龈沟液中sICAM-1、I...修复并发种植体周围炎的关系_谢雪梅.pdf

收稿日期 2022-08-12；修回日期 2022-09-23基金项目国家自然科学基金（52175422）；上海交通大学医学院附属第九人民医院交叉基金（JYJC202114）；上海交通大学医学院附属第九人民医院基础研究助推计划（JYZZ145）作者简介谢雪梅（1981-），女，硕士，副主任医师，E-mail：通信作者于德栋，E-mail：c2023年版权归上海口腔医学编辑部所有龈沟液中 sICAM-1、IL-1 和 HIF-1 水平与义齿种植修复并发种植体周围炎的关系谢雪梅1，张佳园2,3，张野1，俞晓佳1，刘李明1，王健1，于德栋2（1.上海市奉贤区奉城医院口腔科，上海201411；2.上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔第二门诊部，上海交通大学口腔医学院，国家口腔医学中心，国家口腔疾病临床医学研究中心，上海市口腔医学重点实验室，上海市口腔医学研究所，上海201999；3.杭州医学院存济口腔医学院，杭州医学院附属口腔医院，浙江杭州310012）摘要目的：探讨龈沟液中可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）、白细胞介素1（IL-1）和缺氧诱导因子1（HIF-1）水平与义齿种植修复并发种植体周围炎（PI）的关系。方法：选择2019年1月2021年12月奉城医院收治的198例义齿种植修复患者，根据义齿种植修复3个月后是否并发PI将患者分为PI组和非PI组。采用酶联免疫吸附法检测义齿种植修复前龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平。多因素Logistic回归分析并发PI的影响因素，ROC曲线分析龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平对义齿种植修复并发PI的预测价值。采用SPSS 28.0软件包对数据进行统计学处理。结果：义齿种植修复后3个月，198例患者PI发生率为17.68（35/198）。PI组龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平显著高于非PI组（P0.05）。多因素Logistic回归分析显示，sICAM-1（OR1.135，95CI：1.0661.208）、IL-1（OR1.106，95CI：1.0541.161）和HIF-1（OR1.008，95CI：1.0041.012）升高为义齿种植修复并发PI的独立危险因素（P0.05）。ROC曲线分析显示，龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平单独与联合预测义齿种植修复并发PI的曲线下面积分别为0.787、0.785、0.794和0.930，灵敏度分别为80.00、74.29、62.86和88.57，特异度分别为66.87、74.85、78.53和85.28。结论：龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平升高为义齿种植修复并发PI的独立危险因素，可作为义齿种植修复并发PI的辅助预测指标。关键词义齿种植修复；种植体周围炎；可溶性细胞间黏附分子1；白细胞介素1；缺氧诱导因子1中图分类号 R782.1文献标志码 ADOI:10.19439/j.sjos.2023.01.009Relationship between sICAM-1,IL-1 and HIF-1 levels in gingival sulcus fluid and peri-implantitis in patientswith implant restorationXIE Xue-mei1,ZHANG Jia-yuan2,3,ZHANG Ye1,YU Xiao-jia1,LIU Li-ming1,WANG Jian1,YU De-dong2.(1.Department of Dentistry,Fengcheng Hospital,Fengxian District.Shanghai 201411;2.Department of2nd Dental Center,Shanghai Ninth Peoples Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine;College of Stom-atology,Shanghai Jiao Tong University;National Center for Stomatology;National Clinical Research Center for Oral Dis-eases;Shanghai Key Laboratory of Stomatology;Shanghai Research Institute of Stomatology.Shanghai 201999;3.Hangzhou Medical College Cunji College of Stomatology;Affiliated Stomatological Hospital of Hangzhou Medical College.Hangzhou 310012,Zhejiang Province,China)Abstract PURPOSE:To investigate the relationship