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应激性溃疡的预防

应激性溃疡（stress ulcer, SU）又称为急性胃粘膜病变，是指在各种应激状态下，胃或十二指肠、食管发生的急性粘膜糜烂和溃疡。它可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化。
据文献报道在各种严重应激状态下，患者在数小时到数天（多在3～5天）内即可出现胃、十二指肠或上消化道的糜烂和/或溃疡，内镜检查显示其发生率可达75%~100%，而应激性溃疡大出血的发生率在0.1%~39%之间，平均约6%左右，一旦发生大出血其死亡率高达50%~77%[1、4、11、14]，因而预防SU是抢救重症病人不可忽视的环节。本文将对应激性溃疡的病因、发病机制、预防指征、监测指标，预防措施及预防应激性溃疡与医源性肺炎、胃肠营养的关系等方面进行综述。

一、应激性溃疡的病因：
多种疾病可导致应激性溃疡的发生，其中最常见的应激源有[2、3]：
1、 重症颅脑外伤（又称为Cushing溃疡）
2、 严重烧伤（又称为Curling溃疡）
3、 严重创伤及各种困难、复杂的大手术术后
4、 全身严重感染
5、 多脏器功能障碍综合征（MODS）和/或多脏器功能衰竭（MOF）
6、 休克、心、肺、脑复苏术后
7、 心脑血管意外
8、 严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等

二、应激性溃疡的发病机理：
近年来，许多研究证实除了部分颅脑损伤的患者确实存在胃酸分泌增多外，大多数患者发生应激性溃疡的最主要原因和最根本的条件是胃粘膜血流量(GMBF)减少、胃粘膜微循环障碍[1、5、13]。GMBF使胃粘膜保护机制损伤，攻击因子（如胃酸等）相对增强，最终导致消化道的糜烂、溃疡甚至大出血。
胃粘膜血流量(GMBF)降低，可以通过以下机制引起胃粘膜的损伤：
1、胃粘膜血管收缩，胃粘膜灌注不足引起胃粘膜上皮细胞能量代谢障碍，ATP合成障碍，粘膜内cAMP含量减少，粘膜上皮合成减慢；
2、胃粘膜缺血，HCO3－的产生与转运功能减弱，细胞内外H＋浓度梯度不能维持，大量H＋逆向扩散，过多的H＋又因GMBF降低而不能及时带走而局部积聚，导致胃腔内酸碱平衡失调；
3、胃肠道粘膜缺血再灌注时，氧自由基产生增多，使血管通透性增强导致粘膜的水肿损伤；
4、循环障碍可导致胃肠运动紊乱，胃排空延缓，胃内容物潴留可使胃窦膨胀，刺激胃泌素分泌增加，而致胃酸分泌增加；胃十二指肠的不协调收缩使反流物清除障碍，反流入胃的胆汁酸可进一步引起粘膜的炎性反应，进一步加重胃排空延缓和胃的高分泌状态。

三、应激性溃疡的预防指征：
由于重症监护医学的发展，应激性溃疡出血（SUB）的发生率已明显降低，但一旦应激性溃疡出血（SUB）发生，其死亡率是非常高的，因此我们对高危人群应积极采取预防措施。
目前国内外[3、4、14]普遍认为具有以下高危因素一项以上的患者应采取预防措施：
1） 呼吸衰竭（机械通气超过48小时）
2） 凝血机制障碍
3） 一年内有消化性溃疡或上消化道出血史
4） 颅脑损伤，GCS评分≤10
5） 烧伤面积>35%
6） 器官移植，部分肝切除术
7） 多发伤（创伤程度积分≥16）
8） 肾功能不全
9） 肝功能衰竭
10）脊髓损伤
具有以下高危因素两项以上的患者应采取预防措施：
败血症,ICU住院时间大于1周，潜血持续天数≥6，应用大剂量皮质醇（剂量相当于250mg/d以上的氢化可的松）。

