自噬在急性肾损伤中作用机制的研究进展_段君.pdf
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1、基金项目:山西省自然科学基金资助项目(201901D000379)作者单位:030001太原,山西医科大学第二临床医学院(段君);030001太原,山西医科大学第二医院肾内科(刘新艳)通信作者:刘新艳,电子信箱:xinyanliu7011 自噬在急性肾损伤中作用机制的研究进展段君刘新艳摘要急性肾损伤是一种肾功能在短期内快速下降的临床常见疾病,而其发病机制目前尚未完全明确。自噬是细胞受到外部损伤时为适应环境而进行自我降解的主动过程。已有众多研究报道了自噬在急性肾损伤发生、发展中发挥的重要作用及自噬参与的多条信号通路,并提出了治疗急性肾损伤的新靶点。其中大部分研究均认为自噬在急性肾损伤中能够通过多
2、种信号通路发挥改善肾功能、抗炎、抗氧化应激、抗凋亡等保护作用,但也有研究认为过强的自噬导致了急性肾损伤的发生。本文对自噬在急性肾损伤中的作用机制进行综述,以提供急性肾损伤研究和治疗上的新思路。关键词急性肾损伤自噬机制中图分类号R692.5文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2023.02.039急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是一种临床常见的、威胁全球公共卫生安全的疾病,其临床特点是肾功能(肾小球滤过率)在短期内迅速降低,表现为血清尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)及肌酐(creatinine,Cr)水平的迅
3、速升高。尽管大多数 AKI患者经治疗后可在 1 个月内得到缓解,但仍有部分患者肾功能持续恶化,最终进入肾脏替代治疗阶段。据估算,全球每年约有 1300 万例新发 AKI 患者,并有约1700 万例死于 AKI 相关疾病1。而院内获得性 AKI较社区获得性 AKI 发生率更高且预后更差,一项回顾了 312 个大型队列研究的系统 Meta 分析显示,住院期 间 AKI 的 综 合 发 生 率 为 成 人 21.6%,儿 童33.7%,AKI 患 者 总 病 死 率 为 成 人 23.9%,儿 童13.8%2。AKI 的常见危险因素分为肾前性、肾性及肾后性 3 种类型。主要包括血容量不足、药物、感染
4、、手术、尿路梗阻等因素。有研究显示,缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury,IRI)、炎症(inflamma-tion)、自噬(autophagy)、凋亡在 AKI 的发病机制过程中发挥着重要作用3。近年来,越来越多的研究关注到了自噬在 AKI 中发挥的重要作用,本文将对该内容进行综述。一、自噬1963 年 Christian de Duve(溶酶体发现者)描述了在溶酶体内部存在细胞器的现象,并将该现象命名为自噬,意即“自食(self-eating)”。1990 年后,随着大隅良典在酵母中发现了自噬相关基因(autophagy-related gene,ATG)
5、及自噬相关蛋白,人们对自噬的研究兴趣逐渐增加。自噬是一种受到毒物、缺氧、感染、应激等外界环境改变时,机体为适应环境而进行的自我降解细胞器及高分子物质的主动过程4。溶酶体介导的自噬可分为巨自噬、微自噬以及伴侣介导的自噬 3 种类型,其中巨自噬(即通常所指的自噬)研究最为普遍。在巨自噬过程中,损伤的蛋白质和细胞器被自噬小泡包裹,形成自噬小体,之后自噬小体与溶酶体融合,在溶酶体的作用下消化为低分子物质供机体继续利用。在上述过程中,自噬小体的形成需要多种蛋白复合体的共同参与:ULK1(unc-51 like kinase1)复合体、Beclin-1 复合体、ATG9 和空泡膜蛋白 1(vacuolar
6、 membrane protein 1,VMP1)复 合 体 以 及ATG12-ATG5-ATG16 蛋白复合体和微管相关蛋白1 轻链 3-(microtubule associated protein 1 lightchain 3-,LC3-)泛素样蛋白共轭系统。自噬小体组装完成后与溶酶体融合形成自噬溶酶体,但融合过程的详细机制仍未完全明确,目前已知脂滴相关Rab 蛋白 7 可能通过标记自噬体参与了融合的过程5。此外,自噬过程并不是盲目地包裹所有蛋白,而是在 p62 的标记作用下有选择的进行。二、自噬在 AKI 中的作用机制通过选择性敲除小鼠近端肾小管上皮细胞的ATG7 基因,人们发现即便是
