铁超载与非酒精性脂肪性肝病关系的研究进展_赵丽梅.pdf

综述 收稿日期 基金项目 中 央 引 导 地 方 科 技 发 展 资 金（山 西 省 科 技 厅）（）作者简介 赵丽梅（），女，山西朔州人，山西医科大学第一医院医学硕士研究生，从事肝胆胰疾病诊治研究。通信作者。：铁超载与非酒精性脂肪性肝病关系的研究进展赵丽梅（综述），郭晓红，刘立新（审校）（山西医科大学第一医院消化内科，山西 太原 ）摘要非酒精性脂肪性肝病（，）是一种从大于肝细胞中单纯脂肪积累 脂肪变性（，）到非酒精性脂肪性肝炎（，），并最终进展为肝硬化的进行性疾病，目前已成为全球发病率最高的慢性肝病，其发病机制目前尚未明确，有研究提出铁超载在 的发生及进展中扮演了重要的角色，本研究就铁超载与 的关系进行综述，为 的治疗提供依据。关键词非酒精性脂肪性肝病；肝硬化；铁超载 ：中图分类号 文献标志码 文章编号 （）非酒精性脂肪性肝病（，）是一种从大于肝细胞中单纯脂 肪 积 累 脂 肪 变 性（，）到 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎（，），并最终进展为肝硬化，以脂肪变性、肝细胞损伤和炎症共存为特征的进行性疾病。目前已成为全球发病率最高的慢性肝病，其在全球患病率为 ，在亚洲地区患病率达 。作为代谢综合征的肝脏表现，多项研究已经证实其发病机制与炎症、氧化应激、内质网（，）应激、肥胖、胰岛素抵抗（，）、脂质代谢紊乱等多种因素有关，然而近日有研究提出铁超载也参与了 的发生及进展。铁超载为铁在体内过度沉积，可导致重要脏器的结构损害和功能障碍。临床发现 的 患者存在铁超载，而通过静脉放血、去铁螯合剂清除铁的治疗可使 患者的肝功能及 明显改善，且多项动物实验证实，铁摄入过量及体内铁超载会引发及加重 ，提示铁超载参与了 的发生及进展。然而，也有学者提出 本身的脂肪变性、细胞因子激活和氧化应激，也会导致铁过载，而后者又可引起更多的氧化应激和炎症反应，使环境更有利于第三次打击。因此，本文就铁超载与 具体关系进行综述，明确铁超载与 的关系，为 的临床诊治提供依据。铁代谢的过程正常情况下，人类生理需要的铁主要来源于巨噬细胞对衰老红细胞吞噬后所释放的铁，每天仅需从食物中摄取 的铁。膳食中的铁，主要为，经十二指肠上皮细胞色素还原为，在近端十二指肠通过二价金属转运蛋白（，）被吸收。吸收的铁进一步通过铁转运蛋白（，）经十二指肠基底外侧膜转移后，被氧化为 ，与转铁蛋白结 合 后 分 布 到 全 身，最 后 通 过 转 铁 蛋 白 受 体（，）被细胞吸收。而铁转出细胞则主要依靠肝细胞、巨噬细胞以及其他细胞的 。在整体水平上，机体的铁稳态主要受铁调素的调控。铁调素主要通过与细胞 结合，促进其内化和降解，进而阻断细胞铁输出，导致血清铁减少。此外，铁调素还可与肠上皮细胞上的 结合，降低肠上皮细胞顶端表面 的表达，从而减少肠内铁的吸收。铁调素的表达受到铁、缺氧、促炎细胞因子、脂肪因子和雌激素等多种因素影响。其中铁超载可通过激活与辅助受体膜血幼素（，）、骨 形 态 发 生 蛋 白（，）、（）蛋白相关 的 通 路增加铁 调 素 的 表第 卷第期 年月河北医科大学学报 达。炎症因子则是通过诱导蛋白酪氨酸激酶 信号 转 导 和 转 录 激 活 因 子（，）通路，进而增加铁调素的表达，而贫血、缺氧和红细胞生成增多则可通过转录因子 增 强 结 合 蛋 白（，）和 跨 膜 丝 氨 酸 蛋 白 酶（，）抑制铁调素的表达。