推拿干预颈动脉粥样硬化动物...性的系统评价和Meta分析_袁钰.pdf

推拿干预颈动脉粥样硬化动物模型安全性的系统评价和 分析袁钰，蒋涛，陈辉（安徽中医药大学，安徽 合肥 ；安徽中医药大学第二附属医院，安徽 合肥 ）摘要 目的系统评价推拿干预颈动脉粥样硬化动物模型的风险及安全性。方法检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库以及 、自建库以来至 年月 日收录的所有相关文献。名研究者独立进行文献检索、数据提取、质量评价，采用软件 及 进行 分析。结果最终纳入 篇文献，共计兔 只，猴 只。分析结果显示：推拿对血流动力学指标、血管最大载荷值、拉曼光谱脂质特征峰值以及血清脂蛋白相关磷脂酶 的影响无统计学意义，但会增加血管的最大应力 ，（，），、弹性模量 ，（，），、巨噬细胞平均光密度 ，（，），及平均微血管密度 ，（，），、血 清 水 平 ，（，），降 低 血 管 最 大 应 变 ，（，），、斑块内胶原纤维含量 ，（，），。但根据敏感性分析，最大载荷值的结果需谨慎对待。结论推拿不会降低颈动脉血流速度，也不会增加血管外周阻力和斑块内脂质核心含量，但可能会使血管弹性以及胶原纤维比例降低，斑块内巨噬细胞和新生血管增多。受纳入文献数量以及质量的限制，上述结论还需要更多高质量的研究进一步验证。关键词 颈动脉粥样硬化；推拿；系统评价；分析；动物模型 中图分类号 颈动脉粥样硬化（，）是一种动脉血管壁的慢性炎症性疾病。年，在全球 岁的人群中，颈动脉斑块的发病率为 ，随年龄的增加而持续增长。等研究发现，中国超过 的病例发生在农村。其中东北地区 岁以上人群 的发病率为 ，在无高血压病、糖尿病、高血脂等心血管高危因素人群中发病率达 。此外，的标志物 颈动脉钙化在 以上的老年人中都有发生。中老年群体亦是颈椎病的高发人群，中国颈椎病的发病率为 ，其中 岁群体的发病率最高。在颈椎病住院患者中，岁人群占比 。推拿在治疗脊柱退行性病变中具有独特的优势，常作为颈椎病的首选治疗方法，具有整脊复位，纠正小关节错缝，恢复颈椎内外源稳定等疗效。目前，关于颈椎病合并 的患者能否接受推基金项目：安徽中医药大学科研基金项目（）；安徽省名中 医 及 基 层 名 中 医 工 作 室 建 设 项 目（中 发 展 号）；“十四五”省级中医优势特色专科项目（皖中医药服务秘 号）作者简介：袁钰（），女，硕士研究生通信作者：蒋涛（），男，主任医师，博士研究生导师，拿治疗，以及推拿是否会导致 斑块不稳定，学术界尚未定论。动物实验的系统评价可对干预措施的安全性提供参考，可降低其向临床转化的风险。本研究旨在通过系统评价和 分析，探讨推拿干预 动物模型的风险及安全性，为相关机制研究以及临床治疗提供参考。资料与方法 检索策略检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库，检索式为（颈动脉粥样硬化 颈动脉斑块 颈动脉狭窄）（推拿 按摩 颈椎旋转 推桥弓）；以及 、，检索式为（）（）（）（）（）（）（）（）（）。全面检索自建库以来至 年月 日收录的所有相关文献。文献筛选由名研究者独立进行文献检索，根据拟定的纳入和排除标准，筛选出相符的文献，提取相关数据，而后交叉核对。当意见不一致时，经讨论或由第三方协助判断。资料提取用 制定资料提取表格，名研究者独立提取文献中的第一作者、发表年份、实验 ：安徽中医药大学学报 第 卷 第期 年月 动物品种、数量、体质量、模型复制方法、实验组和对照组动物数量（仅纳入最终进入实验的动物数量）、干预措施、治疗疗程、结局指标，最后统一核对。