between the levels of soluble intercellular adhesion molecule-1(sICAM-1),interleukin-1(IL-1)and hypoxia-inducible factor-1(HIF-1)in gingival sulcus fluid and peri-implanti-tis(PI)in patients with implant restoration.METHODS:A total of 198 patients with implant restoration admitted toFengcheng Hospital from January 2019 to December 2021 were selected,the patients were divided into PI and non-PI groupaccording to whether the implant restoration was complicated by PI 3 months after restoration.The levels of sICAM-1,IL-1上海口腔医学2023年2月 第32卷第1期Shanghai Journal of Stomatology Vol32 No1 February,202347and HIF-1 in the gingival sulcus fluid prior to implant restoration were measured by enzyme-linked immunosorbent assay.Multi-factor logistic regression was used to analyze the factors influencing concurrent PI in patients with implant restoration.ROC curves were used to analyze the predictive value of sICAM-1,IL-1 and HIF-1 levels in gingival sulcus fluid on con-current PI in patients with implant restoration.SPSS 28.0 software package was used for statistical processing of the data.RESULTS:The incidence of PI in 198 patients with implant restoration was 17.68%(35/198)3 months after implant restora-tion.The levels of sICAM-1,IL-1 and HIF-1 in the gingival sulcus fluid were significantly higher in the PI group than inthe non-PI group(P0.05).Multi-factor logistic regression analysis showed that elevated sICAM-1(OR=1.135,95%CI:1.066to 1.208),IL-1(OR=1.106,95%CI:1.054 to 1.161)and HIF-1(OR=1.008,95%CI:1.004 to 1.012)were independent riskfactors for complications of PI in prosthetic patients(P0.05).ROC curve analysis showed that the area under the curve forsICAM-1,IL-1 and HIF-1 levels in gingival sulcus fluid alone and in combination for the diagnosis of concurrent PI inpatients with implantation was 0.787,0.785,0.794 and 0.930,respectively,with sensitivity of 80.00%,74.29%,62.86%and88.57%and specificity of 66.87%,74.85%,78.53%and 85.28%,respectively.CONCLUSIONS:Elevated levels of sICAM-1,IL-1 and HIF-1 in gingival sulcus fluid are independent risk factors for PI complications in patients with implantrestoration and can be used as an auxiliary predictor of PI complications in patients with implant restoration.Key words Dental implant restoration;Peri-implantitis;Soluble intercellular adhesion molecule 1;Interleukin-1;Hypoxia-inducible factor-1Shanghai J Stomatol,2023,32(1):47-51.