在细胞水平上，铁稳态的维持主要依靠铁调节蛋白（，）和铁反应元件（，）。细 胞 缺 铁 时，与 的 非翻译区（，）内 的 强 烈 相 互 作 用，增 加 的半衰期和 表达。相反，细胞铁负荷时，对 的亲和力较低，导致 快速降解和铁蛋白的有效翻译。中的铁超载的机制氧化应激和炎症因子研究发现脂肪组织衍生的细胞因子白细胞介素（，）和 在肥胖中可作为肝脏铁调素表达的有效诱导剂，可激活转录因子 ，进而诱导铁调素上调和缺 氧 诱 导 因 子 （，）基因表达降低，而 的基因表达降低又可进一步导致 患者铁调素表达的上调。在临床上也观察到超重儿童相较于正常体重儿童，血清铁调素显著升高，。另外，该研究还观察到另一 种 细 胞 因 子 血 清 肿 瘤 坏 死 因 子（，）水平与肝脏 基因表达呈正相关，且利用 刺激 细胞可导致 的形成减少，提示 可能通过 通路增加铁调素的表达。此外，等 发现 患者的氧化应激及细胞因子可激活 ，进而导致 和 的表达上调，胃肠道的铁吸收增加，体内游离铁增多，形成铁超载，而铁超载又反过来增加氧化应激，形成恶性循环。由 此 可 见，炎 症 因 子 可 通 过 上 调 铁 调 素、和 的表达来增加肝脏铁超载。遗传因素在 患者中，肝细胞铁沉积通 常 与 遗 传 因 素 有 关。血 色 素 沉 着 蛋 白（，）作为铁调素表达的重要上游调控因子，由于其与 结合的位点与 复合物结合 的位点重叠，与 结合的位点与 复合物结合 的位点不同，因此高浓度的 可竞争性地与 结合，抑制 与 的结合，进而促进 与 结合。与 结合的复合物 可通过激活丝裂原活化蛋白激酶（，）和细胞外信号调节激酶上调铁调素的表达。而 突变可导致肝细胞膜上相关蛋白表达缺陷，无法与 和 相互作用，导致铁调素激活信号传导的效率下降，进而引起血清铁调素水平降低和肝细胞铁积累。在临床上也观察到 患者存在 基因（、和 ）的突变，提示 突变与 密切相关。然而，这种相关性多在西方国 家 研 究 中观 察 到，在印 度 的一 项研究中，突 变 与 及 铁 超 载 没 有 明 确 的 关系，因此 与 的关系可能受种族影响。除 突变外，进展中负责调节铁调素的其他关键基因的失调也可能导致铁储存增加。作为铁调素的负调节基因，可编码蛋白裂解酶，该酶可切割铁调素表达过程中所需的共受体 ，从而降低铁调素转录。其突变体 翻译的蛋白裂解酶的裂解作用减弱，导致铁调素转录水平升高，肝细胞和巨噬 细 胞 内 铁 积 累。等 研 究 发 突变体可引发 患者继发性肝铁积累也证实了这一点。另外，等 通过 测序数据发现高脂肪饮食的小鼠体内与铁调素表达相关的 途径的三个基因、结合内皮调节因子（，）和 也 发 生 了 改 变，作为一种已知的 信号的竞争性抑制剂，其表达的增加可抑制铁调素的表达，从而损害铁代谢。此外，氧化还原敏感基因 和 （一种缺氧诱导的铁调素负调节剂）的表达以及珠蛋白突变也与 的发生及进展密切相关。综上所述，负责调节铁调素相关基因的突变在 的铁超载中扮演了重要的角色。巨 噬 细 胞 对 红 细 胞 的 吞 噬有 学 者 认 为 中网状内皮系统细胞（，）铁积累可能是由于增加的全身炎症状态和或其他尚未定义的刺激增加了肝脏坏死性炎河 北 医 科 大 学 学 报第 卷第期症和红细胞脆性，从而促 进库普 弗细胞（，）对 红 细 胞 的 吞 噬。