纳入标准研究类型：采用随机对照试验的动物实验研究，不限制是否使用盲法；研究对象：实验性 模型，动物品类不限；干预措施：实验组采用推拿（不限制手法），对照组为模型对照；结局指标：血流动力学指标、拉伸力学指标、拉曼光谱峰值、免疫组织化学指标、胶原纤维含量、血清炎症因子。排除标准临床研究；综述类文章；学位论文；干预措施不符；无法获取具体实验数据；重复文献。质量评价名研究者采用 动物实验偏倚风险评估工具，独立完成纳入文献的偏倚风险评价并交叉核对。统计分析采用 软件对纳入文献进行 分析。连续性变量采用均数差（，）或标准化均数差（，）为 效 应 尺 度，并 计 算 可信区间（，）。对纳入文献进行异质性检验，当，时，用固定效应模型；当，时，用随机效应模型。采用逐篇排除文献法对各指标进行敏感性分析，若剔除文献前后结果一致，表明结果较为稳健；反之，则结果不稳，需谨慎对待。绘制漏斗图并用 软件中 检验观察和分析发表偏倚。当研究资料过少时，仅进行描述性分析。结果 文献筛选结果根据检索式从各数据库中筛选出 篇文献，剔除 篇重复文献，阅读标题、摘要和全文后，剔除 篇不符合要求的文献，最终纳入 篇文献，其中中文文献篇，英文文献篇 。文献基本特征共纳入 项研究，其中项研究，干预措施采用了颈椎旋转手法（，），项研究，运用了推 桥 弓 手 法（，），项研究 将 和 均纳入实验组，种干预措施均符合纳入标准，故分析时拆分为 模型对照和 模型对照。见表。表纳入研究的基本特征文献实验动物动物品种数量体质量 模型复制方法样本量实验组对照组干预措施疗程结局指标关钛元 新西兰兔 周张少群 家兔 周祁冀 新西兰兔 周祁冀 新西兰兔 周张磊 食蟹猴 张少群 新西兰兔 周谌祖江 新西兰兔 次，共次黄学成 新西兰兔 周 新西兰兔 次，共次 新西兰兔 周 食蟹猴 周 新西兰兔 周注：球囊拉伤联合高脂饲料喂养；高脂饲料喂养；注射针头划伤动脉内壁联合高脂饲料喂养。血流动力学指标：收缩期峰值血流速度（，）、舒张末期血流速度（，）、阻力指数（，）、搏动指数（，）；平均血流速度；拉伸力学指标：最大载荷、最大应力、最大应变、弹性模量；拉曼光谱峰值；巨噬细胞平均光密度（，）；平均微血管密度（，）；胶原纤维含量；炎症因子：超敏反应蛋白（，）、脂蛋白相关磷脂酶（，）文献质量评价结果根据 偏倚分析评估工具，对纳入的 篇文献进行评价。见表。分析结果 推拿对颈动脉血流动力学参数的影响（）对 的影响纳入篇文献，结果显示存在异质性（.，）。随机效应模 型 分 析：推 拿 未 降 低 颈 动 脉 值 ，（，），.。：安徽中医药大学学报 第 卷 第期 年月 表偏倚风险评估结果文献关钛元 张少群 祁冀 祁冀 张磊 张少群 谌祖江 黄学成 注：序列产生；基线特征；分配隐藏；动物安置随机化；盲法（对动物饲养者和研究者）；随机性结果评估；盲法（对结果评价者）；不完整数据报告；选择性结果报告；其他偏倚。：是；：否；：不确定见图。（）对 的影响纳入篇文献，结果显示存在同质性（.，）。固定效应模 型 分 析：推 拿 未 降 低 颈 动 脉 值 ，（，），.。（）对 的影响纳入篇文献，结果显示存在同质性（.，）。固定效应模型 分析：推拿未增加颈动脉 值 ，（，），。（）对 的影响纳入篇文献，结果显示存在同质性（.，）。固定效应模型 分析：推拿未增加颈动脉 值 ，（，），。图推拿对 动物 影响的森林图（）对平均血流速度的影响纳入篇文献，结果显示存在同质性（.，）。固定效应模型 分析：推拿未改变颈动脉平均血流速度 ，（，），。