中医药治疗子宫内膜异位症对...生长因子-1的影响研究进展_祝梓维.pdf

山 西 中 医山 西 中 医2023 年 8 月第 39 卷第 8 期2023 年 8 月第 39 卷第 8 期SHANXI J OF TCM Aug.2023Vol.39No.865中医药治疗子宫内膜异位症对血清糖类抗原 125，血管内皮生长因子及胰岛素样生长因子-1 的影响研究进展祝梓维张晋峰薛勤梅摘要：子宫内膜异位症（简称内异症）是一种妇科常见病，多发生于育龄期，除引起慢性疼痛和月经异常之外，还会导致不孕。近年来内异症的发病率呈上升趋势，严重影响了女性的身心健康。其发病机制尚不明确，目前认为糖类抗原125，血管内皮生长因子及胰岛素样生长因子-1等与内异症的发生，发展密切相关。中医治疗该病有着悠久的历史和丰富的经验，采用内治法和外治法对内异症进行诊治，均取得了较好的临床效果。现将中医药对内异症患者的血清糖类抗原125，血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子-1的影响及意义进行梳理、分析与总结，以期为内异症的诊治提供新思路。关键词：子宫内膜异位症；糖类抗原125；血管内皮生长因子；胰岛素样生长因子1；综述中图分类号：R711.71文献标识码：A文章编号：1000-7156（2023）08-0065-03DOI：10.20002/j.issn.1000-7156.2023.08.025基金项目：山西省科技厅重点研发计划项目（编号：201903D 321229）。作者简介：祝梓维，女，在读硕士研究生，山西中医药大学（晋中030619）；张晋峰、薛勤梅，山西省中医院。通讯作者：张晋峰，E-mail：子宫内膜异位症是指具有生长功能的子宫内膜组织（包括腺体和间质细胞）出现在宫腔以外的其他部位，其主要表现有附件肿块、慢性盆腔疼痛和不孕等1。临床上常根据患者病史、临床症状、盆腔检查以及影像学检查进行初步诊断，腹腔镜检查是目前确诊本病的唯一“金标准”。但随着对内异症研究的深入，糖类抗原125（CA125）、血管内皮生长因子（VEGF）及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）被发现对内异症的诊治及预后评价有重要价值。内异症的治疗方法主要有手术和药物治疗，药物包括非甾体类抗炎药、孕激素类、复方口服避孕药、促性腺激素释放激素激动剂和中药等2，单纯的西药和手术治疗效果不佳，手术操作不当或反复操作还可能会损伤卵巢储备功能。中医古籍对内异症无具体记载，根据其主要临床表现，可将其归属于痛经、不孕、癥瘕的范畴。中医学家对内异症病因病机的认识各有侧重，但都以血瘀阻络为主。异位内膜会产生“离经之血”，进而导致瘀血。瘀血阻滞可使气血运行不畅，不通则痛，引发痛经；瘀血阻滞冲任、胞宫而致摄精成孕困难，发为不孕；瘀滞日久终成癥瘕。中医对该病采用内治法及外治法，临床疗效显著。现将中医药治疗对内异症患者血清CA125、VEGF、IGF-1的影响及其意义进行综述。1临床研究1.1内治法：中医治疗内异症多采用益气补肾、活血化瘀之法。刘欣等3将120例寒凝血瘀型内异症患者随机分为两组，对照组采用孕三烯酮胶囊（2.5mg，2次/周）进行治疗，观察组采用补肾活血汤（黄芪20g，当归、山药各15g，蒲黄、续断、白术、红花、莪术、补骨脂、五灵脂、三棱各10g）进行治疗，疗程均为3个月。结果显示补肾活血汤在降低血清CA125、TNF-和PGF2水平方面效果优于孕三烯酮胶囊，观察组治疗后血流动力学指标及外周血中抗子宫内膜抗体阳性率均显著低于对照组（P0.05），提示补肾活血汤可能是通过改善内异症患者的血液循环状态使临床症状得到改善。中医认为，女性的生理生殖功能与肾-天癸-冲任-胞宫轴有密切关系。肾精不足，胞宫失养会影响卵泡的生长发育，进而影响受孕。故内异症性不孕患者的治疗应以补肾为要。