这 一 观 点 得 到 了 等 研究的支持，该研究在兔脂肪性肝炎的模型中，观察到 对红细胞的吞噬作用显著增强，且在 患者中发现肝窦内有大量红细胞聚集，通过进一步对肝脏的超微结构观察发现，在肝窦内也存在大量活化的 ，活化的 不仅包含初级和次级溶酶体、变形的线粒体以及发育良好的高尔基体，而且还包含大量的红细胞碎片。另外，等 研 究 发 现 轻 度 纤 维 化 的 患者的脾脏体积明显大于 受试者的脾脏体积，而脾肿大、脾功能亢进可致脾巨噬细胞对红细胞的吞噬作用增强，进而导致游离铁释放增加。在患有 的糖尿病小鼠脾脏中可观察到明显的铁沉积，且小鼠 的严重程度与脾脏铁水平显着相关，而与肝脏铁水平无显著相关性，也进一步说明脾对红细胞的吞噬可导致 患者铁超载。但由于目前相关临床研究较少，因此该机制仍需大量多中心临床研究证实。铜缺乏目前已有多项研究证实，铜状态与 中的铁稳态密切相关，低铜生物利用度通过降低 的表达以及铜蓝蛋白亚铁氧化物酶的活性，从而阻止铜缺乏受试者的肝脏铁输出，导致肝脏铁积累。在动物实验中，与正常铜饮食的大鼠相比，缺乏铜饮食的大鼠的 蛋白水平显著降低也证实了这一点。临床上也观察到铁超载的 患者血清铜蓝蛋白、血清铜和肝铜水平显著降低，且在肝铜浓度低的 患者中可见到 和蛋白的表达较低，进一步提示铜缺乏可导致肝脏铁积累。铁调素抵抗一项临床实验通过对代谢异常铁超载综合征患者和铁代谢正常的健康对照组进行 口服铁耐受性试验发现，代谢异常铁超载综合征患者其循环铁调素峰值水平和曲线下面积高于健康对照组，提示在代谢异常铁超载综合征患者中，转铁蛋白饱和度升高后引起的铁调素增加没有受到损害，但该实验发现在实验开始时，铁调素快速升高控制转铁蛋白饱和度上升的能力受损，这提示可能存在 铁 调 素 抵 抗 状 态，这 或 许 可 以 解 释 临 床 上 患者尽管铁调素升高，但血清铁依然超载的现象。由此猜想，铁调素抵抗参与 这一机制或许可借鉴“胰岛素抵抗”参与型糖尿病发病的机制，但由于目前缺乏相关临床研究证实，因此，今后仍需开展大量的临床研究来验证。其他 等 研究发现随着受试者葡萄糖摄入，血清铁浓度随着血清铁调素的增加而逐渐下降。且在细胞培养中，胰腺细胞对葡萄糖的反应部分表现为释放铁调素，因此有学者认为葡萄糖可能是胰腺细胞分泌铁调素的触发因素，而营养摄入诱导的铁调素分泌可能是导致 铁紊乱的关键因素。另外，等 研究发现肝损伤后再生肝细胞中 表达增加，因此推测肝细胞损伤的过程本身可能会导致机体从肠道摄取铁增加，进而导致肝铁负荷。由此可见，患者铁超载可能是多因素共同作用导致的一个结果。铁超载参与 的机制铁死亡铁死亡是一种受铁依赖性脂质过氧化调节的细胞死亡形式，其主要生化变化为谷胱甘肽（，）的消耗和谷胱甘肽过氧化物酶（，）活 性 的 降低。关于铁死亡的具体机制，多项研究认为铁超载可能通过芬顿反应产生活性氧诱导脂质过氧化，产生的脂质过氧化物进而损伤组织及细胞。机体在正常状态下，可利用还原的 作为辅助因子将脂质过氧化物转化为醇，减少上述伤害。机体内铁超载时，体内活性氧自由基产生过多，耗竭，氧化系统和抗氧化系统失衡，导致细胞死亡、组织损伤。而在临床上也可观察到 患者存在 消 耗 和 活 性 降 低，且 等 及 等 研究发现在 患者中肝细胞铁沉积与氧化应激及细胞凋亡密切相关，提示铁超载可能通过铁死亡参与了 的发生及进展。