以肠道菌群为靶点治疗腹泻型肠易激综合征的中医研究进展.pdf
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1、肠易激综合征(IBS)是常见的功能性胃肠疾病,以腹泻型肠易激综合征(IBS-D)这一亚型最为多见。目前,IBS-D的发病机制尚未完全明确,肠道菌群失调被证实是其重要发病机制之一,肠道菌群失衡及其对肠黏膜屏障、肠道免疫反应、肠道菌群代谢产物的影响,均可导致IBS-D的发生与发展。西医尚无特效药物,以对症治疗为主,中医药途径干预IBS-D被证明在改善肠道微生态方面具有独特优势。本文以肠道菌群为靶点,对IBS-D发病机制及中医治疗研究进展作一综述,以期为中药治疗IBS-D的作用机制研究和中医临床治疗提供参考。关键词:腹泻型肠易激综合征;肠道菌群;中医中图分类号:R574文献标识码:A文章编号:10
2、0 6-90 7 0(2 0 2 3)0 3-0 30 9-0 5Progress of researches on gut microbiota-targeted treatment fordiarrhea predominant irritable bowel syndromeZHA Tian-Yue*,DAI Xin-Yi,XU Lu-Zhou*The First College of Clinical Medicine,Nanjing University of Chinese Medicine,Jiangsu Nanjing,210029,ChinaAbstract:Diarrhea
3、 predominant irritable bowel syndrome(I BS)i s a f u n c t i o n a l g a s t r o i n t e s t i n a l d i s o r d e r,a n d d i a r r h e apredominant IBS(IBS-D)is the most common subtype of IBS.The pathogenesis of IBS-D has not been fully demonstrated until now.Gut microbiota imbalance has been acce
4、pted as a major contributor to the pathogenesis of IBS-D.Both gut microbiota imbalance and itsimpacts on intestinal mucosal barrier,immune response in the gut and metabolic products of gut microbiota cause IBS-D developmentand progression.Nevertheless,there are no western medicines for cure of IBS-D
5、,and symptomatic treatment remains the predominantoption.Traditional Chinese medicines have been proven to be effective to improve intestinal microecology.Targeting gut microbiota,this review summarizes the pathogenesis of IBS-D and progress of researches on traditional Chinese medicine for treatmen
6、t of IBS-D,soas to provide insights into the mechanisms of traditional Chinese medicine for treatment of IBS-D.Keywords:Diarrhea predominant irritable bowel syndrome;Gut microbiota;Traditional Chinese medicine肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)是一种以慢性、反复发作性腹痛或腹部不适,伴排便习惯改变为主要临床特征的胃肠功能紊乱性疾病。根据不同临床症状,分为腹