闵羡慧4研究表明内异症性不孕患者服用补肾活血汤联合孕三烯酮胶囊较单纯孕三烯酮胶囊更能有效地改善子宫内膜容受性和临床症状，且1年内的累积妊娠率更高。1.2外治法1.2.1中药结合针灸治疗：针灸作用于经络腧穴，发挥活血化瘀和疏通经络的功效，从而达到缓解疼痛、调节月经的目的。刘爱霞等5对30例子宫腺肌症患者进行3个周期的针灸（子宫、气海、中极、八髎、肾俞等）联合中药（自拟益气止痛化癥汤加减）治疗，86.7%的患者治疗后痛经症状明显好转或消失，月经量显著减少或恢复正常。崔良慧等8纳入60例寒凝血瘀型内异症患者，将其随机分成两组，观察组自经前7日开始连续治疗10天，每天予温针灸（关元、气海、中极、子宫、双侧三阴交、地机穴）30min配合内异煎，对照组采用米非司酮（25mg，1次/日，经期停药）治疗，疗程均为3个月经周期，结果表明观察组中医证候积分、VAS评分、子宫动脉血流动力学及血清指标较对照组降低更明显。温针灸可引药直达病所，迅速缓解疼痛，针药结合对腹痛症状有明显的改善作用。临床对于腹痛症状较急较重者，宜考虑针药结合治疗。1.2.2中药结合灌肠治疗：单婧等7选取75例内异症患者随机分为观察组50例和对照组25例。观察组予化瘀解毒方联合化瘀散结灌肠液进行治疗，对照组予孕三烯酮胶囊进行治疗（2.5mg，2次/周，第1次于经期第1天），两组患者综述66山 西 中 医山 西 中 医2023 年 8 月第 39 卷第 8 期2023 年 8 月第 39 卷第 8 期SHANXI J OF TCM Aug.2023Vol.39No.8均治疗3个月经周期。结果显示两组均可明显改善患者的疼痛症状和生活质量，降低血清CA125水平，缩小异位囊肿。但采用化瘀解毒方联合化瘀散结灌肠液进行治疗，其不良事件的发生率远低于口服孕三烯酮胶囊（4.35%VS68.18%）。2内异症患者血清 CA125、VEGF 及 IGF-1的表达变化2.1血清CA125表达变化及意义：CA125是一种由体腔上皮细胞表达的糖蛋白，常由上皮性卵巢肿瘤及其他组织如子宫内膜、输卵管、胸膜和心包内膜细胞等表达。早于1993年，已有研究表明异位子宫内膜比在位子宫内膜分泌CA125的作用更强8。随着对内异症的研究日益深入，目前发现血清CA125联合其他生物标志物可对内异症进行诊断。陆月梅等9研究表明血清CA125与血清VEGF-A联合检测诊断内异症的敏感度为92.50%，特异度为95.00%，准确率为93.33%。血清CA125水平与内异症分期密切相关，一定程度上可以反应内异症进展。陈学军等10选取76例经腹腔镜或开腹手术后病理提示为卵巢内异囊肿患者，以血清CA12535IU/mL为阳性。结果显示血清CA125对卵巢巧克力囊肿的诊断敏感性为28.95，特异性为92.36。其中期内异症为（16.34.7）IU/mL，期内异症为（11.42.5）IU/mL，期内异症为（23.82.1）IU/mL，期内异症为（56.213.1）IU/mL，差异有统计学意义。中医药治疗可以明显降低内异症患者CA125水平，伍丽等11研究表明，桃核承气汤加减可显著改善临床症状，降低CA125水平，同时可有效地改善卵巢基底动脉血流动力学及性激素水平，调节免疫功能。血清CA125用于预后评价：内异症患者术后常根据临床症状及影像学检查来判断疗效。但对于内异症合并不孕的患者，术后仍需较确切的指标提供疗效评价，以便更好地指导备孕时机。为积极预防复发，可在手术后对血清CA125进行动态监测，以便适时调整治疗方案。但具体的复查时机需要根据临床情况进行进一步讨论。2.2VEGF表达变化及意义：VEGF是迄今发现的最强促血管生成因子之一，可增加血管通透性，诱导内皮细胞增生，促进机体新生血管形成，VEGF包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E（病毒编码）和胎盘生长因子（PGF），其中VEGF-A对调节血管生成及疾病的调控起着主导作用。