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重复经颅磁刺激治疗睡眠障碍的机制及作用参数的研究进展_范磊.pdf
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1、国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-391-综述 Summarize重复经颅磁刺激治疗睡眠障碍的机制及作用参数的研究进展范磊、刘元标【摘要】睡眠是维持人体生命的极其重要的生理功能,与人的健康息息相关。调查显示,全球约有 1/3 的人群存在不同程度的睡眠障碍问题,严重影响了人的身体健康与生活质量。寻找新的、安全有效的治疗手段已经成为治疗睡眠障碍的新趋势。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一项无痛、无创、非侵入性的新型神经电生理技术,
2、可用于神经功能完整性的评估、治疗睡眠障碍及精神障碍等问题。本文基于循证医学方法,对国内外研究 rTMS 应用于睡眠障碍的研究成果及相关机制进行分析和总结,以期为今后 rTMS 在睡眠障碍的科学应用提供依据。【关键词】重复经颅磁刺激;睡眠障碍;作用机制;作用参数【中图分类号】R749.05【文献标识码】A【文章编号】1673-2952(2023)03-0391-04作者工作单位 南京医科大学第二附属医院康复医学科(南京,210000)。第一作者简介 范磊(1996.01-),男,江苏靖江人,硕士,康复治疗师,研究方向:康复医学。通讯作者 刘元标(Email:)。睡眠障碍是睡眠和觉醒正常节律性交替
3、紊乱的一组临床表现,主要表现为睡眠量异常以及睡眠过程中出现异常行为等。据调查,中国近一半的成年人会出现不同程度的睡眠障碍1,因此越来越多的临床研究开始关注治疗睡眠障碍的有效方法。目前应用较广的一线方案为认知行为疗法,但该疗法在临床实际疗效饱受患者的质疑。苯二氮类、抗精神病类药物疗法的疗效确切,但不良反应多、依赖性高,临床长期应用仍面临挑战2。目前,经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)作为无创性的物理疗法广泛应用于神经及精神疾病的治疗,其安全有效的临床反馈使 TMS 已成为治疗睡眠障碍的新趋势。TMS 采用法拉第电磁感应原理,利用磁刺激线圈发出
4、脉冲磁场,无衰减的透过头皮及颅骨到达大脑皮层,在目标皮层区域产生感应电流,进而引发一系列的生理生化反应。TMS 可以瞬时调节目标脑区的兴奋性及可塑性,影响大脑皮质神经元的兴奋性,促进神经递质释放3,达到改善睡眠障碍的效果。与认知行为干预及药物疗法相比,TMS可以优化睡眠结构,改善睡眠质量,保证临床依从性及长期疗效。本文就国内外重复经颅磁刺激应用于睡眠障碍的相关研究做一总结,涵盖睡眠障碍的发病机制、TMS 治疗睡眠障碍的作用参数及作用机制几大方面,为临床应用 TMS 治疗睡眠障碍提供科学理论依据。一睡眠障碍的发病机制睡眠障碍的发生与脑部结构、中枢神经递质、年龄和基础疾病相关。研究表明,与正常人相
5、比,睡眠障碍患者的脑网络连接异常,普遍表现为背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)处于异常过度兴奋状态、下丘脑-垂体-肾上腺轴较正常人群活性增高4-5,因此睡眠障碍人群的自主神经兴奋性较高,静息心率、心率变异性及代谢率增高6。另有研究证明,睡眠障碍患者的脑网络代谢水平明显高于正常人群,包括警觉系统、认知系统以及情感调节系统均存在不同程度的代谢异常,此类患者通常出现右侧顶叶脑部连接异常情况,脑电波出现低频振荡波幅的改变、额叶相关皮质与岛叶的连接性降低7。除以上主要因素外,性别、家族睡眠障碍史、基因突变等也是导致睡眠障碍的易感因素,有研究发现生
