铁死亡通路关键基因在肝癌中的表达及临床意义.pdf
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1、C h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o 肝癌铁死亡通路关键基因在肝癌中的表达及临床意义王晓张凌云作者单位:上海市老年医学中心肿瘤内科;复旦大学附属中山医院肿瘤内科通信作者:张凌云,E m a i l:z h a n g l i n g y u n y i y a c o m【摘要】目的通过生物信息学分析铁死亡通路关键基因在肝癌中的表达、预后价值,及其与免疫微环境的相关性.方法利用G E P I A在线数据库分析铁死亡通路关键基因在肝癌中的表达;采用c B i o P o r t a l在线数据库分析肝癌患者中铁死亡通路关键基因的基因
2、改变情况,K a p l a n M e i e r生存曲线分析其与肝癌患者预后的关系,采用T I ME R数据库及T I D E数据库分析铁死亡通路关键基因与免疫环境的相关性.结果通过G E P I A数据库发现A C S L 在肝癌组织中的m R NA表达量明显高于正常组织(P ).c B i o P o r t a l数据库分析显示肝癌中铁死亡通路关键基因存在基因改变,主要包括基因扩增、缺失突变、错义突变和框内突变.K a p l a n M e i e r生存分析显示G P X 的高表达与肝癌患者预后良好相关(P F S:HR ,P );S L C A 的高表达与肝癌患者预后差相关(O
3、 S:HR ,P e ;P F S:HR ,P ).T I ME R数据库分析显示S L C A 和N r f 与B细胞、C D T淋巴细胞、C D T淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞的浸润均呈正相关.结论铁死亡通路关键基因与肝癌患者的预后、免疫细胞浸润存在显著相关性,是肝癌治疗的潜在靶点,具有重要的临床价值.【关键词】肿瘤;铁死亡通路;基因;免疫微环境E x p r e s s i o na n dc l i n i c a l s i g n i f i c a n c eo fk e yg e n e so fi r o nd e a t hp a t h w a yi nl
4、i v e rc a n c e r WANG X i a o,ZHANGL i n g y u n,D e p a r t m e n to f M e d i c a lO n c o l o g y,S h a n g h a iG e r i a t r i c M e d i c a lC e n t e r,S h a n g h a i ,C h i n a;D e p a r t m e n t o fM e d i c a lO n c o l o g y,Z h o n g s h a nH o s p i t a l o fF u d a nU n i v e r s i
5、 t y,S h a n g h a i ,C h i n aC o r r e s p o n d i n ga u t h o r:ZHANGL i n g y u n,E m a i l:z h a n g l i n g y u n y i y a c o m【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T oi n v e s t i g a t et h ee x p r e s s i o na n dp r o g n o s t i cv a l u eo fk e yi r o nd e a t hp a t h w a yg e n e si nl
6、 i v e rc a n c e ra n dt h e i rc o r r e l a t i o nw i t ht h ei mm u n em i c r o e n v i r o n m e n tb yb i o i n f o r m a t i c s M e t h o d s G E P I Ao n l i n ed a t a b a s ew a su s e dt oa n a l y z e t h ee x p r e s s i o nf e r r o p t o s i s r e l a t e dk e yg e n e s i nl i v e
7、 rc a n c e r c B i o P o r t a lo n l i n ed a t a b a s ew a su s e dt oa n a l y z et h eg e n em u t a t i o no ff e r r o p t o s i s r e l a t e dk e yg e n e s K a p l a n M e i e rs u r v i v a la n a l y s i sw a su s e dt oa n a l y z et h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nf e r r o p t
8、 o s i s r e l a t e dk e yg e n e sa n dp r o g n o s i s T h eT I ME Rd a t a b a s e a n d t h eT I D Ed a t a b a s ew e r eu s e d t oa n a l y z e t h ec o r r e l a t i o nb e t w e e nk e yg e n e so f t h e i r o nd e a t hp a t h w a ya n dt h e i mm u n ee n v i r o n m e n t R e s u l t
9、s T h emR NAe x p r e s s i o no fA C S L w a s f o u n dt ob es i g n i f i c a n t l yh i g h e r i n l i v e r c a n c e r t i s s u e s t h a n i nn o r m a l t i s s u e s t h r o u g ht h eG E P I Ad a t a b a s e(P )c B i o P o r t a ld a t a b a s ea n a l y s i sr e v e a l e dg e n e t i c
10、a l t e r a t i o n si nk e yg e n e so fi r o nd e a t hp a t h w a yi nh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a,m a i n l y i n c l u d i n gg e n ea m p l i f i c a t i o n,d e l e t i o nm u t a t i o n s,m i s s e n s em u t a t i o n sa n di n f r a m em u t a t i o n s K a p l a n M e i e