四、应激性溃疡的监测指标：
应激性溃疡出血一旦发生，病情凶险，因此我们对高危人群在预防性用药的同时，要密切监测与发生应激性溃疡有关的几项指标，以期及时了解病情，指导临床治疗。
1、胃液pH值的测定。攻击因子导致胃黏膜损伤的程度取决于胃液的酸度，因此监测胃液pH值的变化对应激性溃疡的发生具有预警作用，它是目前应用最广泛的指标。在临床上，根据胃液pH值的变化调整防治应激性溃疡的用药也很有意义。
据文献指出：当胃液的pH<3.5时即为应激性溃疡出血的危险信号，当pH>4时能有效地抑制胃蛋白酶的活性，减少损伤，有利于溃疡面的修复，当pH>6，促进血小板聚集和防止血栓溶解，创造胃内止血必要条件[9]，因此，对高危人群预防应激性溃疡应控制胃液pH≥4，若治疗应激性溃疡出血，应控制胃液pH≥6。[3、16]
目前测定胃液pH主要有两种途径。
1） 留置胃管，定期抽吸胃液，应用pH试纸或便携式pH计测定胃液pH。
2） 采用动态pH监测仪接单晶锑pH电极监测胃内pH。方法：把电极经鼻腔插至胃内，并固定于贲门下5cm，连续监测胃内pH，并把结果输出到计算机。[10]
2、胃粘膜内pH（pHi）的测定。由于近年来，许多研究证实胃粘膜血流量（GMBF）减少、胃粘膜微循环障碍及缺血再灌注是引起应激性溃疡的最主要原因和最根本的条件，而测定胃粘膜内的pH（pHi）可早期、敏感地反应胃肠道局部血液灌流和氧合情况，直接反映胃肠黏膜缺血、缺氧的程度，因此研究该指标与应激性溃疡的关系成为目前的一个热点。
方法：选适应症患者，插入胃张力计导管，确定导管顶端的硅橡胶囊放置在患者胃腔内后，向硅橡胶囊内注入生理盐水4ml，平衡60min，回抽囊中末端生理盐水约1.5ml，应用血气分析仪测定二氧化碳分压（PCO2），同时抽取动脉血测定实际碳酸氢盐离子浓度([HCO3－])，代入公式pHi=6.1+lg([HCO3－])/（PCO2×0.031）可得。据报道正常人群pHi的下限为7.32，<7.32即为异常。[7、8]
另外，临床上也有应用大便或胃液潜血试验等作为监测指标，这里就不一一介绍了。

五、应激性溃疡出血的预防措施：
1、 积极治疗原发病，去除应激因素；
2、 胃肠减压和及早给予营养支持
胃肠减压可以清除胃内潴留的胃液、胆汁，以免加重对已损害黏膜的的侵蚀，并减少胃壁细小血管受压产生的循环障碍。通过鼻（胃）十二指肠、空肠管进行肠内营养，给予要素饮食鼻饲，既可以供给营养，又可中和胃酸，又具有促进胃肠道恢复的功能，刺激内脏与肝循环，改善粘膜血流。由于危重患者多有胃排空障碍及贲门功能障碍，如胃内营养可出现食物反流及增加胃内细菌的生长，因此，目前对MODS等危重病人多采用肠内营养。
3、 拮抗氧自由基，可予别嘌呤醇50mg口服，一日三次。
4、 降低胃内酸度及保护胃黏膜。
1） 抗酸剂：可以经胃管注入氢氧化铝与氢氧化镁的混合剂，每小时30~60ml。
2） 硫糖铝经胃管灌胃。用法为：硫糖铝1.0溶于30ml生理盐水后灌胃，每4小时1次。
3） 制酸药物：
无论是相对的胃酸过多还是绝对过多（如颅脑损伤病人），控制胃内pH都是预防应激性溃疡出血的关键。多个研究表明应用制酸药物较硫糖铝及抗酸药物有更好的效果，因此制酸药物在临床上广泛应用于预防应激性溃疡。
常用的制酸药物有：
① H2 受体拮抗剂，如西米替丁400mg，每天2次；雷尼替丁150mg，每天2次等。尽管应用H2 受体拮抗剂存在着半衰期较短（静脉推注后提升胃液pH只维持4－8小时）及容易出现耐受（可在24～48小时出现）等缺点[11、13]，但在美国，绝大多数重症监护病房医师仍首选H2 受体拮抗剂预防应激性溃疡，占63.9%，PPIs及硫糖铝分别占19.0%和12.2%[3]。究其原因，可能与以下因素有关：H2 受体拮抗剂相对PPIs较为便宜；危重病人多数不能口服药物，须经静脉用药，而目前美国批准静脉应用的PPIs只有埃索美拉唑、兰索拉唑及潘妥拉唑三种[20]；美国目前还缺少足够多的资料或研究去评价PPIs在预防应激性溃疡出血中的疗效[17]。
② 质子泵抑制剂PPIs。PPIs抑制胃酸分泌的最后环节，并且是质子泵的不可逆抑制剂，一直要到新的质子泵产生，壁细胞才能发挥泌酸功能，因此它抑酸作用强，持续用药无耐受性，作用持久、递增，3～5天达稳态，控制胃内pH稳定。由于PPIs上述的优点，其在预防应激性溃疡出血中比H2 受体拮抗剂有效，这已得到很多研究的证明。目前，PPIs在欧洲及亚洲是预防应激性溃疡的首选药物[20]。