6、物节律基因 PER3、神经递质相关基因SLC644 和 GABRB3 与睡眠障碍存在密切关联8。这类因素在睡眠障碍发生前就存在,并不会在单一情况下导致失眠的发生和持续,往往因一些诱发因素导致个体容易引发睡眠障碍,诱发因素包括外界环境变化引发的一系列应激事件,如突然的工作变动、身体患某种疾病、失去心爱的物品或者亲人等。部分人群出现失眠后可以进行自我心理调节使之成为一过性睡眠障碍,但仍然有大部分人会因为无法合DOI:10.13479/ki.jip.2023.03.035国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-392-综述
7、 Summarize理调节心理状态,或白天的睡眠量过多、睡前摄入过多的浓茶或咖啡等原因,逐渐发展为难治性慢性睡眠障碍9。睡眠障碍的发病机制包括了心理或生理等多种因素,参与调控睡眠-觉醒的中枢神经受损出现的脑网络连接异常、参与睡眠的神经递质及受体的功能障碍、激素的紊乱等都会导致睡眠障碍的发生,只有充分了解睡眠障碍的发病机制才有利于有效解决睡眠问题。二rTMS应用于睡眠障碍的作用参数rTMS 作为近年来兴起的一种用于治疗睡眠障碍的技术方法,可以稳定有效的影响患者大脑的兴奋性水平,促进患者日间功能正常化,达到治疗睡眠障碍的目的。rTMS 治疗是在给定的时间内,以恒定的频率和强度发出单个或多个 TMS
8、 脉冲的基础,根据刺激参数,尤其是刺激频率,兴奋或抑制皮质兴奋性。rTMS 的治疗效果与脉冲刺激的强度、频率、数量、持续时间、刺激线圈类型及线圈与目标脑区的相对位置密切相关。临床应用中,以个体化测量的运动阈值(motor threshold,MT)作为患者个体的治疗强度,范围一般在 80120MT。rTMS 用于睡眠障碍的常规刺激频率为 125Hz,以频率的高低,rTMS 分为低频(1Hz)序列或高频(5Hz)序列。在皮质调节水平上,低频刺激会降低皮质兴奋性,达到长时程抑制(LTD)的效果,反之高频刺激会提高皮质兴奋性、长时程增强(LTP)10。综合目前睡眠障碍治疗中的 rTMS 方案,在右侧
9、 DLPFC 给予 1Hz 的低频重复经颅磁刺激(Low Frequency repetitive transcranial magnetic stimulation,LF-rTMS)脉冲序列刺激可以有效地降低皮层兴奋性,达到较好的临床治疗效果11。相反的研究表明,高频重复经颅磁刺激(High Frequency repetitive transcranial magnetic stimulation,HF-rTMS)刺激左侧 DLPFC 会带来相同疗效,这两个方案的区别在于右侧低频可以更好地治疗入睡困难症状12-13,左侧高频更多针对早醒和多梦症状,通过改善睡眠的觉醒次数达到治疗效果14,同
10、时也可以干预失眠引发的情绪障碍15。研究报道中,有个例患者在经过足疗程的右侧低频和左侧高频刺激后无法达到改善睡眠障碍相关症状的情况,经过临床探索进而选择顶叶的低频治疗,通过降低默认网络的异常连接,最终取得了较好的疗效,个别患者在脑干中缝核区域的低频刺激后表现出睡眠质量的明显改善16。因此,在经颅磁治疗睡眠障碍的应用中,双侧的 DLPFC 及顶叶皮质区等都可以选为患者治疗的有效靶点,通过抑制皮质兴奋性达到相应的治疗效果。强度选择方面,有研究证实 80MT、110对睡眠障碍患者治疗疗效最佳17,而低强度 50MT、70MT 对部分患者效果明显18-19。依据当前的研究现状及欧洲经颅磁循证医学指南,
11、刺激强度在 80120MT 适用于大部分患者群体。rTMS 脉冲数的研究显示,患者每日刺激脉冲在 12001600 个的治疗效果最佳20,且患者连续治疗时间越久治疗效果越明显21-22。综上所述,我们在对患者的治疗参数进行设置时应充分考虑患者的睡眠障碍类型,对于入睡困难的患者采取低频刺激右侧 DLPFC,针对早醒多梦的症状采取高频刺激左侧 DLPFC,以上两种方法均无明显疗效时可以选择顶叶皮质进行低频刺激。而强度的选择应该因人而异,控制在 80120MT,每日治疗的脉冲数控制在 12001600 个,根据患者治疗情况及时进行调整。三rTMS应用于睡眠障碍的作用机制rTMS 影响睡眠的机制之一是
