![点击分享此内容可以赚币 分享](/master/images/share_but.png)
自噬在不同类型骨质疏松症中的研究进展_林雪.pdf
《自噬在不同类型骨质疏松症中的研究进展_林雪.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《自噬在不同类型骨质疏松症中的研究进展_林雪.pdf(4页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、Hainan Med J,Apr.2023,Vol.34,No.8海南医学2023年4月第34卷第8期自噬在不同类型骨质疏松症中的研究进展林雪1,田佳1,欧阳仁俊1,杨晓红2综述胡小华2审校1.遵义医科大学,贵州遵义563000;2.遵义医科大学附属口腔医院,贵州遵义563000【摘要】自噬在骨代谢疾病中起关键作用,在骨组织各细胞增殖、分化、凋亡及保持稳定等多方面扮演重要角色,深度参与骨重塑过程。近年来研究发现自噬(autophagy)与骨质疏松症(OP)形成之间存在密切关系,OP可分为原发性或继发性骨质疏松症,由于不同的潜在病因和进展引起的各种自噬紊乱使调节机制进一步复杂化,故阐明这些机制可
2、以有助于建立自噬靶向治疗,为临床上预防、缓解或逆转骨质疏松症等骨代谢性疾病提供理论基础。【关键词】自噬;骨质疏松症;骨髓间充质干细胞;骨细胞;成骨细胞【中图分类号】R681【文献标识码】A【文章编号】10036350(2023)08120104Research progress of autophagy in different types of osteoporosis.LIN Xue1,TIAN Jia1,OUYANG Ren-jun1,YANGXiao-hong2,HU Xiao-hua2.1.Zunyi Medical University,Zunyi 563000,Guizhou,C
3、HINA;2.Stomatological HospitalAffiliated to Zunyi Medical University,Zunyi 563000,Guizhou,CHINA【Abstract】Autophagy plays a key role in bone metabolic diseases,and in the proliferation,differentiation,apop-tosis,and stability of bone tissue cells.It deeply participates in bone remodeling process.Rece
4、nt studies have found thatthere is a close relationship between autophagy and the formation of osteoporosis(OP).OP can be divided into primaryor secondary osteoporosis.Various autophagy disorders caused by different underlying etiologies and progression furthercomplicate the regulatory mechanism.The
5、refore,elucidation of these mechanisms can contribute to the establishment ofautophagy-targeted therapy,and provide a theoretical basis for clinical prevention,remission or reversal of bone metabol-ic diseases such as osteoporosis.【Key words】Autophagy;Osteoporosis;Bone marrow mesenchymal stem cells;
6、Bone cells;Osteoblast 综述 doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.08.029基金项目:国家自然科学基金(编号:82060199);贵州省遵义市科技计划项目(编号:遵市科合字【2022】387号)。第一作者:林雪(1995),女,硕士在读,主要研究方向为骨质疏松症、干细胞。通讯作者:胡小华(1977),男,主任医师,硕士研究生导师,主要研究方向为骨质疏松症、干细胞,E-mail:。骨骼是一种代谢活跃的组织,在维持稳定的骨代谢平衡中起着重要作用。其中不同类型的细胞发挥着特定的骨骼功能,比如各种干细胞的不断分化成熟、成骨细胞的矿化、破骨细胞的吞噬
