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FoxO转录因子参与糖尿病心肌病脂代谢研究进展.pdf
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1、 基金项目:“重大新药创制”科技重大专项(.)作者简介:唐睿女硕士生研究方向:合理用药与临床用药评价:.通信作者:汤依群女博士副教授研究方向:心血管药理学:.转录因子参与糖尿病心肌病脂代谢研究进展唐睿汤依群(中国药科大学基础医学与临床药学学院临床药学教研室江苏 南京)摘要:糖尿病性心肌病()是糖尿病心血管并发症发病和死亡的主要原因脂代谢异常是导致 纤维化进而引起舒张功能障碍的重要原因 叉头框转录因子()在糖尿病早期心肌脂代谢紊乱中承担重要角色 通过转录代谢相关靶基因参与糖尿病早期糖异生、胰岛素抵抗、心肌脂代谢紊乱以及由代谢异常引发的氧化应激与炎症 本文重点阐述(主要是)参与糖尿病心肌脂代谢过程
2、为预防治疗糖尿病心血管并发症提供新的角度关键词:叉头框转录因子 糖尿病性心肌病脂代谢中图分类号:.文献标志码:文章编号:():./.():().().().:糖尿病在全球的发病率和死亡率逐年升高 糖尿病心肌病()是糖尿病主要并发症之一最初由 发现定义为排除冠状动脉疾病以及瓣膜性心脏病等因素由糖尿病独立引起的心肌结构和功能异常 患者大多最初表现为无明显症状的舒张期心功能受损但收缩功能保留的心功能障碍进而最终发展为射血分数保留的心力衰竭()糖尿病心肌病与早期心肌代谢紊乱密不可分 糖尿病心肌早期脂代谢异常包括前期糖异生增加、胰岛素抵抗引起机体内环境改变、心肌脂肪酸摄取与利用增加以及脂毒性产物累积等这
3、一系列过程会诱发系统性微血管内皮功能障碍从而导致心肌纤维化引发 叉头框转录因子()是叉头框转录因子()家族的 亚组首次在果蝇中发现主要在维持组织稳态抵抗衰老、调节自噬等方面发挥作用与寿命延长、癌症、糖尿病相关 近年来越来越多的研究显示 通过调控脂代谢参与糖尿病心肌病的发生与发展 本文旨在总药学研究 .结 参与糖尿病心肌病脂代谢的信号转导调控为预防治疗 提供新的思路 脂代谢异常诱发糖尿病心肌病心脏主要利用脂肪酸其次是葡萄糖来获取能量在正常心肌中约有 的线粒体 来自脂肪酸的氧化 心肌几乎不储存能量底物必须从血液中连续获取 体循环中的游离脂肪酸()主要通过载脂蛋白形式输送到心脏 脂肪酸通过脂肪酸转位
4、酶(/)或被动扩散进入心肌细胞随后被酰基辅酶 合成酶()活化为酰基辅酶 并通过肉碱棕榈酰转移酶()进入线粒体参与脂肪酸氧化 过氧化物酶增殖体激活受体()以及其共激活剂过氧化物酶体增殖物激活受体 辅助活化因子()也能促进脂肪酸的摄取和氧化 糖尿病患者早期肝糖异生增加使血糖持续升高心脏暴露于超量的脂肪酸和碳水化合物中引起心肌胰岛素抵抗胰岛素抵抗进而引起心肌葡萄糖摄取减少脂肪酸摄取增加 在糖尿病心肌中脂肪酸氧化也有所增加但是心肌脂肪酸摄取远大于脂肪酸氧化使得大量脂质沉积并且脂肪酸氧化会抑制葡萄糖氧化心肌代谢由糖代谢转向 氧化降低心脏效率 脂质大量累积还会产生毒性脂代谢产物如长链酰基辅酶 长链酰基肉碱
5、神经酰胺二酰基甘油和三酰基甘油等 心肌脂质累积以及过度使用脂肪酸氧化会产生大量活性氧()诱导的氧化应激破坏心肌细胞中的线粒体功能这些脂质的积累通过破坏线粒体电子传递增加 使 合成速率受损并且会诱发心肌细胞炎症、凋亡促使心功能障碍 脂肪酸堆积还会引起心肌细胞肥大并激发细胞内质网应激等其他应激反应触发炎性介质和成纤维介质的释放如白介素()、转化生长因子()、肾素血管紧张素系统()等激活心脏间质和血管周围成纤维细胞使心肌细胞外基质()沉积增加并增加心室硬度的交联程度形成心肌纤维化 纤维化改变的程度与舒张功能障碍的严重程度直接相关引起糖尿病心肌结构与功能病变进而最终发展为射血分数保留的心力衰竭()的转
6、录调控 家族在哺乳动物细胞中主要包含 种亚型/和 四者共同包含一个相同的 个氨基酸的 结合域()即()域与下游靶基因启动子结合负责调控靶基因转录除此之外 序列中还包含核定位()区域核输出序列()以及转录激活域()来保障转录活性 除了 缺乏一个含磷酸化位点的高度保守区域所有 亚型都具有相对一致的结构域以及转录后修饰()位点 主要通过参与下游靶基因转录来参与到细胞增殖、自噬、凋亡、代谢和氧化应激反应 的转录后修饰()是影响其转录活性的主要途径主要包括磷酸化、乙酰化、泛素化、甲基化等针对 蛋白结构的不同位点氨基酸进行不同种类的 会影响 在细胞中的亚细胞定位、与 或其他调节因子结合、降解等过程其中对
7、的基本调节途径为胰岛素信号介导的磷脂酰肌醇 激酶/蛋白激酶(/)途径其诱导 磷酸化与 蛋白结合产生的复合物转移到细胞质中磷酸化的 蛋白受到核排斥的负调节转录活性降低 当 处于去磷酸失活状态时 蛋白停留在细胞核中并调节靶基因的表达 此外 的转录活性也受到伴侣蛋白调节 伴侣蛋白(信号分子、转录因子和辅因子)与不同 的 结合参与 介导下游靶基因的转录活性 引起 早期心脏脂代谢紊乱在糖尿病状态下负责调控 的/通路活性通常下降 不受抑制进而能通过转录下游代谢相关基因参与 代谢紊乱如血糖升高、血脂累积、脂肪酸利用增加等而脂质积累以及脂肪酸氧化又会进一步促进心肌氧化应激并且通过 末端激酶()、样 激 酶()
8、等通路促进 进入细胞核中转药学研究 .录形成恶性循环(见图)图 在糖尿病心肌病早期脂质代谢紊乱中的作用和调节 主要通过与脂质代谢相关的下游靶基因的转录参与脂毒性并主要通过/、和 途径进行调节.介导肝糖异生与胰岛素抵抗 糖异生主要发生在肝脏代谢途径中受胰岛素的严密调控当肝脏胰岛素信号传导发生障碍时糖异生作用增加导致葡萄糖产生过多引起糖尿病空腹高血糖大量研究认为 是介导胰岛素对糖异生作用的关键转录因子 在生理条件下胰岛素通过/信号通路激活 磷酸化向胞浆移动抑制糖异生的关键限速酶葡萄糖磷酸激酶()及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶()转录过程调节生理状态下血糖下降 而在糖尿病状态下胰岛素缺乏或胰岛素抵抗引起经
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