义齿种植修复是牙列缺损或缺失的一种常规治疗方式，能在一定程度上恢复患者咀嚼功能，改善面部美观和生活质量。近年来，随着生活水平的提高以及种植修复技术和材料的日趋成熟，接受义齿种植修复的患者越来越多1。但义齿种植修复术后易发生种植体周围炎（peri-implantitis，PI），严重影响种植体的长期留存和患者口腔健康2。积极预防PI对提升义齿种植修复后种植体存活率和改善口腔健康至关重要。研究3表明，与牙周炎类似，菌斑引起的炎症反应参与PI的发生与发展。细胞间黏附分子1（intercellularadhesion molecule-1，ICAM-1）是一种跨膜糖蛋白，能通过介导依赖性细胞间的相互作用参与炎症反应，可溶性ICAM-1（soluble ICAM-1，sICAM-1）为ICAM-1胞外形式，可反映ICAM-1表达状态4。白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）是一种促炎细胞因子，参与多种自身免疫性炎症反应活动5。缺氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是一种转录调节因子，通过调节炎症信号通路而参与炎症反应6。研究7-9报道，龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1与牙周炎发生或炎症反应有关。本研究探讨龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1）水平与义齿种植修复并发PI的关系，现报道如下。1病例与方法1.1一般资料选择2019年1月2021年12月奉城医院收治的198例义齿种植修复患者，其中，男131例，女67例；年龄3262（44.555.51）岁；体质指数17.431.1（22.292.66）kg/m2；牙列缺损126例、缺失72例；病程1115.00（4.00,6.00）个月；单颗种植132例、多颗种植66例。纳入标准：牙列缺损或缺失；首次接受义齿种植修复；义齿种植修复前口腔状况良好；术后咀嚼功能正常，种植体行使功能3个月；患者及家属知情并签署同意书。排除标准：既往口腔手术史；合并口腔炎症、口腔黏膜病；长期使用糖皮质激素、抗菌药物；妊娠及哺乳期女性；合并恶性肿瘤；合并造血、免疫系统损害；合并严重心、肝、肾功能损害。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。1.2方法义齿种植修复前，采用35号吸潮纸尖插入种植体中颊面龈沟，静止30 s收集龈沟液，离心法提取吸潮纸内龈沟液，3 000 r/min离心10 min，半径8 cm，取上层清液，采用酶联免疫吸附法检测sICAM-1、IL-1和HIF-1水平，试剂盒购自武汉益普生物科技有限公司（编号：MM-0154H1、MM-0181H2、MM-0392H1）。1.3PI诊断和分组所有患者于义齿种植修复3个月后进行牙周病学检查，参考世界牙科联盟种植体周围疾病的诊断和非手术治疗及种植牙患者的维护护理第3工作组共识报告10：探诊出血阳性或溢脓；探诊深谢雪梅，等.龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平与义齿种植修复并发种植体周围炎的关系XIE Xue-mei,et al.Relationship between sICAM-1,IL-1 and HIF-1 levels in gingivalsulcus fluid and peri-implantitis in patients with implant restoration48表3龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平预测义齿种植修复并发PI的价值Table 3 Value of sICAM-1,IL-1 and HIF-1 levels in gingival sulcus fluid to predict concurrent PI in implant restoration指标AUC95CICut-off(ng/mL)灵敏度（）特异度（）Youden指数sICAM-10.7870.7230.842122.5880.0066.870.469IL-10.7850.7210.8403.0074.2974.850.491HIF-10.7940.7310.848566.3862.8678.530.4143项联合0.9300.8850.961-88.5785.280.739表1 2组一般资料和龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平比较Table 1 Comparison of general information and sICAM-1,IL-1 and HIF-1 levels in gingival sulcus fluid between PI and non-PI group表2义齿种植修复并发PI的多因素Logistic回归分析Table 2 Multi-factor logistic regression analysis of concurrent PI in implant