7、等等,它们一起在骨骼大小、形状和完整性的发展和维持中发挥着至关重要的作用1,而一旦骨形成和骨吸收之间的平衡被破坏,则会导致骨骼结构或功能的丧失和骨质疏松症(osteoporosis,OP)等代谢性疾病。OP是一种以骨量减少和骨组织微结构退化为特征的典型骨代谢性疾病,分为原发性或继发性OP。原发性OP通常发生在50岁以上人群中,与衰老有关,例如女性绝经后雌激素分泌减少导致的绝经后骨质疏松症(postmenopaus-al osteoporosis,OPM)。继发性OP是由某些医疗条件和药物引起的,例如长期使用糖皮质激素(GC)引起的糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP)。由于不同类型OP的发病机制和
8、病情进展不尽相同,使得OP形成的病因机制研究更为复杂。自噬是一种细胞固有的生存机制,用于清除和回收受损的蛋白质和细胞器,在维持细胞内环境稳定和器官功能方面发挥着重要作用。许多研究表明,在骨组织中自噬参与成骨细胞、骨细胞和破骨细胞的存活、分化和活性,严格调控着骨细胞内稳态2。而自噬水平的变化是 OP 形成的重要原因。通过这种方式,细胞可以克服应激刺激和营养缺乏,并维持骨骼稳态。而异常的自噬水平将打破骨代谢的平衡,并在骨代谢紊乱中起关键作用3。本文将从自噬在骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells,BMSCs)、成骨细胞、破骨细胞等不同骨细胞的生命周期和代谢中的作用
9、及机制等方面去探索自噬与骨代谢平衡的关系,总结不同类型OP中自噬的变化及其对骨骼生长和内环境稳定功能的意义,讨论目前相关途径的策略、局限性和挑战,为OP预防和治疗的临床验证和应用提供参考。1自噬自噬是由Ashford等4于1962年通过电镜首次发现并提出的一种细胞学现象。它通过降解胞质错误折叠或聚集的蛋白质、受损的细胞器或大分子,为细胞的稳态和生存提供能量和基础物质。根据细胞物1201海南医学2023年4月第34卷第8期Hainan Med J,Apr.2023,Vol.34,No.8质转运途径的不同,自噬被分为以下三种形式:巨自噬、微自噬、分子伴侣介导的自噬。其中巨自噬是最常见、最主要的自噬
10、形式,因此,未指出特定类型的自噬多为巨自噬。目前,基因筛选出和自噬相关的基因(autophagy-related genes,Atg)已经有 32 种5,其中Atg5、Atg7、Beclin-1等分子是各种细胞中自噬体形成过程中必不可少的。如今自噬被认为广泛的参与到各种病理生理学进程,如癌症、代谢障碍等。2自噬在骨稳态中的作用2.1自噬与骨髓间充质干细胞BMSCs作为干细胞的一种,可分化为骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞。而自噬在BMSCs对应激源的反应中被激活,并发挥平衡细胞生存和死亡的细胞保护作用。研究发现,未分化的BMSCs存在高水平的结构性自噬活性,并积累了大量未分化的自噬空泡6。而在成骨分
11、化过程中自噬体却急剧减少了7,说明自噬可影响并调控 BMSCs增殖、分化等生物学行为。相关研究也证明,自噬在经卵巢切除术(ovariectomy,OVX)的小鼠的骨髓和 BM-SCs 中均降低,而自噬激动剂雷帕霉素(Rapamycin,RAPA)的治疗可挽救雌激素缺乏性 OP小鼠 BMSCs的功能并减弱其OP表型8。2.2自噬与骨细胞骨细胞是成骨细胞系的终末分化状态,控制着成骨细胞向骨细胞的转化过程,在矿物质代谢中起着至关重要的作用。自噬是骨细胞对应激反应的一种生存机制,抑制骨细胞自噬会增加氧化应激,这可能导致骨吸收和形成之间的不平衡9。研究发现当骨细胞的自噬能力被抑制后,骨细胞中自噬相关蛋白
12、 LC3、Beclin-1的表达减少,最终导致年龄相关性OP10。类似的研究也发现,当对6个月大的小鼠进行条件性敲除骨细胞的Atg7时,会造成骨量下降,并伴有破骨细胞、成骨细胞数量减少,骨形成速率下降。因此推测衰老相关的骨量下降与骨细胞的自噬变化存在密切关系,而激活自噬或许能够缓解衰老相关的骨丧失9。2.3自噬与成骨细胞成骨细胞来源于 BM-SCs,通过分泌有机基质和羟基磷灰石发挥骨构建者的功能,产生类骨细胞,随着Ca2+沉积矿化,并伴随激活的自噬11。研究发现自噬体可作为载体,通过胞吐作用将磷灰石晶体分泌到细胞外空间,在体外,ATG7缺乏显著降低了成骨细胞的矿化,导致骨量的降低12。另一项研
13、究发现成骨细胞特异性敲除FIP200(哺乳动物自噬的关键成分)导致小鼠骨量减少是由于成骨细胞的终末分化缺陷和骨形成受到抑制。同时,自噬在成骨细胞形成过程中上调,表明FIP200可能是自噬介导的成骨细胞结节形成和分化的重要调节因子,而用3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)和氯喹(chloro-quine,CQ)这两种自噬抑制剂处理后,碱性磷酸酶阳性细胞的数量减少了,而它的表达活性是成骨细胞分化、成熟一个非常明显的特征。但这些治疗并不影响成骨细胞的早期分化,由此推测自噬参与了成骨细胞的终末分化13。2.4自噬与破骨细胞破骨细胞是一种巨大的多核细胞,来源于造血干细胞,由RANK