7、正常饮食饲养情况下的小鼠,其肾小管细胞在缺失 ATG7 后 LC3 和 p62 蛋白发生聚积并且肾脏损伤分子 1(kidney injury molecule-1,KIM-1)表达也增加6,这提示自噬的缺失可以581医学研究杂志 2023 年 2 月第 52 卷第 2 期综述与进展导致肾脏的损伤。另一项研究通过在 IRI、顺铂诱导、单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)3 种 AKI 小鼠模型中敲低和过表达 Beclin-1 发现,Beclin-1 在 AKI 损伤后的肾脏功能恢复过程中具有重要意义,而外源性注射 Beclin-1 也可以减轻肾
8、脏纤维化且有助于肾脏从 AKI 中恢复7。由此可见自噬在 AKI 中发挥着至关重要作用。但自噬在 AKI 中的作用机制尚未完全明确,本文以下内容将就这一问题进行阐述。1.AMPK/mTOR 通 路:腺 苷 酸 激 活 蛋 白 激 酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是一种广泛存在于各种细胞及组织中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,主要受到 AMP/ATP 比值水平的调控8。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)也是细胞内的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其主要在细胞生长增殖以及受到外界环境改变时做出反应中发挥作用9
9、。AMPK 和 mTOR 是两个主要的自噬调控分子。其中,mTOR 通过使 ULK1 复合体磷酸化抑制自噬的激活,而 AMPK 通过抑制 mTOR复合体 1 起到激活自噬的作用,此外,AMPK 也可以直接与 ULK1 复合体结合来激活自噬9。也就是说,AMPK 和 mTOR 在自噬的起始阶段分别发挥着正向和负向的作用,二者共同调控着自噬的激活。有研究表明,在金属铋诱导的 AKI 中,mTOR 复合体 1 的抑制剂雷帕霉素(rapamycin,RAPA)通过增强自噬水平可以降低受损小鼠血清 BUN 及 Cr 水平,该过程中的自噬主要是由 AMPK/mTOR 通路来调控,可以对 AKI起到保护性作
10、用10。另外,锌指 E-盒结合同源异型盒蛋白 1(Zinc-finger E-box-binding homeobox1,ZEB1)也可以通过 AMPK/mTOR 通路激活自噬从而减轻了盲肠穿孔所致的 AKI,过表达 ZEB1 组大鼠的血清 BUN 及 Cr 均明显降低11。这些研究均表明,AMPK/mTOR 通路通过调控自噬水平在 AKI 中发挥了重要作用。2.PI3K/Akt/mTOR 通路:磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidyli-nositol-3-kinase/protein kinase B/mammalian targetof rap
11、amycin,PI3K/Akt/mTOR)也是一条调节自噬的重要通路,其中 PI3K 是细胞膜的组成成分,Akt 是PI3K 下游的直接信号分子,PI3K 将 Akt 磷酸化后即可激活 mTOR,从而发挥抑制自噬的作用12。Zhao等13采用 LPS 构建大鼠 AKI 模型,实验结果显示,与对照组比较,用右美托咪定预处理的大鼠在注射 LPS后,BUN 及 Cr 水平、尿液中的 KIM-1、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(neutrophil gelatinase-associatedlipocalin,NGAL)、活 性 氧(reactive oxygen species,ROS)均 有 所 下
12、 降。他 们 认 为 LPS 可 以 通 过 激 活PI3K/Akt/mTOR 通路抑制自噬体的形成,从而导致受损的细胞器及高分子不能被及时清除,之后 ROS以及细胞色素 C 从受损细胞器中释放,进而诱导氧化应激及凋亡的发生。而右美托咪定可以通过与肾上腺素能受体 2结合来抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路,进而增强自噬发挥其肾脏保护作用。这项研究也提示了右美托咪定在 AKI 治疗中的潜在价值,但仍有待进一步的研究来证实。在顺铂诱导的 AKI 模型14中,顺铂在导致肾脏损伤的同时也激活了 Toll 样受体2(toll-like receptor 2,TLR2),随后 TLR2 将 PI3K/