推拿对颈动脉血管拉伸力学指标的影响（）对 最 大 载 荷 的 影 响纳 入篇 文献，项 研 究 数 据，结 果 显 示 存 在 异 质 性（.，）。随机效应模型 分析：推拿未增加血管的最大载荷 ，（，），。见图。（）对最大应力的影响纳入篇文献，项研究数据，结果显示存在同质性（.，）；固定效应模型 分析：推拿使血管的最大应力增加 ，（，），图推拿对 动物最大载荷影响的森林图 。见图。（）对 最 大 应 变 的 影 响纳 入篇 文献，项 研 究 数 据，结 果 显 示 存 在 同 质 性（.，）。固定效应模型 分析：推拿使血管的最大应变降低 ，（，），。见图。（）对 弹 性 模 量 的 影 响纳 入 篇 文献，项 研 究 数 据，结 果 显 示 存 在 同 质 性（.，）。固定效应模型 分析：推拿使血管的弹性模量值增加 ，（，），。见图。推拿对拉曼光谱峰值的影响纳入篇文献，项研究数据，结果显示存在同质性（拉曼光谱峰值 处：.，；处：.，）；固定效应模型 分析：推拿对拉曼光谱脂质特征峰峰值无影响 处：安徽中医药大学学报 第 卷 第期 年月 图推拿对 动物最大应力影响的森林图图推拿对 动物最大应变影响的森林图图推拿对 动物弹性模量影响的森林图 ，（，），；处：，（，），。推拿对巨噬细胞 的影响纳入项研究数据 ，结果显示存在同质性（.，）。固定效应模型 分析：推拿使巨噬细胞 值增加 ，（，），.。推拿对巨噬细胞 的影响纳入项研究数据，结果显示推拿使巨噬细胞 值增加 ，（，），.。推拿对胶原纤维含量的影响纳入项研究数据，结果显示推拿使斑块中胶原纤维含量降低 ，（，），。推拿对血清炎症因子的影响纳入项研究数据，结果显示推拿使血清 水平升高 ，（，），对血清 水 平 的 影 响 无 统 计 学 意 义 ，（，），。敏感性分析对血流动力学、血管拉伸力学各项指标进行敏感性分析。在 、最大应变、最大应力、弹性模量值中，敏感性分析前后结果一致，结果较为稳健。在 值 中，剔除 张少群等 一文后，森林图中合并效应量右移，分析可能与干预措施不同有关，固定效应模型合并效应值，结果 ，（，），与 分析结果一致。见图、图。在最大载荷中，剔除黄学成等 一文后，森林图中合并效应量右移，分析可能与模型复制方式不同有关，固定效应模型合并效应值，结果显示推拿使颈动脉血管拉伸的最大载荷增加 ，（，），与 分析结果不一致。因此，最大载荷的 分析结果应谨慎对待，需要更多的高质量文献进一步论证。见图、图。发表偏倚对最大载荷、最大应变、弹性模量值进行发表偏倚检测，漏斗图未见明显不对称。见图。检验结果：推拿对 动物血管的最大载荷 ，（，）、最大应变 ，（，）、弹性模量 ，（，）的影响无发表偏倚。：安徽中医药大学学报 第 卷 第期 年月 图推拿对 动物 影响的敏感性分析结果图推拿对 动物最大载荷影响的敏感分析结果图推拿对 动物最大载荷、最大应变、弹性模量影响的漏斗图讨论颈动脉内膜损伤产生炎症，刺激巨噬细胞形成，吞噬被氧化修饰的低密度脂蛋白转化为泡沫细胞，形成早期斑块。斑块的稳定性主要取决于外部因素和内部因素两方面。外部因素主要是血流动力学以及血管拉伸力学两方面。血流动力学可以反映血管的弹性和血液供应情况，、降低提示血管供血不足，、升高提示血管外周阻力增加，动脉血管壁变硬 。等 提出，颈总动脉低血流速度可以预测卒中和缺血性心脏病的发生风险。等 发现，颈内动脉 值与全球小血管疾病关系密切，也是潜在大动脉僵硬的指标。因此，本研究对血流动力学指标进行 分析，结果显示推拿对其影响的差异无统计学意义（.）。血管拉伸力学可以反映血管的性能和质量。