restoration项目PI组（n35）非PI组（n163）2/t/U值P值性别（男/女）20/15111/521.5450.214年龄（岁，xs）45.236.3144.405.330.8020.424体质指数（kg/m2，xs）22.262.2222.292.750.0600.952义齿种植原因n（）牙列缺损25（71.43）101（61.96）1.1160.291牙列缺失10（28.57）62（38.04）口腔疾病病程月，M（P25,P75）5.00（5.00,7.00）5.00（4.00,6.00）1.5800.114种植义齿数量n（）单颗28（80.00）104（63.80）3.4010.065多颗7（20.00）59（36.20）sICAM-1（ng/mL，xs）130.5510.29117.8411.905.8630.001IL-1（ng/mL，xs）3.220.422.760.406.1370.001HIF-1（ng/mL，xs）625.02154.99443.42144.556.6580.001度6 mm；种植体骨内部分最冠方至种植体顶端骨水平3 mm；符合以上3点为PI。根据是否并发PI，将患者分为PI组（n35）和非PI组（n163）。1.4统计学分析采用SPSS 28.0软件包对数据进行统计学分析，计数资料以n（）表示，采用2检验；计量资料正态与偏态分布以xs或M（P25,P75）表示，采用t或U检验；多因素Logistic回归分析义齿种植修复并发PI的影响因素，ROC曲线分析龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平对义齿种植修复并发PI的预测价值。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.12组一般资料和龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平比较198例义齿种植修复患者PI发生率为17.68（35/198）。2组患者性别、年龄、体质指数、义齿种植原因、口腔疾病病程和种植义齿数量相比无显著差异（P0.05），PI组 龈 沟 液 中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平显著高于非PI组（P0.05，表1）。2.2义齿种植修复并发PI的多因素Logistic回归分析以sICAM-1、IL-1和HIF-1为自变量，是否并发PI（是赋值1，否赋值0）为因变量，多因素Logistic回归分析显示，sICAM-1、IL-1和HIF-1升高为义齿种植修复并发PI的独立危险因素（P0.05，表2）。2.3龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平对义齿种植修复并发PI的预测价值ROC曲线分析显示，龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平联合预测义齿种植修复并发PI的曲线下面积（area under the curve，AUC）大于各指标单独诊断（表3，图1）。3讨论义齿种植修复是一种侵入性操作，术后康复周期较长，加之种植体的频繁使用，可增加种植体和周围组织创伤风险，从而并发种植体周围病。PI是发生于种植体周围且与菌斑相关的病理状态，为种植体周围病的常见类型，临床表现以种植体周围软组因素SEWald 2P值OR值95CIsICAM-1升高0.1260.03215.7460.0011.1351.0661.208IL-1升高0.1010.02516.4890.0011.1061.0541.161HIF-1升高0.0080.00216.9000.0011.0081.0041.012上海口腔医学2023年2月 第32卷第1期Shanghai Journal of Stomatology Vol32 No1 February,202349织红肿、出血、种植体周围袋形成和支持骨组织吸收为主，严重时可导致种植体与骨结合失败，增加种植体松动、脱落风险2。尽管目前针对种植体周围病的治疗方法较多，包括机械清创术、激光治疗、激光光动力治疗等非手术方式和切除性手术和再生性手术等手术方式，但对于PI尚没有可靠的治愈方法，因此及时评估和预防PI可能的危险因素十分重要11。目前的研究3,12认为，PI的发病机制与牙周炎类似，是由病原体与宿主免疫反应相互作用引起的炎症反应。菌斑生物膜是其发生的始动因素，两者区别在于种植体周围软组织的抵抗力因侵入性操作而降低，导致菌斑更容易侵入，引起炎症。细胞黏附分子是介导细胞间或细胞与细胞外基质接触的结合分子，是免疫应答、炎症反应等一系列生理和病理过程的重要分子基础。ICAM-1是免疫球蛋白超基因家族的成员，作为介导黏附的重要分子，在活动期能增加巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞等炎症细胞对血管内皮的黏附作用，使炎症细胞穿透血管内皮，是炎症反应发生的初始事件13。sICAM-1是ICAM-1去除细胞质域和跨膜结构域后于体液中的表达形式，但仍然包含5个原有的结构域，因此体液中sICAM-1能完整反映ICAM-1的激活和表达状态。既往研究14表明，sICAM-1在血液中高表达与感染有关，细菌能通过与宿主免疫反应相互作用引发炎症，增加sICAM-1表达。研究15发现，ICAM-1在宿主对牙髓感染的反应中发挥重要作用，牙周炎患者牙龈成纤维细胞内炎症通路激活能增加ICAM-1表达，导致牙周炎进一步发展。另有研究16报道，龈沟液中sICAM-1水平与慢性牙周炎患者炎症反应有关。