烟酰胺单核苷酸功能研究进展_高煦丹.pdf

252 食 品 科 技FOOD SCIENCE AND TECHNOLOGY添加剂与调味品2023年 第48卷 第04期0 引言烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide mononucleo-tide，NMN)是人体内辅酶I(Nicotinamide adenine 收稿日期：2022-10-09 *通信作者 基金项目：国家自然科学基金项目(32172161)。作者简介：高煦丹(1996)，女，硕士研究生，研究方向为食品生物发酵。dinucleotide，NAD+)合成的重要中间体。NMN有和 2种存在形式，其中-NMN是其活性形式，分子质量为334.221 g/mol。NMN广泛存在于各种生物体中，例如100 g西兰花高煦丹，王 晨，程永强*(中国农业大学食品科学与营养工程学院，北京 100083)摘要：近年来，烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide mononucleotide，NMN)已经成为热门的保健品原材料，其延缓衰老、治疗糖尿病、治疗神经性疾病等有益生理功能引起了人们的广泛关注。NMN在人体内通过合成辅酶I(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)来发挥相应的生理功能。NMN可以有效提高人体内NAD+的含量，目前的研究尚未发现NMN有较强的毒理性质。文章较为系统地总结了NMN的作用机制、功能研究进展、食用安全性和生物利用度，旨在为进一步研究NMN的生理功能提供参考。关键词：烟酰胺单核苷酸；抗衰老；糖尿病；神经性疾病中图分类号：TS 201.2 文献标志码：A 文章编号：1005-9989(2023)04-0252-06Research Progress on the Function of-Nicotinamide MononucleotideGAO Xudan,WANG Chen,CHENG Yongqiang*(College of Food Science&Nutritional Engineering,China Agricultural University,Beijing 100083,China)Abstract:In recent years,there are many health care products using nicotinamide mononucleotide(NMN)as raw material,and its beneficial physiological functions such as delaying aging,treating diabetes and neurological diseases have attracted widespread attention.NMN plays corresponding physiological functions in human body through the synthesis of coenzyme I(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+).NMN can effectively increase the content of NAD+in the human body,and current studies have not found that NMN has strong toxicological properties.This review systematically summarized the mechanism of action,functional research progress,edible safety and bioavailability of NMN,aiming to provide reference for further research on