铁死亡调控机制治疗乳腺癌的研究进展.pdf
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1、分子诊断与治疗杂志2023年7月第15卷第7期J Mol Diagn Ther,July 2023,Vol.15No.7综述作者单位:1.暨南大学附属第一医院乳腺外科,广东,广州 5106322.暨南大学附属第一医院肝胆外科,广东,广州 5106323.暨南大学医学院生物化学系,广东,广州 510632通信作者:蒋建伟,Email:铁死亡调控机制治疗乳腺癌的研究进展方宇辰1徐忆苏1许馨文1唐晶晶1周俊臻1张清1李强2蒋建伟3摘要 乳腺癌是全球最常见的癌症之一,严重威胁妇女健康。目前乳腺癌的治疗方法包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗及分子靶向治疗等,其中利用铁死亡治疗乳腺癌是一种有前景的治疗策略。
2、铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式,其特征是铁依赖性的脂质过氧化物的积累。铁死亡与乳腺癌的发展密切相关,诱导铁死亡能抑制乳腺癌细胞增殖、侵袭和迁移,降低其对化疗药物的耐药性、增强其对放疗的敏感性。因此,诱导乳腺癌发生铁死亡是一种具有潜力和价值的治疗策略。关键词 乳腺癌;铁死亡;调控;治疗Research progress of ferroptosis regulation mechanism in the treatment of breast cancerFANG Yuchen1,XU Yisu1,XU Xinwen1,TANG Jingjing1,ZHOU Junzhen1,ZHANG Qi
3、ng1,LI Qiang2,JIANG Jianwei3(1.Department of Breast Surgery,the First Affiliated Hospital of Jinan University,Guangzhou,Guangdong,China,510632;2.Department of Hepatobiliary Surgery,the First Affiliated Hospital of Jinan University,Guangzhou,Guangdong,China,510632;3.Department of Biochemistry,Medical
4、 College,Jinan University,Guangzhou,Guangdong,China,510632)ABSTRACT Breast cancer is the most common cancer worldwide and pose a serious threat to womenshealth.Contemporary breast cancer therapeutics,including surgical treatment,chemotherapy,radiotherapy,endocrine therapy,targeted therapies and othe
5、r treatment modalities.Of these,the utilization of ferroptosis is apromising therapeutic strategy to counteract breast cancer.Ferroptosis is a form of regulated cell death characterized by the irondependent accumulation of lipid peroxides.Ferroptosis is strongly linked to the developmentof breast ca
6、ncer.Induction of ferroptosis can suppress proliferation,invasion,and migration of breast cancercells,reduce the resistance of tumor cells to cancer chemotherapeutic agents and enhance the sensitivity ofbreast cancer to radiotherapy.Therefore,inducing ferroptosis in breast cancer is a treatment stra
7、tegy with therapeutic potential and clinical value.KEY WORDS Breast cancer;Ferroptosis;Regulation;Treatment乳腺癌是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤,目前针对乳腺癌的治疗手段包括手术切除、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等,依据各自特点及疗效在治疗中综合运用,使乳腺癌的临床疗效有了明显提高,但是乳腺癌的治疗仍存在一定的局限性,如化疗耐药和高复发率等问题。此外,部分乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)预后很差,这与癌细胞对凋亡等调节性
8、细胞死亡(regulated cell death,RCD)具有抵抗力密切相关1。研究表明对凋亡等其他形式的 RCD 具有抵抗作用的癌细胞仍然对铁死亡敏感,其中 TNBC 比其他亚型的乳腺癌对铁死亡更为敏感。而且,对常 1279分子诊断与治疗杂志2023年7月第15卷第7期J Mol Diagn Ther,July 2023,Vol.15No.7规药物有耐药性或有转移倾向的癌细胞仍然容易受到铁死亡的影响,导致近年来铁死亡在癌症治疗中越来越受到重视2。因此,针对铁死亡的药理或遗传调控在治疗乳腺癌方面具有很大的潜力。虽然乳腺癌中铁死亡的完整机制尚未完全阐明,但通过激活铁死亡途径能抑制乳腺癌细胞增殖