11、 r s u r v i v a la n a l y s i ss h o w e dt h a th i g hG P X e x p r e s s i o nw a sa s s o c i a t e dw i t hg o o dp r o g n o s i s(P F S:HR ,P )a n dh i g he x p r e s s i o no fS L C A w a sa s s o c i a t e dw i t hp o o rp r o g n o s i s(O S:HR ,P e ;P F S:HR ,P )T I ME Rd a t a b a s ea
12、 n a l y s i ss h o w e dt h a tS L C A a n dN r f w e r ep o s i t i v e l yc o r r e l a t e dw i t hi n f i l t r a t i o no fBc e l l s,C D Tl y m p h o c y t e s,C D Tl y m p h o c y t e s,n e u t r o p h i l s,m a c r o p h a g e sa n dd e n d r i t i cc e l l s C o n c l u s i o nI r o nd e a
13、 t hp a t h w a yk e yg e n e s a r e s i g n i f i c a n t l y c o r r e l a t e dw i t hp r o g n o s i s a n d i mm u n e c e l l i n f i l t r a t i o n i np a t i e n t sw i t h l i v e r c a n c e r,a n da r ep o t e n t i a l t a r g e t s f o r t r e a t m e n tw i t h i m p o r t a n t c l
14、i n i c a l v a l u e【K e yw o r d s】L i v e r c a m c e r;F e r r o p t o s i s;G e n e;I mm u n em i c r o e n v i r o n m e n t原发性肝癌是世界范围内癌症相关的主要致死病因之一.目前手术是早期肝癌的有效治疗手段,但大部分患者确诊时已经是中晚期.虽然凋亡相关的治疗方法取得一定的效果,但是仍然达不到临床期望疗效.铁死亡是新近发现的一种铁离子依赖的程序性细胞死亡方式.癌细胞表现出的代谢特点肝脏 年月第 卷第期和对铁的依赖性使铁死亡诱导剂治疗肿瘤成为可能,促进铁死亡的发生
15、可有效干预肿瘤进展 .铁死亡过程中伴随着细胞内大量铁离子的累积、谷胱甘肽消耗、脂质过氧化及脂质活性氧的产生.铁离子、氨基酸代谢及脂质过氧化等相关的信号通路影响铁死亡的发生,.谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶(g l u t a t h i o n ep e r o x i d a s e,G P X)、溶质载体家族成员(s o l u t ec a r r i e r f a m i l ym e m b e r,S L C A )、线粒体相关凋 亡 诱 导 因 子(a p o p t o s i s i n d u c i n g f a c t o rm i t o c h o n d
16、r i a a s s o c i a t e d,A I FM)、长链脂酰辅酶A合 成 酶(a c y l C o A s y n t h e t a s el o n g c h a i nf a m i l ym e m b e r,A C S L)、核 因 子 红 细 胞相 关 因 子(n u c l e a rf a c t o re r y t h r o i d r e l a t e df a c t o r,N r f)是铁死亡通路的关键调控基因,.本研究运用生物信息学分析铁死亡通路关键基因在肝癌中的表达,以及其与临床预后、免疫调控的关系,为进一步优化肝癌的治疗方案及铁死亡的
17、临床应用提供理论依据.资料与方法一、基因表达水平分析运用在线数据库(h t t p:/g e p i a c a n c e r p k u c n)对铁死亡通路关键基因在人肝癌组织及正常肝组织中的mR NA表达水平进行对比分析.P 为差异有统计学意义.二、基因改变频率分析采用c B i o P o r t a l数据库(h t t p:/w w w c b i o p o r t a l o r g)分析肝癌患者铁死亡通路关键基因改变的情况.三、预后分析采用 在 线 工 具K a p l a n M e i e r生 存 曲 线(h t t p:/w w w k m p l o t c o
18、m)和G E P I A数据库评估铁死亡通路关键基因表达水平的预后价值.四、免疫浸润细胞分析T I ME R(h t t p s:/c i s t r o m e s h i n y a p p s i o/t i m e r/)在线数据库分析肝癌患者铁死亡通路关键基因与免疫细胞数量的相关性.五、细胞毒性T淋巴细胞相关性分析T I D E(h t t p:/t i d e d f c i h a r v a r d e d u/c o n t a c t/)在线数据库分析铁死亡通路关键基因与细胞毒性T淋巴细胞的相关性.结果一、铁死亡通路关键基因在肝癌中的表达采用G E P I A在线数据库分析
19、铁死亡通路个关键基因(G P X、S L C A 、A I F M、A C S L、N r f)在肝癌组织中的m R N A表达水平.个关键基因在肿瘤组织中的m R N A表达量均高于正常组织.但是与正常组织相比,G P X、S L C A 、A I F M、N r f 这个基因在肿瘤组织中的m R N A表达量升高差异无统计学意义(P ).肝癌组织中A C S L 的m R N A表达量高于正常组织,差异有统计学意义(P ),见图.二、铁死亡通路关键基因的基因突变常见的基因突变有基因扩增、缺失突变、插入突变、移码突变、点突变、框内突变等.运用在线数据库c B i o P o r t a l分
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- 死亡 通路 关键 基因 肝癌 中的 表达 临床意义
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