physiological functions of NMN.Key words:nicotinamide mononucleotide(NMN);delaying aging;diabetes;neurological disease烟酰胺单核苷酸功能研究进展DOI:10.13684/ki.spkj.2023.04.026 253 食 品 科 技FOOD SCIENCE AND TECHNOLOGY添加剂与调味品2023年 第48卷 第04期中含有0.251.12 mg NMN，100 g牛油果中含有0.361.60 mg NMN，100 g生牛肉中含有0.060.42 mg NMN1-2。NAD+是人体内重要的辅酶，参与众多生物催化反应。大量研究证实NAD+参与细胞能量代谢、还原性物质合成、细胞信号转导、基因表达、细胞衰亡等一系列生化反应3-9。大量研究发现，NAD+在关键代谢途径中发挥重要作用，对人体衰老有一定的调控作用。一方面，NAD+在能量代谢途径，包括糖酵解、脂肪酸氧化(-氧化)、三羧酸(TCA)循环和氧化磷酸化等反应中起着核心调节作用9。另一方面，NAD+在Sirtuin蛋白或PARP的催化下，在蛋白质去乙酰化和ADP-核糖化过程中被消耗10；同时，NAD+也在NAD+水解酶、CD38和CD157的催化下转变为ADPR或环状ADPR11。人体内的NAD+的合成和消耗平衡会随着年龄的增加而被打破，使得人体内NAD+水平降低。NAD+水平的降低会进一步降低人体细胞产生能量的效率，造成基因组信息受损、DNA修复机制受损等，导致与衰老相关疾病的发生12。目前已有实验证明，在日常膳食中适当补充NAD+的合成前体可以有效提高体内NAD+水平，对老龄化疾病起到延缓甚至治疗的作用13。在哺乳动物细胞中，NAD+有3种合成途径：(1)以色氨酸为起点的从头合成途径；(2)以烟酰胺或烟酸为起点的补救合成途径；(3)Preiss-Handler途径14。NMN在补救合成途径中作为中间体起到了重要的作用，补救合成途径也是人体细胞中NAD+合成中最重要的途径。在补救合成途径中(图1)，一方面烟酰胺核苷酸(Nicotinamide riboside，NR)在烟酰胺核苷酸激酶(Nicotinamide riboside kinase 1，NRK1)的催化下转化为NMN，之后再合成NAD+；NAD+会在NAD+消耗酶，如在DNA依赖性脱乙酰酶(Sirtuins)、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARPs)、信号酶CD38、CD157、SARM1的作用下分解为烟酰胺，后者会被机体重复利用15-16。另一方面烟酰胺(Nicotinamide，NAM)通过细胞内烟酰胺磷酸核糖基转移酶(Nicotinamide phosphoribosyltransferase，iNAMPT)的催化作用转化为NMN，然后被烟酰胺单核苷酸腺苷基转移酶(Nicotinamide mononucleotide adenylyltransferease，NMNAT)催化合成NAD+。1 延缓衰老衰老是一种自然的生理现象，其特征在于线粒体产生的能量减少，主要原因是胰腺、骨骼肌、肝脏、皮肤、脂肪组织和大脑等多个器官中NAD+水平的下降1,17-18。除了线粒体功能下降这一特征外，衰老还伴随其他明显的生理特征，例如DNA损伤、认知障碍、Sirtuin基因失活，这些生理特征可以通过补充NAD+逆转19。研究表明，NAD+的前体NR和NMN均有维持黑色素干细胞数量，并适当延长老年小鼠寿命的作用20。NAD+水平下降也与随年龄增加而增加的DNA损伤有关。NAD+可以结合到各种蛋白质的nudix同源结构域。虽然尚未发现该结构域的功能，但是有研究表明乳腺癌缺失蛋白1(Deleted in Breast Cancer-1，DBC1)具有该结构域，这个蛋白可以抑制DNA修复蛋白PARP1发挥作用21。NAD+与DBC1的nudix结构域结合，从而防止PARP1功能被抑制。随着年龄增长，体内NAD+水平下降，因此PARP1失去了DNA修复能力，DNA损伤概率增加。