7、泻型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型(IBS-M)和未定型(IBS-U)4个亚型,其中以IBS-D为最常见,约占40%6 5%l1-2。目前,IBS-D的发病机制尚不完全明确,随着肠道微生态研究的深人,诸多研究证实肠道菌群失调是其重要发病机制之二3。IBS-D患者肠道菌群失调较为严重,主要表现为肠杆菌、肠球菌和酵母菌等需氧菌数量增加,厚壁菌门(firmicutes)、梭杆菌门(fusobacteria)和放线菌门(a c t i n o b a c t e r i a)丰度显著降低,且粪便中双歧杆菌/大肠埃希菌(B/E)值 14)。IBS-D西医尚无特效药,以对症治疗为主,而中医药
8、途径干预被证明在改善肠道微生态方面具有独特优势。现围绕IBS-D发病机制及中医治疗研究进展作综述。1肠道菌群失调导致IBS-D发生的可能机制1.1破坏肠黏膜屏障IBS-D患者普遍存在肠黏膜屏障受损、肠道通透性增加的现象5,其可能机制为肠道正常菌群结构遭到破坏,致病菌过度繁殖,通过延缓肠道黏膜上皮细胞增生速度、抑制相关抗菌蛋白表达、增加肠黏膜渗透性等多种方式,破坏机体肠道黏膜的屏障作用6-7 。屏障受损后,肠道血管通透性D01:10.13668/j.issn.1006-9070.2023.03.018基金项目:第五批全国中医临床优秀人才研修项目(国中医药人教函【2 0 2 2)1号);江苏省中医
9、院第一批医院制剂研发项目(Y2022zj10)作者简介:查天悦(1997 一),女,硕士研究生在读,研究方向为中医内科学脾胃病通信作者:徐陆周,主任中医师,E-mail:n t c o w b o y 2 0 0 0 16 3.c o m310JiangsuJPrevMed,MaVol.34,No.3江苏预防医学2 0 2 3年5月第34卷第3期增加,对脂肪、蛋白质以及碳水化合物的吸收减少,导致肠腔内渗透物质增多,引起腹泻的发生。动物实验研究发现8 ,IBS-D模型大鼠肠道中致病菌大量增殖、有益菌减少,使丝氨酸蛋白酶活性增加,蛋白酶激活受体2/细胞外调节蛋白激酶(PAR2/ERK)信号通路被激
10、活,导致紧密连接蛋白表达异常,肠道屏障功能破坏。也有研究显示9,肠致病型大肠埃希菌(entero-pathogenic Esherichiacoil,EPEC)可抑制肠上皮细胞的人紧密连接蛋白2(zonulaoccludens-2,ZO-2)的表达,通过破坏细胞间的紧密连接损害肠道屏障。免疫球蛋白A(i m m u n o g l o b u l i n A,I g A)是肠黏膜体液免疫中的重要抗体成分,可直接结合于细菌表位,封闭其与肠上皮细胞结合的特异部位,阻止细菌移位。紊乱的菌群可通过抑制肠黏膜合成分泌型IgA(s e c r e t o r y i m-munoglobulin A,SI
11、gA),使其裂解致病菌和中和毒素的效用减弱,致病菌过度增殖,并释放内毒素直接侵袭肠道黏膜,造成黏膜屏障的损伤。1.2激活免疫炎症反应肠道微生态的紊乱及其代谢物的改变,可破坏肠道免疫稳态10 。肠道中菌群的正常定植对免疫器官的发育成熟起到有利作用,双歧杆菌属可激活巨噬细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞,刺激细胞释放多种免疫活性物质如白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6 等12 。IBS-D 患者肠道微生态失调后,往往导致肠黏膜通透性增加,致使大量致病菌及内毒素进人血液,免疫系统被活化,结肠黏膜中细胞因子浓度上升,并可发现CD3、CD 2 5细胞和淋巴细胞的存在,外周血中单核细胞释放