9、,改善乳腺癌对化疗药物的耐药性,增强乳腺癌对放疗的敏感性及抑制癌细胞远处转移,可作为乳腺癌患者治疗的潜在新靶点。本文就铁死亡的发生过程以及调控机制、利用铁死亡治疗乳腺癌的研究进展以及现有的不足作一综述。1铁死亡概述1.1铁死亡的概念和特征Dixon 等3首先描述了铁死亡的概念,它是一种基于活性氧(reactive oxygen species,ROS)激活的脂质过氧化的细胞程序性死亡。铁死亡主要特征为细胞膜破裂,线粒体变小,线粒体膜密度增加,线粒体嵴减少或消失,外线粒体膜破裂及细胞核正常4。脂质过氧化物的积累是铁死亡的标志,而细胞内的铁在催化脂质过氧化的过程中起到关键作用5。1.2铁死亡的发生
10、过程铁死亡与铁代谢、脂代谢及谷胱甘肽代谢等多种生物学过程密切相关,其中,细胞内铁的积累和脂质过氧化(图 1)是铁死亡发生过程中的两个关键信号6。一方面,铁以三价铁(Fe3+)的形态与转铁蛋白(transferrin,Tf)结合后所得复合物通过内吞作用进入细胞中。随后,Fe3+被还原为二价铁(Fe2+)。另一方面,细胞膜上的多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFA)在酰基辅酶 A 合 成 酶 长 链 家 族 成 员 4(Acylcoenzyme Asynthetase long chain family member 4,ACSL4)和溶血磷脂酰胆碱酰基转
11、移酶 3(lysophosphatidylcholine acyltransferase 3,LPCAT3)的作用下形成含多不饱和脂肪酸链磷脂(polyunsaturated fattyacidcontaining phospholipid,PUFAPL)3。随 后,PUFAPL 在 Fe2+介导的芬顿反应(fenton reaction)作用下形成脂质过氧化物(phospholipid with peroxidized polyunsaturated fatty acyl tail,PUFAPLOOH),fenton 反应同时会诱导过量的 ROS 产生。过量的 PUFAPLOOH 和 ROS
12、 会破坏细胞膜从而引起铁死亡的发生7。1.3铁死亡的主要调节机制铁死亡主要的调控因子包括 GPX4、FSP1、NRF2 和 p53 等,其中,GPX4 是影响铁死亡的关键蛋白7。GPX4 的主要功能是通过将 GSH 转换 为 GSSG 来 清 除 ROS,是铁死亡的中枢抑制剂。GPX4 的正常功能依赖于 GSH。GSH 是由谷氨酸(Glutamate,Glu)、半胱氨酸和甘氨酸合成的,GSH 的合成依赖于 systemXc的正常运转,因为该转运体负责将胱氨酸(Cystine,Cys)导入细胞,同时向细胞外排出谷氨酸8。SystemXc是 GPX4/GSH 轴的上游节点,它由溶质载体家族 7 成
13、员 11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)和溶质载体家族 3 成员 2(solute carrier family 3 member 2,SLC3A2)这两个亚基组成的异二聚体9。抑制或者消耗 GPX4、GSH 及 systemXc都会促进铁死亡的进展。2铁死亡治疗乳腺癌的研究进展2.1诱导铁死亡治疗乳腺癌是一种有希望的治疗策略尽管目前针对乳腺癌的研究已经进行了数十年,其临床治疗仍然具有挑战性。铁死亡作为一种独特的细胞死亡机制,自发现以来便在肿瘤研究领域中受到了广泛的关注。研究表明,诱导铁死亡可以抑制乳腺癌细胞,并增强抗肿瘤药物及放疗功效2。
14、越来越多的靶向铁死亡途径的药物已被确定为有前景的抗乳腺癌治疗手段。见表 1。相对于正常细胞来说,乳腺癌细胞的脂质代谢、ROS 产生和铁成瘾异常提高。此外,部分乳腺癌细胞中过表达的 GSH 和 GPX4 可抑制抗癌药物诱导的 ROS 介导的细胞凋亡,从而导致乳腺癌细胞耐药,因此乳腺癌细胞相对于正常细胞更容易受到铁死亡影响10。图 1铁死亡的发生过程Figure 1The processes of ferroptosis 1280分子诊断与治疗杂志2023年7月第15卷第7期J Mol Diagn Ther,July 2023,Vol.15No.7乳腺癌根据免疫组化结果可以分为 4 种亚型,即 L
15、uminal A 型、Luminal B 型、HER2 过表达型及三阴性型(TNBC 型)。其中 TNBC 的复发率和死亡率均高于其他类型的乳腺癌11。多项研究表明,TNBC 相对于其他亚型更易受铁死亡的影响,这种易感性归因于 TNBC 的代谢特征。雌激素通过下调乳腺癌中 TfR 的表达并诱导 ER 阳性乳腺癌细胞 SCD1 的表达来增强乳腺癌对铁死亡的抗性9。Doll 等12的研究表明,与 TNBC 相比,HER2 阳性细胞系 MDAMB453 以及 ER 阳性细胞系(T47D 和 MCF7)对 RSL3 或 FSP1 下调所致的铁死亡均表现出抗性。此外,与其他类型的乳腺癌细胞相比,ACSL
16、4、systemXc、PUFA 在TNBC 中高表达,GPX4/GSH 轴在 TNBC 中表达水平降低13。这些发现表明诱导 TNBC 铁死亡的效果可能比其他类型的乳腺癌效果更好。2.2铁死亡有抗乳腺癌作用研究表明,在乳腺癌细胞中诱导铁死亡可以有效抑制肿瘤进展和转移。Du 等18研究发现中药舒肝宁注射液通过诱导 TNBC 发生铁死亡,从而抑制癌细胞的增殖,并显著抑制裸鼠移植瘤的生长。拉帕替尼与西拉美辛可通过提高细胞内铁水平和活性氧产生来诱导乳腺癌细胞株MDAMB231、MCF7 和 SKBR3 发生铁死亡并产生抗肿瘤作用14。2.3铁死亡诱导剂对化疗及放疗具有增敏作用铁死亡诱导剂还能与现有的抗
17、肿瘤药物发挥协同作用,增强它们的抗癌功效。TNBC 细胞对吉非替尼有耐药性,研究表明吉非替尼会诱导TNBC 细胞中 GPX4 的表达,抑制 GPX4 后可以显著 增 加 吉 非 替 尼 对 乳 腺 癌 的 抗 肿 瘤 作 用23。Xiong 等24将阿霉素(doxorubicin,DOX)与氯化铁联合,研制了药物有机无机自组装纳米系统(drugorganicsinorganics selfassembled nanosystem,DFTA)用于 ER+乳腺癌的联合治疗。研究表明,DFTA 使得 DOX 在低浓度下仍能保持较高的肿瘤细胞死亡率,并减少高剂量 DOX 引起的副作用。铁死亡诱导剂还有
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