有研究者对老年小鼠和年轻小鼠的DNA修复能力进行了评估和分析。每天给老年小鼠腹腔注射500 mg/kg的NMN，持续一周后发现NMN增加了小鼠肝脏中NAD+水平和PARP1的活性22。随着年龄的增长，泪腺产生泪液的能力减弱。由于视网膜下小胶质细胞和巨噬细胞随年龄增长而堆积，眼底会产生浅色斑点23。给小鼠每天分别注射100 mg/kg和300 mg/kg的NMN可以有效减少小鼠眼底的斑点1。每天给小鼠注射300 mg/kg的NMN，持续12个月可以增加老年小鼠产生泪液的能力，产生泪液的水平与小鼠最大泪液产生水平持平1。这证明了NMN可以缓解甚至逆转由于年龄增长引起的眼部疾病。此外，与年龄相关的骨密度下降可以通过补充NMN得到恢复，且恢复程度与NMN的给药剂量相关1。图1 NAD+补充合成途径图烟酰胺(NAM)饮食摄入NAD+消耗酶(Sirtuins、PARP、CD38、CD157)烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)NAD+烟酰胺单核苷酸(NMN)烟酰胺核苷酸(NR)饮食摄入烟酰胺核苷酸激酶(NRK1)烟酰胺单核苷酸腺苷基转移酶1-3(NMNAT1-3)NADH 254 食 品 科 技FOOD SCIENCE AND TECHNOLOGY添加剂与调味品2023年 第48卷 第04期在衰老过程中，血管也会发生衰老现象，同时伴随着由自由基引起的氧化应激。目前研究表明，NMN可以有效地逆转在小鼠身上发生的血管衰老现象和相应的氧化应激反应。De PICCIOTTO N E和其他研究人员24通过颈动脉内皮依赖性舒张功能(Endothelium-dependent dilation，EDD)来评估小鼠的血管功能，用一氧化氮介导的EDD来评估小鼠的血管氧化应激程度。与年轻的对照组相比，年老小鼠的这2个参数均有所下降，说明老年小鼠的血管功能下降且伴随血管氧化应激反应。给受试小鼠每天灌胃300 mg/kg的NMN后，老年小鼠的颈动脉EDD和一氧化氮介导的EDD数值均恢复到正常水平，与年轻小鼠数据持平；同时，老年小鼠的其他生理指标均有向好趋势，如氧化应激标志物硝基酪氨酸含量下降、弹性蛋白活性上升、血管中SIRT1活性升高。此外，研究发现小鼠服用NMN后，体内的NAD+水平增加了3倍，氧化应激减少。骨骼肌、白脂肪组织、肝脏等器官中某些基因的表达量也随着年龄的增长而开始下降。MILLS K F等1发现，给老年小鼠服用NMN后，76.3%的鼠骨骼肌受损基因、73.1%的白脂肪组织受损基因以及41.7%的肝脏受损基因的表达量明显增加。不仅如此，NMN还可以增加老年小鼠免疫系统中免疫细胞的表达(特别是白脂肪组织)、改善小鼠的血液条件，例如减少中性粒细胞、增加淋巴细胞数量和细胞因子的活性、活化白细胞1。2 改善糖尿病因为现代人不健康的生活饮食方式，二型糖尿病已经成为全球性的代谢疾病。由氧化应激、炎症反应增强和脂质代谢受损引起的胰岛素抵抗是二型糖尿病的特征之一。高脂肪饮食和衰老都会增加患二型糖尿病的风险，致病机制之一是体内NAD+水平下降25。以饱和脂肪为主的高脂肪饮食可降低烟酰胺磷酸核糖基转移酶水平，最终降低肝脏和白色脂肪组织中的NAD+水平。另一方面，年龄增长对胰腺、白色脂肪组织、骨骼肌和肝脏中NAD+水平下降影响很大25。假性缺氧是二型糖尿病患者组织中存在的一种代谢异常，这是由于底物的过度氧化而导致NAD+的氧化形式和还原形式的比例降低引起的代谢问题26。日本学者YOSHINO J及其同事25给雄性和雌性小鼠喂食高脂肪饮食，雄性小鼠在3.5个月内出现了明显的糖尿病症状，雌性小鼠在6个月后出现糖尿病症状，之后给小鼠每天注射500 mg/kg体重的NMN。实验发现糖尿病小鼠的胰岛素耐药性得到明显改善，肝脏和骨骼肌中的NAD+水平显著恢复。CATON P W等27给糖尿病小鼠连续11次腹腔注射NMN，发现小鼠的葡萄糖耐受有所改善；同时给正常小鼠注射NMN，正常小鼠的葡萄糖稳态没有受到影响。老年糖尿病小鼠在连续注射NMN后，高脂血症也有所改善。