12、的促炎细胞因子如IL-1、IL-10、IL-6、肿瘤坏死因子-(t u m o rnecrosis factor-,T NF-)等增加,使肠黏膜持续处于炎症状态,导致腹痛、腹泻等症状的发生8 1.3内内脏敏感度增加紊乱的肠道菌群可通过影响神经递质、免疫分子、激素水平等使内脏敏感性增加。Verdu等13 发现,抗生素干预引起的肠道菌群失衡,会使乳杆菌分泌产物减少,导致小鼠的内脏敏感性检测评分升高;相反利用乳酸杆菌等益生菌预防性治疗,可激活核转录因子-k通路(nuclearfactorkappa,NK-k),降低多种刺激引起的大鼠内脏超敏反应。Crouzet等14 研究显示,接受IBS-D患者粪菌
13、定植的无菌小鼠表现出胃肠道传输加快,内脏敏感性增加,而接受健康人群粪菌定植的小鼠无此表现,证明肠道菌群的区系改变与痛觉敏化密切相关。此外,肠道中失调的菌群可通过多种机制影响结肠中的糖酵解及糖代谢过程,进而影响短链脂肪酸、其他有机酸、乙醇、氢气、二氧化碳和甲烷等代谢产物。结肠内这些过多的未被消化的糖类成分,将促进水、电解质的分泌,改变胃肠运动,导致腹泻的发生,而代谢产生的过多气体则会对肠壁产生扩张作用,直接刺激肠黏膜感觉神经末梢,引发腹胀、腹痛等不耐受症状151.4影响肠道菌群代谢产物合成胆汁酸(BAs)由肝脏中胆固醇合成的初级胆汁酸以及经肠道微生物代谢的次级胆汁酸组成16 ,6 8%的IBS-
14、D患者存在胆汁酸代谢紊乱。疾病状态下,肠道微生态平衡被打破,回肠的胆汁酸分泌和重吸收发生障碍,过度分泌刺激肠道高振幅收缩,影响肠道的水液代谢、离子转运,增加肠道通透性,这些均可导致IBS-D发生17 研究发现,过多的胆汁酸可诱导IBS-D患者结肠内的氯化物分泌、激活水通道蛋白、抑制Na*,K+-ATP酶等机制,促进液体和电解质的分泌,,从而引发腹泻18 19。O短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)是结肠内细菌发酵未消化的碳水化合物的代谢产物,主要包括乙酸、丁酸和丙酸2 0 ,具有参与肠道内免疫调节、保护肠黏膜屏障、调节电解质平衡等生理调节功能。SCFAs主要
15、通过抑制组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,H D A C)与SCFAs受体发挥调节肠道的作用,还可通过抑制HDAC,促进IL-10等抗炎因子的分泌,同时抑制NF-k通路,继而阻止中性粒细胞和巨噬细胞释放IL-8、T NF-等炎症因子,发挥抗炎和维持肠道屏障功能等作用(2 1。SCFAs的受体主要为G蛋白偶联受体(Gprotein-coupled receptor,GPR),SCFA s可结合于肠道L细胞表面G蛋白偶联受体41(G PR41)、G 蛋白偶联受体43(GPR43),刺激肠道L细胞分泌胃肠激素和神经肽,通过作用于迷走神经、肠神经系统等多途径来影响神经内分泌功能,
16、间接调控胃肠道动力,影响IBS-D的发生发展。另外,SCFAs可促进肠道对钠离子和水的吸收,抑制氯离子的分泌,减少肠道电解质相关腹泻2 。肠道菌群失调后,肠道菌群代谢产物合成会受到影响,进而促进IBS-D的发生发生和发展。1.5维生素D缺乏IIBS-D患者常伴有维生素D缺乏。维生素D是一种脂溶性类固醇激素,肠道菌群与维生素D常相互影响,对调节肠道免疫,维持肠黏膜稳态具有重要作用。第3组先天淋巴样细胞(Group3innatelymphoidcells,IL C3)是机体固有免疫中发挥关键作用的一员,维生素D/VDR信号通路能够促进肠道ILC3表达,发挥抗菌作用,维持肠道内稳态2 3。有研究发现
17、,维生素D/VDR信号通路可以通过抑制肠道上皮细胞的凋亡,改善2,4,6-三硝基苯磺酸诱发的小鼠结肠黏膜炎症,缓解小鼠肠道症状2 4。肠道微生态失调将影响维生素D吸收、羟化、降解及维生素D受体(vitaminDreceptor,VD R)的表达,进而抑制维生素D/VDR信号通路2 3】,打破肠道内稳态。Jiangsu JPrevMed,May,Vol.34,No.3311江苏预防医学2 0 2 3年5月第34卷第3期2中医对IBS-D的认识及病因病机传统中医学中,无腹泻型肠易激综合征的病名记载,现代医家根据其临床表现,多将其归属于“泄泻”“腹痛”等范畴。肠易激综合征中医诊疗专家共识意见(2 0