13、Akt 磷酸化来提高肾小管上皮细胞中的自噬水平,从而在顺铂导致的 AKI 中起到保护肾脏的作用。而在敲除 TLR2 后保护作用则消失,小鼠血清中 BUN 和Cr 水平也较对照组明显升高。综上,抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路可以上调自噬从而在 AKI 中发挥积极的保护作用,进而缓解肾脏的受损情况。3.SIRTs 家族:Sirtuins(SIRTs)家族是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的组蛋白去乙酰酶的保守分子家族15。SIRTs 在应激、新陈代谢以及衰老方面发挥重要 作 用,SIRT1 7 在 哺 乳 动 物 中 表 达,其 中SIRT3 5 定位于线粒体中16。有报道称 SIRT3 在盲
14、肠结扎穿刺术所诱导的 AKI 模型中可以发挥保护肾脏的作用,具体机制为 SIRT3 通过对 AMPK/mTOR通路的调控上调自噬水平进而减轻凋亡及炎性细胞因子在细胞内的聚积17。此外,SIRT1 及其激动剂白藜 芦 醇 在 脓 毒 症 诱 导 的 AKI 中 可 以 通 过 使Beclin-1 以及 p53 去乙酰化进而上调自噬水平来发挥保护作用18,19。SIRT6 在 LPS 诱导的 AKI 中也可以发挥保护作用,在 HK-2 细胞中过表达 SIRT6 减轻了 LPS 所诱导的炎症及凋亡,并且增强了自噬水平,而敲除 SIRT6 后上述保护作用均消失20。这些研究均证实了 SIRT 家族在
15、AKI 中可以通过增强自噬来发挥保护肾功能的作用。4.叉头转录因子 O 亚型家族:叉头转录因子 O亚型(forkhead box class O transcription factors,FoxO)是一种在自噬基因表达中发挥重要调控作用的转录因子家族,FoxO 可以通过转录和转录后调控以及表观遗传调控来调节自噬基因的转录活性,FoxO-自噬轴在肝脏、肾脏以及大脑的稳态维持方面起着关键681综述与进展J Med Res,February 2023,Vol.52 No.2作用21。研究发现在 UUO 小鼠模型和低氧诱导的肾小管细胞损伤模型中,与对照组比较,损伤组的FoxO3 和自噬相关基因及蛋白
16、表达均增加,而敲除FoxO3 后自噬水平明显下降。该研究证明在低氧诱导的肾小管损伤中 FoxO3 可以上调自噬表达,但对于FoxO3 是 如 何 被 调 控 的 仍 未 阐 明22。目 前 关 于FoxO-自噬轴在 IRI、顺铂等 AKI 模型中的研究报道仍较少,FoxO-自噬轴在 AKI 中的作用仍需要更多的研究来阐明。5.核转录因子 2:核转录因子 2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是一种调控抗氧化应激的转录因子,在机体的抗氧化过程中起着重要作用23。血红素氧合酶 1(heme oxygenase-1,HO-1)是 Nrf
17、2 下游的信号分子。有研究表明,在肾脏的 IRI中,夹闭肠系膜上动脉进行缺血后再适应可以激活Nrf2/HO-1 信号通路,随后发挥激活自噬流、抗炎以及抗氧化的作用24。其中,实验组较对照组的血清BUN、Cr 和 NGAL 均有所下降。这项研究提出了一个 AKI 损伤后新的干预措施,即进行肠系膜上动脉的缺血再灌注适应,但这项干预措施能否应用于临床仍需要进一步的深入研究。还有研究指出,原花青素B2 可以促进 Nrf2 从胞质进入胞核中,使 HO-1、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等抗氧化物质表达增加,降低细胞 ROS 水平,增强线粒体自噬从而保护线粒体功能25。综上所述,Nrf2/HO-1 通路可以通过
18、激活自噬发挥保护肾脏的功能。6.TGF-活化激 酶 1:TGF-活 化 激 酶 1(TGF-activated kinase 1,TAK1)是一种细胞内的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其生物学功能主要是调控细胞的生长分化、自噬、凋亡和免疫炎性反应。Zhou等26研究发现,TAK1 在顺铂诱导的 AKI 中被激活,随后 TAK1 通过使 p38 和 ERK 磷酸化,激活自噬通路,过强的自噬反应导致了 AKI 的发生。该团队还发现小鼠在注射 TAK1 抑制剂后,较对照组血清 BUN和 Cr 水平均有所下降。该项研究与其他证实自噬在AKI 中具有保护作用的观点有所不同,该团队认为,顺铂诱导的 AKI 中过
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