NMN还通过抑制胰岛细胞的IL-1，增加细胞外烟酰胺磷酸核糖基转移酶的浓度，从而改善炎症介导的胰岛细胞功能障碍，恢复胰岛细胞的胰岛素分泌。YOSHINO M28还通过实验证明胰岛素抵抗与NAD+水平降低密切相关。让25名肥胖妇女服用250 mg/d的NMN，连续10周，结果发现受试者体内的胰岛素敏感性显著增加，且肌肉中的葡萄糖使用率增加了25%，血小板源性生长因子的基因活性增加。3 改善神经性疾病3.1 改善阿尔茨海默病据统计，截止到2021年，全世界有620万人患有阿尔茨海默病(Alzheimer s disease，AD)。该疾病的一个显著生理特征是线粒体功能出现障碍29。线粒体是细胞的能量中心，通过氧化磷酸化反应为细胞提供大部分所需的ATP。线粒体也会通过自噬反应调节线粒体整体质量和细胞ATP稳态，为神经元的存活和正常功能发挥起着重要的作用29。FANG E F等30的研究显示，AD患者海马体中的线粒体由于自噬功能受损，线粒体数量明显多于其他组织。研究者给神经元受损的转基因线虫和小鼠补充适量的NMN，结果发现线粒体自噬功能有所恢复，线虫和小鼠的记忆力损伤有所好转。同时，NAD+水平的上升改善了线粒体的功能障碍并且减少了神经元的衰亡。-淀粉样蛋白是AD患者大脑中形成的有毒斑块状蛋白质。一项对AD小鼠的研究31发现，给AD小鼠补充适量NMN可以逆转AD的症状。补充NMN会增加小鼠体内NAD+的水平，NAD+可以使得-淀粉样蛋白的毒性下降，因此可以改善AD小鼠的认知和记忆。另一方面，NAD+还可以减少-淀粉样蛋白的产生和随之而来的炎症反应，进而对AD的发病有一定的抑制作用。NMN可以抑制激活应激活化蛋白激酶(Jun N-terminal Kinase，255 食 品 科 技FOOD SCIENCE AND TECHNOLOGY添加剂与调味品2023年 第48卷 第04期JNK)的信号传导。给AD小鼠补充NMN后，小鼠的认知功能恢复更好，几乎恢复到了正常状态；用显微镜观察给药小鼠的海马体，发现-淀粉样蛋白的积累明显下降。3.2 改善脑出血NMN可以用于改善脑出血32。脑出血是一种神经系统疾病，有10%15%的患者是由于脑出血引发的中风。脑出血引发脑部损伤的过程可以分为2个阶段：首先，脑部的临近组织发生机械性损伤导致血肿块形成；其次会发生继发性损伤，例如由血肿引发的细胞毒性、神经性炎症等33。一项对脑出血小鼠的研究34表明NMN可以有效缓解脑出血造成的机体损伤。研究者在小鼠脑出血发作后给小鼠腹腔注射300 mg/kg的NMN，并在小鼠脑出血2 h和6 h后分别测定小鼠脑内的NAD+水平。结果发现小鼠脑内的NAD+水平显著上升，并且缺血性中风的症状得到了缓解。同时，注射NMN还减少了神经元死亡、ROS含量和神经炎症，降低了细胞间黏附分子1的表达和受累区小胶质细胞的活化现象。虽然NMN的干预并未减少血肿体积和血红蛋白含量，但是注射NMN改善了脑出血后的脑部环境，这表明NMN可以用于治疗脑出血。4 烟酰胺单核苷酸的安全性和生物利用度NMN在目前发现的NAD+前体中，安全性比较高。IRIE J等22给10名健康男性分别口服100、200 mg和500 mg的NMN，每次给药5 h后检测NMN的代谢物以测定NMN的药效；同时，实验人员还对受试者进行了眼科和睡眠质量的评估，结果发现口服100500 mg的NMN不会对人体造成任何严重的临床症状，如血压、血氧水平、心率、体温的变化。这项研究表明500 mg的NMN对于人体而言是安全的，且耐受性良好，NMN有作为药品和保健品原料的潜质。另一项研究35发现，每天给小鼠腹腔注射500 mg的NMN可以明显提高小鼠体内NAD+水平。但是高剂量的NMN可能会引起不良反应。虽然低剂量NMN可以改善女性卵母细胞的质量，但高剂量NMN会降低精子质量36。因为大脑对于NMN浓度非常敏感，所以高剂量的NMN可能会损害缺血后的神经元37。研究表明，在神经损伤的前提下服用高剂量的NMN会促进轴突变38-41；也有研究表明NMN可能加剧由化疗药物长春新碱引起的体外轴突变42。虽然目前已有大量研究表明NMN在治疗代谢性和衰老相关疾病方面有巨大的潜力，但其毒理学和临床作用尚未得到充分研究，需要进一步探究NMN的最佳剂量范围和对人类长期服用或注射的安全性。