12、通过影响皮层兴奋性,睡眠障碍患者的双侧 DLPFC 兴奋性明显高于常人4,早期相研究通过比较 rTMS 治疗前后患者运动诱发电位(motor evoked potential,MEP)变化特征证实低频刺激可以降低大脑皮层活跃度,可以逆转过度兴奋的紊乱状态5。临床常规应用方案为 LF-rTMS 刺激右侧 DLPFC,诱发皮层神经元超极化,降低此区域皮质兴奋性,同时调节前额叶与其他远隔部位的异常连接。正常健康人的睡眠周期遵循规律循环出现,有研究显示 rTMS 可以抑制睡眠周期中的过度觉醒状态,改善快速动眼睡眠周期23,加深睡眠深度,进而延长了睡眠时间,相比于药物治疗和认知行为干预,rTMS 可以改
13、善睡眠质量,优化睡眠结构24。经过 rTMS 治疗后可以提高患者血清-氨基丁酸(-aminobutyric acid,GABA)水平25,该物质属于抑制类神经递质,通过打开氯离子通道引起超极化反应,同时脑内的脑源性神经营养因子(brain-derived neurotropic factor,BDNF)也会有所提高26。BDNF 会影响快速动眼期的频率,促进 GABA 的抑制作用27。大量实验证实,经过rTMS 治疗的患者匹兹堡睡眠质量指数评分与大脑皮层抑制水平呈正相关,与 BDNF 和 GABA 的水平变化呈负相关28。另有学国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL
14、 PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-393-综述 Summarize者发现 rTMS 可以降低患者体内促甲状腺激素、促肾上腺激素等,进而影响下丘脑-垂体-肾上腺轴产生抑制作用,可以抑制患者自主神经的兴奋性,从而调节静息心率、心率变异性及代谢率等影响入睡的因素29。总而言之,根据目前国内外的研究进展显示,rTMS 影响睡眠的机制大致分为四种:调节皮层兴奋性、调整快速动眼周期、调节神经递质及调节内分泌。但值得注意的是治疗不是仅仅某一机制产生的作用,而是多种机制联合产生的治疗效应,目前经颅磁的治疗机制尚在研究当中,因此针对睡眠的其他机制效应也待进一步深究。四总结与展望本文针对睡眠障碍
15、的发病机制进行了归纳,为睡眠障碍的治疗奠定一定的基础,同时回顾了国内外研究 rTMS 治疗睡眠障碍的相关文献,并总结了TMS 治疗的作用参数及作用机制,为临床应用 rTMS治疗睡眠障碍提供理论依据。在我们现有的研究中发现,睡眠障碍出现最多的人群是卒中后患者,卒中患者的卒中部位与睡眠障碍的类型有一定的相关性,在未来的研究中,我们希望借助脑卒中发病后出现局灶性脑损伤的真实世界患者模型,以脑功能的连接组学为基础,结合多模态成像技术,寻找患者脑连接组变化规律,解析卒中后睡眠障碍脑功能网络的修复或重构机制。从构建真实世界病例库探寻病因机制,探寻脑卒中后睡眠障碍患者脑连接组变化的个体和群体规律,确定个性化
16、治疗精准治疗靶区,并进一步探索不同表型睡眠障碍患者的个体化治疗参数,提出较为成熟的经颅磁刺激治疗方案,同时开发 rTMS 治疗睡眠障碍的临床标准化诊治流程,精准化的 rTMS 治疗可缩短疗程,有效节省医疗卫生支出。参考文献1 中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组中国成人失眠诊断与治疗指南(2017版)J 中华神经科杂志,2018,51(5):324-3352 Anderson KN Insomnia and cognitive behavioural therapyhow to assess your patient and why it should be a stan
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