此外，等 研究还观察到单独的 铁沉积与 晚期组织学特征和 相关，而肝细胞中的铁沉积或混合肝细胞 铁沉积与 轻度病理改变相关，提示 中肝铁沉积的存在模式与疾病严重程度之间存在关联。损伤胰岛细胞、诱导 目前已证实 发生发展与 密切相关。一项体外细胞实验发现急性铁过载可导致小鼠正常肝细胞氧化应激以及胰岛素信号传导受损，且用铁处理后的细胞胰岛素反应明显减弱，提示过量的铁积累可能通过诱导，进而导致 的病情进展。关于铁超载诱导 的具体机制，可能与其诱导活性氧产生有关，产生的活性氧可通过抑制葡萄糖转运体（，）向质膜的转运，直接影响胰岛素受体功能，损害葡萄糖的摄取，导致外周组织葡河 北 医 科 大 学 学 报第 卷第期萄糖利用减少从而引起。而胰岛素又反过来可通过 增 加 外 化 刺 激 细 胞 铁 摄 取，导 致 铁 超载。由此可见，在 中，铁超载、可能相互放大，形成恶性循环，导致肝损伤的进展。此外，研究发现在小鼠模型和人类中，铁还可使胰岛素增敏的脂联素下调。且在临床上还观察到，遗传性血色病可致胰腺细胞丢失和型糖尿病，以及铁超载患者胰岛细胞脱落。上述证据表明，铁超载可通过损伤胰岛细胞、诱导胰岛素抵抗参与 的发生及进展。一项日本临床研究显示，患 者 的 胰 岛 素 抵 抗 及 铁 蛋 白 明 显 高 于 ，且在 患者观察到铁蛋白浓度与胰岛素抵抗成正相关，进一步证实了铁超载可通过诱导胰岛素抵抗参与 的进展，也间接提示了 患者铁超载诱导胰岛素抵抗可能比 患者更加严重。调节脂质合成铁超载与胆固醇合成增加有关，增加的肝铁可上调胆固醇合成过程中相关酶的转录，如 限 速 酶 羟 甲 基 戊 二 酰 辅 酶（，）还原 酶，进而增 加 肝 胆 固 醇 合 成。这 一 点 在 等 小鼠实验中得到了验证。等 通过动物实验还发现，给大鼠喂食富含铁的饮食，可诱导其肝脏促脂肪生成反应，提示铁超载也可诱导肝脏促脂肪生成反应。此外，肝细胞特异性转录因子 反 应 元 件 结 合 蛋 白（，）作为肝脏脂肪生成的负调节剂和 应激的标志物，被发现在伴有肝铁沉积的 患者中显著降低。且研究发现肝脏中铁调素、血红素、和 的表达与脂肪酸、脂肪酸氧化、脂蛋白分泌以及肝脏中三酰甘油脂肪酶相关基因的表达呈正相关。这些结果提供了一种新的具有潜在重要作用的附加机制，铁 超 载 可 能 通 过 直 接 调 控 脂 质 代 谢 促 进 的发展。直接诱导肝纤维化铁超载可同时诱导转化生长因子（，）和，介 导 的 受 体（）激 活 是 经 典 的 纤 维 化 途径，介 导 的 激 活 素 受 体 样 激 酶（，）激活是铁调素铁依赖性诱导的核心，两者存在共同的介质 ，有重叠。由此可猜想，铁超载不仅可直接诱导肝纤维化，还可通过影响与铁调节通路重叠的肝纤维化通路介质进而诱导肝纤维化。在 大鼠模型中观察到，铁超载可诱导肝细胞和巨噬细胞中 的产生进而直接或间接地 促 进 纤 维 化 的 发 展 也 证 实 了 这 一 猜 想。等 研究还发现铁超载可直接引起促炎和促纤维化相关基因的 水平的增加，进而引起肝纤维化。除上述提到的铁超载直接诱导肝纤维化机制外，令人惊讶的是，在活化的肝星状细胞（，）上发现了铁蛋白的特异性受体，因此有研究认为铁蛋白可作为一种具有促炎活性的细胞 因 子，通 过 调 节 中 的 核 转 录 因 子（，）的信号传导调节纤维化。