本研究结果显示，PI组龈沟液中sICAM-1水平显著升高，是义齿种植修复并发PI的独立危险因素，说明sICAM-1水平升高参与PI发生。研究4表明，T细胞在植体周围组织免疫防御中发挥重要作用，而ICAM-1介导的黏附能通过抑制T细胞而降低免疫防御力。IL-1是T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等几乎所有核细胞分泌的一种炎症细胞因子，IL-1是IL-1家族最典型的多功能性细胞因子，主要由活化的单核巨噬细胞产生，能通过激活核因子-B（nuclear factor-B，NF-B）信号通路参与炎症反应17。研究18表明，IL-1表达上调与牙周炎发生和加重有关，下调IL-1表达能抑制小鼠牙周炎症和骨吸收。另一项meta分析19报道，IL-1基因多态性与种植体周围病风险有关。本研究结果显示，PI组龈沟液中IL-1水平显著升高，是义齿种植修复并发PI的独立危险因素，说明IL-1水平升高参与PI发生，分析与IL-1激活NF-B信号通路有关。研究20表明，NF-B在PI中被激活，其介导的炎症反应在PI过程中至关重要，抑制NF-B能抑制PI周围炎症和骨吸收。动物实验21显示，抑制IL-1能抑制NF-B信号通路活化，降低PI风险。体内氧的稳定和平衡对机体生长发育和代谢至关重要，当机体受到低氧刺激时，促使大量基因参与缺氧过程中的协调性调节。HIF-1是缺氧条件下大量表达的一种转录调节因子，能通过控制下游百种基因表达而参与红细胞生成和血管形成，以维持缺氧条件下细胞和组织环境的稳定22。近年研究6发现，HIF-1还是炎症反应的“开关”，缺氧条件下组织高代谢促使HIF-1大量表达，并通过增加NF-B活性，促进NF-B靶基因表达，从而促进炎症发生、发展。在低氧诱导的小鼠牙周炎模型中，HIF-1高表达能促进巨噬细胞极化，导致细胞因子大量表达，增加牙周组织损害23。研究24发现，HIF-1参与诱导骨分化过程，能通过抑制成骨核心因子而加重骨吸收，加速牙周炎发展。本研究结果显示，PI组龈沟液中HIF-1水平显著升高，是义齿种植修复并发PI的独立危险因素，说明HIF-1水平升高参与PI发生，分析与HIF-1激活NF-B信号通路有图1龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平预测义齿种植修复并发PI的ROC曲线Figure 1 ROC curves of sICAM-1,IL-1 and HIF-1 levels ingingival sulcus fluid to predict concurrent PI in implant restoration1.00.80.60.40.20.0灵敏度0.00.20.40.60.81.01-特异度sICAM-1IL-1HIF-13项联合谢雪梅，等.龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平与义齿种植修复并发种植体周围炎的关系XIE Xue-mei,et al.Relationship between sICAM-1,IL-1 and HIF-1 levels in gingivalsulcus fluid and peri-implantitis in patients with implant restoration50关。研究25表明，菌斑诱发组织病变能引起种植体周围组织缺氧，进而上调HIF-1表达。HIF-1表达上调能通过促进NF-B表达，引起牙周组织炎症损害26-27。本研究ROC曲线分析发现，龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平单独与联合预测义齿种植修复并发PI的曲线下面积分别为0.787、0.785、0.794和0.930，说明龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平可作为义齿种植修复并发PI的辅助预测指标，且三者联合能提升辅助预测价值。综上所述，龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平升高为义齿种植修复并发PI的独立危险因素，检测义齿种植修复前龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平，有助于预测术后PI并发风险。但本研究仅检测了龈沟液中sICAM-1、IL-1和HIF-1水平变化，其参与PI的机制有待进一步研究。利益冲突声明：无。作者贡献声明：谢雪梅负责实验实施、数据统计分析和论文撰写；张佳园负责样本检测；张野负责样本采集；俞晓佳负责牙周病学检查；刘李明、王健负责病例筛选；于德栋负责实验设计、技术指导和论文审校。参考文献1赵茗宇,李潇.种植修复方案治疗牙周病研究进展J.陕西医学杂志,2021,50(7):903-905.2中华口腔医学会口腔种植专业委员会.上颌窦底提升并发症的专家共识:种植体周病(第1版)J.中国口腔种植学杂志,2022,27(3):135-139.3郑桂婷,徐燕,吴明月.种植体周围疾病治疗的专家共识及治疗方法的进展J.国际口腔医学杂志,2020,47(6):725-731.4Zhang W,Zhong W,Wang B,et al.ICAM-1-mediated adhesionis a prerequisite for exosome-induced T cell suppression 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