血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）为主要信号受体，它的激活不仅能促进血管内皮细胞的有丝分裂，还能增加血管通透性12。有观点认为内异症是一种全身性疾病，内异症可导致全身炎症反应，其中炎症细胞，尤其是巨噬细胞，通过促进内膜间质细胞的VEGF分泌，从而刺激异位内膜的黏附和侵袭13。基于VEGF寻找内异症新疗法：目前，针对内异症的治疗方法缺乏特异性，且存在多种不良反应，因此亟需开发一种新的治疗方案。抗血管生成药物通常被用于肿瘤治疗中，它通过与VEGF特异性结合，阻止其与受体相互作用，使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质，抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移，现也被用于研究内异症的治疗。宋永祯等14研究表明卡博替尼作为VEGFR-2的抑制药，内异症小鼠的病变面积呈现出剂量依赖性的减少趋势，这表明抗血管生成药物在内异症治疗方面具有一定疗效，但其临床安全性和有效性有待进一步深入研究。马忠玲等15进行的动物实验表明，大鼠子宫内膜异位灶VEGF和Mmp9mRNA的表达显著上调，用丹参酮II.A进行干预，内膜异位灶上皮变薄，细胞排列疏松，腺腔缩小、萎缩，VEGF和Mmp9mRNA水平下调，提示丹参酮II.A可能是通过抑制侵袭及血管新生有关基因的表达来抑制内异灶的进展。近年来随着对中药药理的深入研究，发现姜黄素、参皂苷Rg3、紫草素、茜草炭复合提取物等中药成分可以通过抑制VEGF的表达发挥治疗内异症的功效16。2.3IGF-1表达变化及意义：胰岛素样生长因子在细胞的生长、分化和代谢中发挥着重要的调控作用。胰岛素样生长因子轴包括胰岛素样生长因子-1和-2（IGF-1和IGF-2）、1型和2型受体（IGF-1R和IGF-2R）和一组结合蛋白（IGFBP-1至-6）。IGF与IGF-1R结合后会刺激细胞增殖及存活信号的传导，从而抑制凋亡细胞的死亡17。SahelHeidari18对70例内异症患者及70例非内异症患者进行研究后表明内异症患者血清和腹腔液中的IGF-1水平均高于非内异症患者，表明血清IGF-1水平升高或能帮助诊断内异症，也表明血清IGF-1水平和月经周期无明显关系。熊婕等19研究表明内异症不同中医证型患者血清IGF-1水平存在差异，气滞血瘀组，痰湿瘀阻组，寒凝血瘀组，热郁血瘀组和肾虚血瘀组患者血清中IGF-I含量均高于正常对照组。其中气滞血瘀组及肾虚血瘀组的IGF-I含量尤其高。基于IGF-1寻找内异症新疗法：慢性疼痛是内异症的最常见临床表现之一，LucianaCacciottola等20认为内异症慢性疼痛发生的机制是非神经元细胞（如肥大细胞和巨噬细胞）释放促炎细胞因子和生长因子（如IGF-1），引起神经纤维募集与神经炎症，重复刺激可使疼痛神经纤维的反应性进一步增强，其兴奋性的增加会导致疼痛超敏反应及内异症相关性疼痛。提示靶向抑制IGF-1信号传导或能减轻内异症有关疼痛，李莎等21对55例经手术治疗的卵巢内异症患者的异位内膜标本和50例非内异症患者的内膜标本进行研究，表明内异症患者的异位内膜中IGF1-R表达升高，沉默或封闭IGF1-R的表达可抑制异位内膜细胞的异常增殖，从而减慢内异症进展，为治疗内异症提供了一种新思路。3结语中医药治疗能有效地改善内异症患者的腹痛症状，缩小内异病灶大小，提高临床妊娠率和降低血清CA125、VEGF、IGF-1水平。中医药治疗能够在一定程度上规避治疗过程中的不良事件。不足的是当前对中医药治疗内异症作用机制的研究较少，多数以临床观察为主，需更多高质量、大样本的试验研究来阐明原理。参考文献：1 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