目前，PPIs的给药方式主要有：口服给药、静脉用药及通过胃管胃内给药的。下面主要介绍一下通过胃管胃内给药的方法。
◆通过胃管胃内给药。
PPIs在酸性液体环境中均不稳定，口服遇胃酸也易降解，故制药时将其制成肠溶胶囊，至小肠中才溶解吸收。在昏迷的患者不能口服药物的情况下，如何经胃管给药而又避免胃酸破坏呢？
国外有报道，奥美拉唑胶囊及兰索拉唑胶囊里的内容物为包有肠衣的PPI颗粒，把胶囊外壳去除后，将胶囊内容物溶于水中，用注射器从胃管注入，由于肠衣的作用可避免药物被胃酸破坏，起到制酸的效果。
但后来发现PPI颗粒较大，颗粒外还有肠衣，很容易发生堵管，特别对于较细的胃管，又有人改进了一下该方法：把胶囊外壳去除后，将胶囊内的颗粒溶于碳酸氢钠溶液中，用注射器从胃管注入。一方面碳酸氢钠溶液中和胃酸，避免药物被胃酸破坏，另一方面碱性液体可溶解肠衣，可降低堵管的发生率。[20、26]
已有几个研究评估上述 (把药物溶于碳酸氢钠溶液,从胃管注入) 的给药方法对胃液pH的影响。Phillips等人[23]以及Lasky等人[24]分别对危重病患者按该给药方法予奥美拉唑20mg/d,首天两次，测得平均胃液pH分别为5.9和6.7，整个研究测得患者的胃液pH值均大于5。
Conrad等人的研究，将359 例机械通气随机分成两组，一组通过胃内给药奥美拉唑 40mg/d,首天两次；另一组予以西米替丁300mg iv，后50mg/h ivdrip。结果：3.9%奥美拉唑组及5.5%西米替丁组患者出现明显的大出血；而较轻的出血，奥美拉唑组出现率为19.1%，西米替丁组为32.0%，明显高于奥美拉唑组；两组并发肺炎率相当[25]。
上述研究显示把包有肠衣的PPIs颗粒溶于碳酸氢钠溶液后,从胃管注入，制酸效果理想。但是，上述研究并不能排除碳酸氢钠溶液对胃液pH的影响，并且把药物溶于碱性液体可能会导致药物提早激活，另外，这种给药方法对患者胃肠道功能有一定要求。因此，该给药方法的确切疗效还有待进一步研究。
◆ 静脉用药。
静脉应用PPI提高胃内pH疗效确切，目前我国提倡对严重创伤、高危患者予以静脉应用奥美拉唑 40mg 每天2次。