综上所述，铁超载可通过直接或间接调节肝纤维化通路介质，以及通过铁蛋白激活 参与 的肝纤维化的进展。氧化应激和炎症因子亚铁形式的铁可以通过芬顿反应产生自由基，导致氧化应激和脂质过氧化。这些作用又可直接刺激 ，促进 患者胶原蛋白的产生和纤维化的进展。铁积累还可通过直接激活 和 进而发挥促炎及促纤维化作用，导致肝脏纤维化。然而，研究发现，铁诱导的活性氧的产生可被雌二醇及其衍生物抑制，这可能与其具有强抗氧化能力、防止肝细胞氧化损伤、炎症和细胞死亡有关。且临床研究发现，仅在男性身上可观察到膳食铁摄入量与 的患病率密切相关，而在女性身上这种关联却不显著，也证实了雌激素对铁诱导的活性氧的作用。细胞应激反应机制受损未折叠蛋白反应（，）和自噬是细胞适应应激的一种反应机制，其具有恢复能量和维持代谢稳态的作用。受损可导致 应激，进而引发炎症和细胞凋亡。研究发现铁超载可导致 应激标记物表达增加，以及与肝损伤和肝细胞死亡相关的促存活细胞外信号蛋白调节激酶（，）的 显 著 激活。自噬是一种细胞内溶酶体途径，其缺乏可能会加重 的肝脂肪变性。铁超载可诱导溶酶体损伤和脆性增加进而可能导致自噬体功能的受损、脂质代谢、细胞应激反应紊乱。由此推测，铁超载可能通过损害肥胖以及其他因素引起的肝损伤中的适应性细胞补偿机制来参与 的发生及进展。其他载脂蛋白（，）河 北 医 科 大 学 学 报第 卷第期是脂蛋白的一种组成成分，可促进极低密度脂蛋白诱导的脂肪形成，降低血循环中的胆固醇浓度。研究发现 基因敲除小鼠更容易出现葡萄糖耐量受损、脂肪性肝炎和肝纤维化。而铁可以减少脂肪细胞分泌 ，使细胞内 水平显著增加，但不影响 的水平。由此推测，铁可能通过抑制脂肪细胞分泌 ，导致 被隔离在细胞内，参与 的发生及发展。小结与展望综上所述，铁超载和 可能互为因果。氧化应激及细胞因子、遗传因素、巨噬细胞对红细胞的吞噬、铁调素抵抗、铜缺乏、葡萄糖的过量摄入、肝细胞坏死等多种因素可导致 患者的铁超载，而反过来 患者的铁超载，又可通过铁死亡、损伤胰腺细胞、诱导胰岛素抵抗、促进脂质合成，诱导肝纤维化、氧化应激，损伤细胞应激反应机制参与 的发生及进展。其中，铁超载、胰岛素抵抗和氧化应激可能相互放大，形成恶性循环，参与 的发生与进展。此外，有研究提出，在伴有代谢综合征的 患者可能存在一定的铁调素抵抗，且氧化应激及遗传因素、葡萄糖的过量摄入最后均是通过调节铁调素发挥作用。因此，在未来，调节铁调素合成和活性的物质或铁调素替代品可能成为治疗 的特效药。参考文献 ，：，：，：，：，：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：？，：，（）：，（）：，（，），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，河 北 医 科 大 学 学 报第 卷第期 ，（）：，（），：，（）：，？，（）：，：，（）：，：？，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：？，（）：，（）：，（）：？，（）：，（）：，（），；（）：，（）：，（）：，：，（）：，：？，：，（）：，（）：，（）：，（）：（本文编辑：杜媛鲲）赵丽梅等铁超载与非酒精性脂肪性肝病关系的研究进展