张雨豪等 指出，血管应力指血管拉伸时单位截面积所受的力；应变指血管单位长度对应的伸长量；弹性模量即应力与应变的比值，可以衡量血管产生弹性形变的难易程度。弹性模量值越高，血管的刚度越大，产生弹性形变所需的力越多。于 波 等 研 究 发 现，与 正 常 大 鼠 相 比，大鼠的血管最大载荷、最大应力、最大应变值显著降低。分析结果显示，推拿会导致 动物的血管弹性进一步下降。内部因素包括斑块内脂质核心大小、新生血管、胶原纤维含量以及炎症情况等。拉曼光谱能定性和定量分析细胞内外的脂类、蛋白质等成分的含量和分布，已被用于 的诊断及斑块中脂质成分的测量。该图谱中 和 特征峰处为脂质特征峰，可以反映斑块中脂质含量，在斑块中占比越高，斑块稳定性越差。除此之外，斑块内新生血管形成亦是斑块不稳定的关键性因素，与炎症反应密切相关。聂红军等 研究发现，斑块内新生血管更多的患者，斑块易损性更高，更容易发生急性脑血管事件。郭继强等 指出，炎症反应与斑块 稳 定 性 密 切 相 关，炎 症 因 子 和 增高会影响斑块稳定性，增加脑梗死风险。本研究结果表明，与模型对照组相比，推拿对 斑块中脂质含量无影响，但会使斑块中胶原纤维含量下降，巨噬细胞含量增加，血清 水平升 ：安徽中医药大学学报 第 卷 第期 年月 高，造成斑块不稳定。由于纳入的研究数量较少，结果可能存在偏倚，有待进一步研究。综上所述，推拿不会降低颈动脉血流速度，也不会增加血管外周阻力和斑块中脂质含量，但可能导致 动物颈动脉血管弹性下降，胶原纤维减少，斑块纤维帽变薄，斑块内巨噬细胞和新生血管增多。本次研究存在以下局限性：纳入的文献均未提及分配隐藏，仅篇对盲法进行描述，可能存在潜在偏倚风险；纳入研究的动物品种、干预措施、严重程度均存在一定差异，但由于研究数量较少，无法进行亚组分析，影响了数据的参考价值；各指标纳入文献较少，敏感性分析结果的参考价值受限。因此，需要纳入更多的高质量文献对本研究结果予以验证，从而充分证实颈部推拿的风险及安全性，为临床治疗提供佐证。参考文献：，：，（）：，：，：，：，：潘雯，邢立莹，张立敏，等无心血管风险因素中老年人群颈动脉粥样硬化及其影响因素分析中国慢性病预防与控制，（）：，：，（）：，：，（）：罗晓，刘康，杨维新某医院 年颈椎病住院患者流 行 病 学 现 状 分 析 解 放 军 预 防 医 学 杂 志，（）：陈匡阳，马彬，王亚楠，等 动物实验偏倚风险评估工具简介中国循证医学杂志，（）：关钛元，祁冀，刘洋，等 基于血流剪切力的变化探讨颈椎旋转手法对兔颈动脉重度粥样硬化血管的影响解剖学报，（）：张少群，梁兴森，李乃奇，等推桥弓手法及颈动脉粥样硬化对家兔颈动脉血流动力学的影响 中国康复医学杂志，（）：祁冀，张少群，平瑞月，等 颈部推拿对兔颈动脉粥样硬化重度狭窄病变的血管拉伸力学特性的影响 中国临床解剖学杂志，（）：张磊，李义凯，平瑞月，等不同推拿手法对食蟹猴轻度颈动脉粥样硬化模型的影响中国临床解剖学杂志，（）：张少群，祁冀，张磊，等颈椎旋转手法对兔粥样斑块期颈动脉拉伸力学性能的影响医用生物力学，（）：谌祖江，黄学成，向孝兵，等 早期稳定型动脉粥样硬化斑块模型兔损伤区拉曼光谱特征及旋转手法的影响 中国组织工程研究，（）：黄学成，谌祖江，李义凯 颈椎旋转手法对兔颈动脉粥样硬化血管拉伸力学特性的影响医用生物力学，（）：祁冀，张少群，张磊，等颈椎旋转手法对兔颈动脉重度粥样硬化斑块稳定性的影响 中华中医 药 杂 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