六、预防应激性溃疡药物引起的不良反应[4]：
1、抗酸剂或硫糖铝容易导致鼻饲管的堵塞；
2、应用氢氧化铝或硫糖铝时，容易出现便秘、胃石等，而应用镁剂则易出现腹泻；
3、应用铝剂时，对于慢性肾功能不全或老年患者容易出现铝离子浓度的升高，而对于肾功能正常的人却易发生低磷血症；
4、用H2 受体拮抗剂可出现肝炎、血少板减少[29]及对心血管、中枢神经系统的毒性等。

七、应激性溃疡的预防（SUP）与医源性肺炎：
重症监护病房患者，患肺炎的死亡率高达70%,因此医源性肺炎是ICU医护人员密切注意的问题。目前，医源性肺炎的发生率与应激性溃疡预防（SUP）的关系在国内外均存在着争议。[4、12、15]
细菌进入肺脏有多种途径，包括：吸入性、血源性扩散、临近组织播散、原位繁殖、分泌物的吸入及上消化道细菌移位等[18]。有学者认为应用制酸药物或抗酸剂预防应激性溃疡时，胃内pH升高，导致胃内细菌的繁殖，胃内细菌通过所谓的“胃－肺通道”，进入肺内，引起肺部感染。[4、12]
然而，虽然胃内pH升高可导致胃内细菌的繁殖，但这并不意味着制酸药物的应用与肺炎存在着线性关系。[4]
Marc等进行前瞻性随机双盲对照研究中，把141名随机分成两组，分别应用抗酸剂和硫糖铝（不改变胃液pH）预防应激性溃疡，比较两种药物的制酸效果，胃内、咽部、气道细菌的繁殖情况及与肺炎的关系，得出结论：提高胃内pH虽可增加胃内的细菌繁殖，但与咽部、气道内的细菌繁殖及肺炎的发生率并没有关系。[12]
在Cook等进行的随机双盲对照研究中，把1200名患者随机分成两组，分别应用雷尼替丁和硫糖铝（不改变胃液pH）预防应激性溃疡，比较应用这两种药物的效果及与肺炎的关系，结果显示596例应用雷尼替丁患者有114例（19.1%）, 604例应用硫糖铝患者有98例（16.3%）并发肺炎，差异并没有统计学意义。[19]
然而，Messori等人[21]及lopriore等人[22]的研究却显示应用H2 受体拮抗剂比硫糖铝增加肺炎的发生率，但是胃酸升高只是肺炎的众多可能病因之一，这方面的研究有待进一步深入。

八、应激性溃疡的预防（SUP）与胃肠营养：
早期的胃肠营养对危重病患者是有益的，它不仅可促进胃肠蠕动恢复，减轻腹胀，还可防止肠道粘膜萎缩，预防创伤应激时易于发生的肠道菌群移位，降低感染率。而有研究也表明早期的胃肠营养也有利于预防应激性溃疡出血。
首先胃肠营养可提高胃内pH。Valentine等人[28]的研究将20例ICU病人分成两组，一组经肠内营养，另一组经胃内营养，两组均不用其它预防应激性溃疡的药物。经肠内营养组，抽吸的143次胃液中，有46次pH≥4.5，占32%；经胃内营养组，抽吸的223次胃液中，有196次pH≥4.5，占88%。
另外，应激性溃疡的主要发病机制是胃肠道黏膜的缺血、缺氧，而胃肠营养可增加内脏血流量，使胃肠道血流合理分布，可降低应激性溃疡的发生率。这已得到动物实验的证实。[27]
然而，也有研究证实经胃内营养可降低胃黏膜内pH（pHi），而pHi降低是应激性溃疡出血的危险因子（经肠内营养没有出现此种情况）。[27]
总的来说，目前普遍认为胃肠营养还不能作为预防应激性溃疡的唯一措施，而它联合制酸药物同时应用则有助于预防应激性溃疡出血[17]。另外，值得一提的是，由于危重患者多有胃排空障碍及贲门功能障碍，如胃内营养可出现食物反流及增加胃内细菌的生长，因此，目前对MODS等危重病人多采用肠内营养。
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