14、L和巨噬细胞集落刺激因子激活。研究发现,自噬必需的蛋白对破骨细胞褶边的生成、分泌和骨吸收都很重要,并可通过引导溶酶体与质膜融合来参与溶酶体内容物向细胞外空间的极化分泌,影响破骨细胞的分化、形成过程。而降低自噬性能后,破骨细胞介导的骨吸收被明显抑制14。此外,研究者还发现RAPA可以减少小鼠体内的破骨细胞数量,并减少关节炎实验鼠体内的破骨细胞形成和骨吸收15。这些结果均提示自噬作为一种保护性机制可以负向调节破骨细胞的形成和活性,并维持其在各种应激状态下的生存。3自噬与骨质疏松症3.1自噬与老年性骨质疏松症老年性OP是一种伴随增龄等因素导致的以骨量低下、骨微结构损坏、骨脆性增加、易发生骨折为特征的
15、全身性骨病。研究发现与健康人相比,来自OP患者的 hBMSCs(人来源骨髓间充质干细胞)表现出与衰老相关的表型,并且自噬水平显著降低16。同时,骨质疏松性 hBMSCs的成骨潜能显著降低,而RAPA可通过自噬激活显著改善骨丢失。现有研究发现骨细胞中的自噬水平在骨丢失过程中会降低17,另一项研究也发现骨细胞中ATG7 基因的缺失会降低6个月大的小鼠的骨量,这类似于衰老对骨骼的影响9。而RAPA可激活骨细胞自噬,降低骨细胞凋亡率并缓解骨丢失18。另外,特异性Atg5缺失导致的成骨细胞自噬能力下降也会导致一种类似于年龄相关性低骨量的表型19。无独有偶,另一项研究发现成骨细胞中自噬基因的上调促进了骨形
16、成20。通过删除自噬负调控因子RUBCN/Rubicon基因,产生了自噬在成骨细胞中特异性上调的小鼠,并表现出股骨渐进性骨骼异常。总之,这些观察结果表明,自噬在骨骼稳态中发挥了重要作用,并表明衰老过程中骨相关细胞自噬活性降低可能是年龄相关骨丢失的主要原因。3.2自噬与绝经后骨质疏松OPM是最常见的OP,由于绝经后的中老年妇女体内雌激素显著降低,骨吸收与骨重建的平衡失调,最终导致骨量丢失,故也称雌激素缺乏性骨质疏松。研究证实经OVX诱导的OP小鼠BMSCs 表现出成骨分化减少、脂肪形成增加,且其骨髓和 BMSCs 中的自噬均减少。而RAPA上调自噬可部分挽救内源性 BMSCs 的功能并减弱了OP
17、M表型8。雌激素缺乏也会迅速增强破骨细胞生成,使骨小梁表面的骨吸收显著增加21。而破骨细胞中1202Hainan Med J,Apr.2023,Vol.34,No.8海南医学2023年4月第34卷第8期的自噬激活参与了皱褶边缘的产生和溶酶体内容物的极化分泌,同样可导致OVX小鼠的快速骨丢失14。使用CQ可通过抑制自噬从而减少甲状旁腺激素和OVX诱导的破骨细胞激活,并防止体内骨丢失22。同样地,在OPM中,雌激素缺乏可抑制骨细胞自噬增加细胞凋亡,而雌激素治疗可提升自噬,并部分提高骨细胞的活力23;其也可调控成骨细胞及破骨细胞分化,例如白藜芦醇可通过调节成骨细胞和破骨细胞的自噬来恢复骨形成和骨吸收
18、的平衡以促进OPM大鼠中的成骨细胞分化并抑制破骨细胞分化24。3.3自噬与糖皮质激素性骨质疏松糖皮质激素,如地塞米松(Dex),作为一种有效的抗炎和自身免疫调节剂,广泛用于治疗自身免疫性疾病和器官移植排斥等。然而,长期使用会导致GIOP,是最常见的继发性OP。研究证明自噬不仅在BMSCs和成骨细胞分化中扮演重要角色,以对抗GC诱导的细胞凋亡和骨损失25-26,还在破骨细胞中发生作用。Atg7在单核细胞中对形成皱折边缘和溶酶体内容物的极化分泌至关重要,与Atg7fl/fl同窝GIOP小鼠相比,选择性缺失Atg7的Atg7fl/flxLysM-Cre小鼠的破骨细胞分化受到抑制,而骨丢失和骨质量损伤
19、得到减轻27。值得注意的是,还有些研究在证实GC可以影响细胞自噬的基础上,进一步发现了这种影响不仅存在剂量依赖性还有时间依赖性。在Han等28的研究中,Dex以剂量依赖的方式诱导成骨细胞的自噬活性,治疗后 24 h,Beclin-1和LC3的表达水平随着Dex剂量的增加而增加。低剂量Dex启动的自噬活动有利于成骨细胞的存活,而高剂量Dex则加速成骨细胞凋亡29。当3-MA抑制自噬时,成骨细胞功能受损;相反,当RAPA增强自噬时,并观察到成骨细胞活性改善28-29。这些发现表明,在GC存在的情况下,自噬对成骨细胞具有保护作用,但这种保护作用在很大程度上取决于 GC 的剂量。此外,在相同浓度下,D
20、ex诱导的自噬量在48 h达到峰值,然后逐渐下降28。3.4自噬与糖尿病性骨质疏松糖尿病是一种慢性疾病,通过影响成骨细胞和破骨细胞,破坏骨稳态的动态平衡,从而导致OP30。研究发现糖尿病患者的BMSCs的成骨分化和自噬水平降低,而胰岛素可缓解此过程,以促进糖尿病大鼠骨缺损的愈合31。另外,高糖处理可通过抑制AMPK/mTOR/ULK1 通路降低破骨细胞形成过程中的自噬水平,而增加自噬水平可促进破骨细胞生成32。另外,褪黑激素可能通过抑制 ERK信号通路降低成骨细胞中的自噬水平并延缓糖尿病引起的OP33。3.5自噬与其他类型的骨质疏松症自噬还参与其他类型的OP,如药物性OP(甲状旁腺激素诱发的O
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 不同类型 骨质 疏松 中的 研究进展 林雪
![提示](https://www.zixin.com.cn/images/bang_tan.gif)
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。