生物利用度是药物及保健品原料的一个重要指标，它表明了摄入NMN后血液中NAD+水平的变化程度。目前已经有很多研究针对小鼠展开，以确定NMN的生物利用度。MILLS K F等1发现给小鼠口服300 mg/kg的NMN可以在30 min内有效提高小鼠血浆和组织中的NAD+水平。关于人体的NMN生物利用度的相关研究目前还在进行当中。5 NMN在食品中的应用目前市场上已经有很多以NMN为主要活性物质的保健品，大体可按生产地区分为日本、美国和其他地区3类。日本的新兴、ASHOKO、原知因，美国的瑞维拓、爱司盟以及中国香港的基因港等品牌均推出了含有NMN的保健品，主打的功效均为抗衰和延长寿命。国内近年来也有很多NMN的专利发表。在NMN合成方面，赵强等43采用酶促法，利用核糖激酶、磷酸核糖变位酶以及烟酰胺核糖激酶合成NMN；李晓明等44研制出了一种高效生产烟酰胺单核苷酸的枯草芽孢杆菌培养基；王康林等45利用敲除了NAM基因的酿酒酵母发酵生产NMN；天津大学的谭之磊等46利用基因改造方法构建了高产-烟酰胺单核苷酸的基因工程菌株。邦泰生物工程有限公司、深圳瑞德林生物技术有限公司等都发表了多篇酶法高效生产NMN的专利。NMN除了在保健品中发挥抗衰的功能外，在其他的食品药品领域也逐渐有了更多的应用。张严源等47利用NMN制成了口腔崩解片；李邦良等48公开了一种含有烟酰胺单核苷酸与冬虫夏草的组合物，具有提升体内NAD+水平、修复DNA、维持细胞健康、促进NADP合成的功效，且还具有调节免疫力的效果。相信在不久的未来，NMN会在食品药品的多个领域大放光彩。6 总结与展望综上所述，NMN在延缓衰老、治疗糖尿病和神经性疾病方面有很大的医学潜力，同时也正在成为保健品行业比较热门的原材料。针对NMN其他的生理活性研究也在继续，相信在未来，NMN 256 食 品 科 技FOOD SCIENCE AND TECHNOLOGY添加剂与调味品2023年 第48卷 第04期将拥有更广阔的适用领域。目前NMN面临的问题一方面是缺乏足够的毒理学实验数据来证明其食用安全性；另一方面，NMN的制造成本过高，导致其市场价格超出了普通消费者的承受范围。虽然目前的研究还有很多不足，但NMN可以作为治疗阿尔兹海默病、糖尿病等疾病的潜在原料。在不久的将来，随着生产成本的下降，NMN很可能会开创医学治疗方法的新时代。参考文献：1MILLS K F,YOSHIDA S,STEIN L R,et al.Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age-associated physiological decline in miceJ.Cell Metabolism,2016,24(6):795-806.2HUANG N,SORCI L,ZHANG X J,et al.Bifunctional NMN adenylyltransferase/ADP-ribose pyrophosphatase:Structure and function in bacterial NAD metabolismJ.Structure,2008,16(2):196-209.3SHIANNA K V,MARCHUK D A,STRAND M K.Genomic characterization of POS5,the Saccharomyces cerevisiae mitochondrial NADH kinaseJ.Mitochondrion,2006,6(2):94-101.4KIRSCH M,GROOT H D.NAD(P)H,a directly operating antioxidant?J.Faseb Journal,2001,15(9):1569-1574.5YING W H.NAD(+)and NADH in cellular functions and cell 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