率很高，与RV-B相比，更接近RV-A56。流行病学数据显示，RV-C季节流行特点不同于RV-A和RV-B，其感染高峰出现在冬季57。然而，RV-C与疾病严重程度的关系存在争议。有研究认为RV-C相关的临床症状在儿童中似乎更为严重58。另有研究表明，不同RV感染导致的临床表现和严重程度无明显差异，尤其是RV-A和RV-C感染之间59。有研究发现，RV-B亚型的复制速度较慢且较低，但也能够诱导较低的细胞毒性和细胞因子产 生60，这些结果与临床观察和流行病学数据一致，表明RV-B比RV-A或RV-C引起的疾病症状轻微58。同样有研究证实，与RV-A和RV-B类似，RV-C对酸敏感，但不同型别的RV似乎对酸的敏感度不一致，一些RV-C型病毒在3739高温条件下可以有效生长；这可以解释某些毒株更倾向于引起下呼吸道综合征61。部分HRV血清型只在呼吸道中被发现并引起RV样症状，其中包括HEV-C（EV-C104、EV-C105、EV-C109、EV-C11、EV-C118、CV-A21）和HEV-D（EV-D68），因此被称为呼吸道HEV54,62。1962年首次在美国加利福尼亚州4例患有呼吸道疾病儿童的呼吸道样本中分离出EV-D6863。2014年秋季，美国暴发大规模由EV-D68引起的呼吸系统疾病，这些病例在以前多有喘息或哮喘 史64。我国北京及重庆地区相继报道了关于EV-D68引发的儿童呼吸系统感染病例，同时检出毒株与美国2014年主要流行毒株高度相似65-66。因此，监测我国EV-D68流行情况同样重要，需要进一步开展大规模的流行病学研究。7 急性出血性结膜炎、急性中耳炎HEV感染还可导致急性出血性结膜炎（acute hemorrhagic conjunctivitis，AHC）和急性中耳炎（acute otitis media，AOM）。AHC是一种高度传染性疾病，临床表现为结膜和结膜下出血、角膜炎、异物感和畏光等症状，通常表现双眼同时发病，一般情况下为自限性疾病，但也有少数患者会出现全身症状，如发热、肢体疼痛，甚至在某些病例中会出现致命感染67。AHC主要由CAV-24v、EV-70以及腺病毒感染引起68。我国一项调查研究表明，AHC病例各地均可发生，流行周期因纬度而异。CAV-24v的暴发往往发生在北纬40和南纬15之间。根据国家常规监测，我国东部和南部为主要疫区，广西、广东和云南发现的病例较多。2010年以来，我国广东、云南、江苏、浙江几次AHC的暴发流行都是由CAV-24v感染引起的，且暴发高峰季均出现在夏季，儿童、老年人感染率高69。AOM是中耳黏膜的急性化脓性炎症，好发于婴幼儿，主要由细菌感染引起。有研究表明，AOM的发生与HEV和HRV感染相关70-71。610例AOM中HRV阳性率为9.8%，HEV阳性率为6.8%。HRV阳性率在婴幼儿36月龄达到高峰，此后逐渐下降，而HEV阳性率在1224月龄达到高峰。612月龄时至少有一次HEV阳性（95%CI：1.14.2，P=0.023）或1824月龄时至少有一次HRV阳性（95%CI：1.05.2，P=0.042）的儿童患AOM风险增加71。上述研究结果提示HEV和HRV可能有助于AOM的发生及发展。此外，HEV感染还能够引起病毒性心肌炎、扩张型心肌病以及心律失常等疾病的发生72。综上所述，HEV感染能够引起多种疾病，对人类健康构成巨大威胁。但由于HEV的血清型种类繁多且不断变异，导致其具体致病机制十分复杂，需要深入研究。尽管体外研究HEV与细胞之间相互作用已经取得了较大的进展，但体内病毒和宿主之间更复杂的相互作用关系尚不明确73，如HEV如何进入并在中枢神经系统中传播、HEV如何在胰岛细胞内发挥破坏作用、HEV与腹泻发生的确切关系等问题还需要对其进行更深入的研究。87 新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.3参考文献1 DE CROM SCM,ROSSEN JWA,VAN FURTH AM,et al.Enterovirus and parechovirus 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