18、 17)2 5 提出,IBS的发病基础多为先天不足或后天失养,饮食不节、情志失调、外邪侵袭等是主要的发病诱因;IBS病位在肠,主要涉及肝、脾、肾等脏腑,与心、肺亦有一定的关系。由于多种因素损伤脾胃,脾虚则水谷精微运化无权,水反为湿,谷反为滞,形成水湿、湿热、痰瘀、食积等病理产物,阻遏气机,以致大肠传导失司;或是肝气疏泄太过,横逆克犯脾土,脾虚失运,发为本病。该病病程长,往往迁延不愈,日久脾病及肾,肾阳亏虚,脾失温煦,病机错综复杂,而成虚实夹杂或寒热错杂之象。3中医基于肠道菌群治疗IBS-D的现况肠道微生态紊乱与脾虚密切相关。脾为后天之本,主运化水谷精微荣养周身。临床和实验研究表明,肠道菌群及其
19、代谢物是脾主运化的重要基础2 6 ,脾虚则运化、传输水谷失职,脏腑失养,气血阴阳平衡遭到破坏,肠道微生态失调。疾病状态下的消化道菌群往往处于特异性偏离状态,表现为中医不同“证候”。诸多研究表明,中药及中药复方治疗IBS-D具有多成分、多靶点、多通路的优势,不同中药或中药复方进人胃肠道,其活性成分经代谢后可作用于不同的菌群,通过改变肠道菌群的组成、比例和代谢途径来改善各个病证2 7 3.1单味中药对肠道菌群的影响有研究报告,神曲能改善脾虚小鼠的肠道菌群结构,增加双歧杆菌、乳杆菌和类杆菌等有益菌的数量,抑制肠杆菌、肠球菌等有害菌的增殖2 8 。宋克玉等2 9 利用细菌培养技术,对比不同剂量组党参、
20、茯苓液用药前后小鼠肠道菌群的变化,发现高剂量的茯苓能使肠道双歧杆菌的水平明显增加,高剂量的党参能显著提高肠道乳杆菌水平,降低大肠杆菌水平。黄连素作为一种提纯于黄连等中药的季铵生物碱30 1,可以通过上调大鼠肠道内放线菌门中双歧杆菌和乳酸杆菌的数量与活性31-2,显著提高厚壁菌门与拟杆菌门的比值,增加肠道中SCFAs含量,上调肠道上皮紧密连接蛋白ZO-1的表达,下调内毒素相关蛋白(TLR4及Myd88)和促炎因子(TNF-、IL-1、IL-1、IL-6 和IFN-等)的表达,进而缓解肠道炎症、修复肠黏膜损伤,改善IBS-D的症状33。俞蕾敏等34 采用炒白术煎剂对IBS-D小鼠进行灌胃实验,发现
21、炒白术煎剂可能通过影响肠道菌群能量代谢途径来改善小鼠的内脏敏感性及粪便性状。动物实验显示35】,黄柏提取物可以提高小鼠肠道微生物群多样性,增加厚壁菌门及潜在抗腹泻细菌的丰度,还可促进SCFAs细菌的增值。SCFA再通过调节各种血清内分泌肽的水平或降低TNF-、M PO 和IL-1等炎症因子水平,发挥抗腹泻作用。3.2中药复方对肠道菌群的影响肾为人体阴阳之本,若肾阳虚衰,推动、温煦作用减退,则脾胃运化腐熟功能失常,水谷不化,而生泄泻,故脾肾阳虚证IBS-D当以温补脾肾之法调节菌群。刘佳星团队36 用四神丸灌服脾肾阳虚型IBS-D模型大鼠,发现与模型组相比,四神丸组腹泻指数及肠道敏感性显著降低;四
22、神丸可通过上调梭菌属、苏黎世杆菌属和罗姆布茨菌属等益生菌的丰度,减少变形菌门和支原体属丰度,来调节肠道微生态的平衡,发挥治疗作用。肝郁脾虚证IBS-D患者当治以疏肝健脾法,脾胃为气机升降枢纽,调畅气机,使脾胃功能恢复则菌群得调37 。痛泻要方是健脾疏肝法的代表方剂,其干预后可增加泄泻患者肠道嗜酸乳杆菌、双歧杆菌和粪链球菌的数量,进而调节脑肠肽分泌,参与脑肠交互38 。彭思颖等39 基于16 srRNA高通量测序技术,发现经痛泻要方治疗后,肝郁脾虚证IBS-D大鼠的肠道菌群丰度、多样性增加,其中拟杆菌门丰度增加,变形菌门、螺旋体门和疣微菌门的相对丰度明显下调,大鼠的腹泻症状得到有效缓解葛根芩连汤
23、是伤寒论中治疗湿热泻的经典方,有研究运用分类学组成和聚类学分析发现,葛根芩连汤可以影响所占比重之和超过总菌群数量97%的厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门40)。张儒奇41 利用16 SrRNA高通量测序技术发现,葛根苓连汤可以提高IBS-D大鼠菌群的Chao1指数与香农多样性指数(Shannons diversity index),改变菌群丰度和多样性,同时对肠道菌群氨基酸、糖和脂肪酸等代谢途径产生调控作用。脾虚湿盛型泄泻旨在恢复机体“正气”,使脾运恢复,水湿自然得化,菌群得以养护,微生态系统归于平衡。有动物实验发现42 ,七味白术散可促进腹泻模型小鼠肠道中乳酸菌等益生菌增值,调节胆汁酸
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